结缔组织病相关性间质性肺疾病诊断的研究进展.pdf

收稿日期:作者简介:刘燕(),女,硕士研究生,主要从事结缔组织相关性间质性疾病方面的研究.通信作者:施春花,主任医师,E m a i l:s h i c h u n h u a c o m.结缔组织病相关性间质性肺疾病诊断的研究进展刘燕,施春花(江西省人民医院风湿免疫科,南昌 )摘要:结缔组织病患者的诊治和预后有了显著改善,但C T D相关性间质性肺疾病(C T D I L D)仍然是一种难治性疾病,在最严重的情况下,C T D I L D会导致肺功能逐渐丧失、呼吸衰竭并最终死亡.早期诊断、早期介入治疗至关重要.文章回顾了目前对于C T D I L D诊断的研究进展,如临床表现、血清标志物、肺功能、高分辨率C T(HR C T)、肺部超声、支气管镜检、肺部活检以及基因检查等,分析显示随着对C T D I L D的诊断的不断探索,C T D I L D的诊断的方式越来越多,但还需要更多的研究使C T D I L D的诊断能够简便且精确,希望未来的研究将为精准医学铺平道路,为更准确的C T D I L D诊断提供数据,从而指导医生进行有针对性的治疗,改善患者预后.关键词:结缔组织病;间质性肺疾病;诊断中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i l c s y P r o g r e s s i nD i a g n o s i so fC o n n e c t i v eT i s s u eD i s e a s e A s s o c i a t e dI n t e r s t i t i a lL u n gD i s e a s eL I UY a n,S H IC h u n h u a(D e p a r t m e n t o fR h e u m a t o l o g ya n dI mm u n o l o g y,J i a n g x iP r o v i n c i a lP e o p l esH o s p i t a l,N a n c h a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:I nr e c e n ty e a r s,t h ed i a g n o s i s,t r e a t m e n ta n dp r o g n o s i so fc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e(C T D)h a v eb e e n i m p r o v e ds i g n i f i c a n t l y H o w e v e r,C T D a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s e(C T D I L D)r e m a i n sar e f r a c t o r yd i s e a s e I nt h em o s ts e v e r ec a s e s,C T D I L Dc a nr e s u l t i np r o g r e s s i v el o s so f l u n gf u n c t i o n,r e s p i r a t o r yf a i l u r e,a n de v e n t u a l l yd e a t h T h e r e f o r e,e a r l yd i a g n o s i sa n di n t e r v e n t i o n a l t h e r a p ya r e c r u c i a l f o rC T D I L D T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e c u r r e n t r e s e a r c hp r o g r e s s i nt h ed i a g n o s i so fC T D I L D,s u c ha s c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s,s e r u m m a r k e r s,l u n g f u n c t i o n,h i g hr e s o l u t i o nC T,l u n gu l t r a s o u n d,b r o n c h o s c o p y,l u n gb i o p s ya n dg e n e t i ce x a m i n a t i o n W i t ht h ec o n t i n u o u se x p l o r a t i o no f t h ed i a g n o s i so fC T D I L D,t h e r eh a sb e e na n i n c r e a s e i nt h ew a y s t od i a g n o s eC T D I L D N e v e r t h e l e s s,m o r es t u d i e sa r en e e d e dt om a k et h ed i a g n o s i so fC T D I L Ds i m p l ea n da c c u r a t e F u t u r er e s e a r c hw i l l p a v e t h ew a y f o rp r e c i s i o nm e d i c i n e a n dp r o v i d ed a t a f o rm o r e a c c u r a t eC T D I L Dd i a g n o s i s,t h u sg u i d i n gd o c t o r st oc a r r yo u t t a r g e t e dt r e a t m e n ta n di m p r o v i n gp a t i e n tp r o g n o s i s K E Y WO R D S:c o n n e c t i v e t i s s u ed i s e a s e;i n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s e;d i a g n o s i s间质性肺疾病(I L D)是结缔组织病(C T D)相关的最严重并发症之一,有较高的发病率和病死率.I L D也可能是C T D的首次表现,因为多达 最初诊断为特发性非特异性间质性肺炎(N S I P)的患者,经进一步调查发现有潜在的全身性风湿病.I L D是一种常见且严重的肺部受累形式,在高分辨率C T(HR C T)扫描和肺活检标本中的各种炎症和纤维化模式为其特征.I L D的治疗具有挑战性,因实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o为个体预后不可预测,而且疾病的病程范围很广,从几年的稳定或缓慢进展到迅速恶化,是导致死亡的主要原因.目前,I L D的筛查和诊断工具包括呼吸症状的临床 评 估、听 诊、影 像 学 检 查(如 胸 部X线 和HR C T)、肺功能早期测试,然而I L D往往早期无明显临床表现及影像学表现,这可能导致诊断及治疗延误,可能增加发病率和病死率.早期识别肺部疾病患者,并迅速识别哪些将发展为广泛的肺部疾病至关重要.随着对I L D发病机制的进一步研究,相继发现血清标志物可以预测结缔组织病相关性间质性肺疾病(C T D I L D)发生风险、严重程度及预后,肺部超声及经支气管低温肺部活检等的工具引入也对早期诊断C T D I L D有重要作用.临床表现肺部并发症在C T D患者中很常见,部分C T D I L D患者以肺部症状为疾病的初始表现,如咳嗽、咳痰,活动后胸闷、气促,活动耐受力降低等,肺部听诊未闻及细小爆裂样杂音(v e l c r o啰音),为肺主导型C T D,这些患者更有可能被诊断为特发性肺纤维化(I P F)等其他疾病,而不是C T D I L D,这可能导致对C T D I L D患病率的低估.C A S T E L I NO等回顾分析 例肺间质纤维化患者的临床资料,呼吸医师和风湿病医师随访 个月,发现其中 的患者最初被诊断为I P F,但最终在随访检查中被诊断为C T D I L D.P AN等对C T D I L D患者、无间质性肺疾病的结缔组织病(u C T D I L D)患者和I P F患者的临床特征进行比较,结果显示咳嗽、咳痰、呼吸困难和疲劳在组患者中都有表现,但与C T D I L D组和I P F组相比,有这些临床表现的患者在u C T D I L D组中更少.C T D I L D患者无咯血、胸部不适、胸部不适等症状.在C T D I L D和U C T D I L D患者中C T D的症状包括关节痛、眼干、口干、雷诺现象、近端肌肉 无 力 和 肌 肉 疼 痛 等 症 状 很 常 见.部 分C T D患者无 呼吸道症状,由于C T D I L D与 其 他I L D的临床表现和影像学特征相似,因此C T D I L D患者常被诊断为其他类型的I L D,临床医师还可以根据患者的既往史来排除其他可能导致肺纤维化的原因,如吸烟史,工作环境等.自身抗体自身抗体检查是诊断C T D的主要方法,自身抗体是自身免疫系统针对自身器官、细胞及细胞内成分的抗体,是自身免疫性疾病的重要标志.有些自身抗体可能有助于C T D I L D的诊断,也可能预测发生I L D的风险及预后,如抗合成酶抗体和抗黑色素瘤分化相关蛋白(MD A)抗体、抗R O 抗体在肌炎谱系疾病中,抗S c l 抗体在系统性硬化症疾病中,类 风 湿 因 子(R F)和 抗 瓜 氨 酸 蛋 白 抗 体(A C P A)在类风湿性关节炎中的高滴度均可以预测I L D发生风险及预后.这些试验可能出现假阳性(特别是老年患者的自身抗体)和假阴性(无法识别抗原和I g G不能排除过敏性肺炎)结果.但检测相关自身抗体有助于精准医疗,其可以预测I L D的未来发展和预后,并可能指导治疗决策.抗MD A 抗体抗MD A 抗体,以前称为抗C A DM 抗体,最初在临床无肌病性皮肌炎(C A DM)患者中发现.该自身抗原后来被确定为由MD A 基因编码的R NA解旋酶,在病毒的先天免疫防御中起关键作用,且与快速进展的间质性肺病相关,抗MD A 抗体存在于肌肉受累的典型皮肌炎(DM)患者和C A DM患者中,抗MD A 抗 体与DM/C A DM I L D患者的高发病率相关,尤其是快速进展的I L D,并且已被公认为是I L D预后不良的一个强有力的预测因子.有研究发现抗MD A 抗体阳性DM/C A DM I L D患者的年生存率为 ,且患者的大多数致命结果发生在最初诊断后的前个月内.一项大型多中心队列研究 发现,MD A DM I L D患者个月的病死率在 左右.抗S c l 抗体抗S c l 抗体为D NA拓扑异构酶.这种酶是D NA复制、转录和重组所必需的,它在螺旋中引入短暂的断裂,导致D NA的扭转张力松弛,从而允许其 他 酶 到 达.大 约 的 系 统 性 硬 化 症(S S c)患者存在抗S c l 抗体;然而,由于种族差异,患病率可能从 不等,具体取决于所研究的人群.抗S c l 抗体与皮肤受累的严重程度、弥漫性疾病类型和I L D有很好的关联,一项关于S S c I L D的期研究 招募了具有临床意义的S S c I L D患者,研究发现的抗S c l 抗体阳性率更高().J AN D A L I等 通过比较抗S c l 抗体的不同免疫测定方式的准确性,发现由I D(被动免疫扩散)确定的抗S c l 抗体是唯一可以预测S S c I L D患者用力肺活量快速下降的临床变量.血清学生物标志物随着对C T D I L D的发病机制的进一步探索,实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o肺间质纤维化的发病机制涉及多种细胞类型,各种细胞因子之间的相互作用可能决定了纤维化的模式和严重程度,反复肺泡损伤导致异常的成纤维细胞增殖、分化和活化,进而驱动细胞外基质的扩张,导致正常肺部结构的丧失.通过对C T D I L D发病机制的逐步探索,陆续发现许多血清学标志物,可以预测风险、严重程度及预后,其中包括肺泡上皮细胞、肿瘤标志物、细胞因子/趋化因子等有关分子,肺泡上皮细胞损伤有关的分子是研究最多的生物标志物,其中K L 、S P A/S P D、C C L 及I L 等研究较多.K L K L 是一种高分子量的黏蛋白样糖蛋白,又称人黏蛋白(MU C).主要表达于肺泡和细支气管上皮细胞中的型肺细胞,尤其表达于增殖和再生的型肺细胞.K L 作为与I L D发病过程直接相关的重要生物标志物,反映型肺细胞的损伤和再生程度 .许多研究 发现K L 在C T D I L D中升高,但是大多数研究 都是在S S c中进行的,并且与肺功能检查和HR C T有显著相关性,Z HANG等 对K L 在间质性肺疾病中的作用进行荟萃分析发现,I L D急性加重患者K L 水平比稳定期I L D高 Um L,I L D死亡中 的K L 水平比I L D幸存者高 Um L.K L 水平升高预测I L D死亡率的HR(C I)为(),I L D进展的HR(C I)为 (),分析结果得出K L 水平升高可以预测I L D的严重程度、进展和不良预后.S P A、S P DS P A和S P D是型肺细胞和C l a r a细胞分泌的脂蛋白复合物,可降低液体空气中界面的表面张力.它们也参与肺宿主防御.有许多研究 发现S P A、S P D在C T D I L D中升高.有学者 研究S P D在肌炎相关间质性肺病死亡率预测的有效性,结果显示血清S P D的测定有助于预测双阴性组(MD A 抗体、抗A R S抗体阴性)的预后,提示S P D水平较低的双阴性患者预后较好.但血清S P D对肌炎相关性间质性肺疾病的死亡率预测仍有争议 ,现在许多国家的临床实践中,S P D的测量尚不可用,仍需要进一步研究S P D水平的测量是否有利于预测预后.C C L C C L 是一种由 个氨基酸组成的多肽,分子量为 k D a,它是一种分泌蛋白,属于内分泌(趋化因子C C)家族.据报道,C C L 在肺、淋巴结、胎盘、骨髓和树突状细胞中高度表达.已发现增加的C C L 与慢性气道炎症、过敏性肺炎和肺间质纤维化有关,越来越多的研究发现C C L 与肺纤维化进展和死亡相关,一项针对 例S S c患者的研究 结果显示高C C L 水平与严重I L D相关,并预测有较差的生存率和肺功能下降.在一项针对S S c I L D的 严 格 临 床 试 验 中,K L 和C C L 水平与I L D严重程度相关,并随着免疫抑制而下降,尽管接受了治疗,但基线K L 和C C L 水平较高的患者更有可能出现疾病进展,该研究提示K L 和C C L 可用于识别具有进行性I L D表型的患者,这些患者可能受益于更积极的初始治疗方法.从这些研究数据看来C C L 似乎是准确预测S S c I L D进展具有很大希望的生物标志物候选物.但S A L A Z A R等 发现C C L 与肺功能评估的I L D严重程度无关,并且C C L 水平与后来的肺功能下降没有相关性,且针对早期S S c I L D患者的G E N I S O S研究 发现C C L 不是长期监测肺活量的有效指标.循环细胞内皮祖细胞是生理血管网络稳态中的关键细胞效应物,与血管再生有关,包括新血管形成和现有血管的修复机制.有研究数据显示循环纤维细胞水平与I L D诊断和严重程度相关,这仍需要在未来的研究中进一步阐明.S H I等 研究发现原发性干燥综合征相关性间质性肺疾病(p S S I L D)患者的T h 细胞计数比无I L D的原发性干燥综合征(p S S)患者低,进一步分析显示T h/T h 比值显著高于非I L D患者.循环T h 细胞减少和T h/T h 比值升高可能是p S S患者发生I L D的免疫机制.血清代谢组学血清代谢组学定量可分析低分子量代谢物、表征改变的细胞代谢,并反映细胞对病理状况的反应,F URUKAWA等研究 通过单变量分析,在R A I L D中,血 清 癸 酸 和 吗 啉 水 平 较 低,甘 油 较 高.ME I E R等 通过电喷雾电离(E S I)模式和X变量分量进行分析得出健康个体和S S c患者的最佳区分是氨基酸(AA s)L 酪氨酸和L 色氨酸的变化,而有和没有I L D的S S c患者的最佳区分是L 苏氨酸、黄嘌呤、氨基异丁酸和腺苷一磷酸的变化,与稳定的I L D患者相比,进 展者的特征 是出现L 亮 氨 酸、实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N oL 异亮氨酸和一磷酸腺苷的改变.基因组学某些基因与I L D有关,一项研究 发现m i R NA 可用于评估S S c I L D的疾病严重程度;l n c R NA也被发现参与肺纤维化的发展;在GU I OT等 的研究结果显示与没有I L D的S S c患者相比,S S c I L D患者的c f 核小体水平显著升高.端粒 相 关 基 因(T E R T、T E R C、R T E L、P A R N、T I N F、NA F 和D K C)的突变也被发现与I L D相关 .此外,还有MU C 启动子、R P A UMA D 基因座被发现与C T D I L D有关.甲襞视频毛细血管检查甲襞视频毛细血管检查(NV C)是一种用于评估微血管损伤和功能障碍的无创工具.在S S c患者中,NV C的表现主要是毛细血管增大和扭曲、出血和进行性血管断流.S S c I L D和NV C发现之间存在关系:C A R AMA S CH I 等发现毛细血管镜模式与I L D之间的关系,晚期NV C模式与较低的F V C和肺一氧化碳弥散量(D L C O)水平以及较高的I L D风险相关;S M I TH等 荟萃分析结果显示NV C和S S c I L D之间有相关性.如果大型前瞻性研究进一步证实和阐明这些发现,NV C可能是一个候选的结果衡量指标,可以纳入到进行性S S c I L D的筛选算法中.肺功能 I L D患者肺功能检查通常表现为限制性通气缺陷和弥散功能障碍,肺总量和(或)用力肺活量下降,D L C O降低.在间质性肺疾病中,肺功能比临床症状或胸部X线检查结果更准确地反映了潜在组织病理过程的严重程度,肺功能在C T D中具有特别重要的作用,有研究 发现其对S S c的预后有很强的预测作用,患者死亡率显著增加与D L C O水平降低至预期的 以下有关,表明气体转移的测量受到肺纤维化和孤立性肺血管疾病的影响.影像学检查胸部X线检查I L D患者早期无明显X线改变,常见的X线表现为肺部磨玻璃影,随着病情发展,可演变为网格状索影或结节影、蜂窝状影,然而胸部X线片诊断敏感性较低,往往患者胸部X线片出现改变时,病情已到较严重时期或者临床症状或肺功能明显改变,已逐渐被HR C T取代.H R C T检查胸部HR C T是目前诊断I L D的最主要的诊断途径.I L D患者的胸部HR C T表现主要为毛玻璃样影,网状和牵拉性支气管扩张和细支气管扩张、小叶间 隔 增 厚、结 节 等.AHU J A等 研 究 发 现N S I P的HR C T最常见的表现为双侧支气管血管周围基底突出毛玻璃影,胸膜下保留或不保留,纤维化N S I P可见网状和牵引性支气管扩张,而蜂窝是罕见的;普通性间质性肺炎(U I P)的HR C T最常见表现为牵引性支气管扩张/细支气管扩张的外周和基底突出网状,晚期疾病的结构变形、蜂窝状和体积损失.HR C T定量(q C T)在测量S S c I L D的疾病程度和进展具有潜在的实用价值,T EM I ZKA R A D AG等 对 例S S c伴有肺间质纤维化的患者研究发现,q C T参数可区分S S c患者与伴有肺间质纤维化S S c患者.还有研究 通过使用M y r i a nX PL u n g D软件分析患者和对照组的HR C T图像,通过软件辅助方法提取的定量信息可能对S S c相关的肺间质纤维化的检测、筛查和风险预测做出更多贡献.肺部超声HR C T是C T D I L D目前诊断和进展监测的标准,但也存在电离辐射、成本和可获得性等问题,在这种背景下,肺超声(L U S)是一个有前景的检查,肺部超声的垂直伪影识别(如B线、胸膜线的改变)可以有助于C T D I L D的诊断,而且在过去 年经不断的研究和验证,已经开发了一些评分方法用于量化疾病.一项关于S S c I L D中B线的研究,将前胸和后胸的B线总数相加来计算 例S S c I L D患者的B线评分,共分析 个扫描位点,当所有扫描部位的B线总和 时,即为检查阳性.在I L D上L U S与HR C T的存在有良好的相关性,与疾病的范围和严重程度有良好的一致性.一项涉及 例患者的前瞻性研究结果显示,与HR C T相比,L U S在检测肺间质受累方面的敏感性和特异性分别为 和;阳性预测值(P P V)为,阴性预测值(N P V)为.B线可能有多种病因(例如间质水肿、间质纤维化),在临床上有时很难区分它们,特别是在C T D I L D中,单靠B线无法区分早期炎症期和慢性纤维化期,这可能会导致一些错误分类偏差.到目前为止,还没有提供客观评分B线的方法,今后该领域应作为研究的重点.实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o 支气管镜检查支气管镜检查包括支气管肺泡灌洗(B A L)、经支气管肺活检 还有支气 管内光学 相 干 断 层 扫 描(E B O C T),其中B A L应用最多,可以深入了解发生在肺泡水平的免疫、炎症和感染过程.在I L D的诊断中,B A L细胞分析通过识别或排除主要的炎症细胞模式来缩小诊断范围.多项研究表明,B A L中特定免疫细胞的增多与某些类型I L D的可能性相关,如明显的嗜酸性粒细胞增多是嗜酸性粒细胞性肺炎和一些药物反应的特征,淋巴细胞增多提示结节病、过敏性肺炎、N S I P、淋巴细胞性间质性肺炎(L I P);B A L中C C L、黏 蛋 白、人 附 睾 蛋 白(HE)等也与I L D有相关 ;但B A L细胞学分析在I L D的诊断上作用存在巨大争议,一项针对支气管肺泡灌洗液对间质性肺病的诊断价值的荟萃分析结果 显示I L D之间的B A L细胞学没有统计学上显著差异.经支气管肺冷冻活检(T B L C)为一种肺活检(S L B)替代诊断技术.一项对 例I L D患者的前瞻性研究,比较T B L C和S L B诊断一致性,研究结果显示 例()与S L B诊断一致.支气管内光学相干断层扫描(E B O C T)是支气管镜检查工具中的最新成员,I L D患者行E B O C T检查,可显示均匀分布的信号空洞(黑色)肺泡,伴有轻度、均匀信号强(灰色至浅灰色)的肺泡壁增厚,在整个实质中均匀存在.肺活检诊断间质性肺病,首先结合临床、放射学、生物学和支气管镜检查数据,当诊断不确定时,必须考虑肺活检(S L B).在怀疑I L D的情况下,S L B仍然是确定可靠诊断的工具.项S L B对I L D的分析显示,S L B的诊断率为 .但是心肺储备能力差、年龄大、合并疾病往往使间质性肺疾病患者不适合进行S L B.小结与展望 I L D是C T D最常见的合并症之一,也是预后不良的原因之一,具有较高的致残率与致死率,最近在治疗I L D方面取得了进展.然而,C T D患者可能早期无呼吸系统特异性表现,或仅有发热、乏力、肌肉或关节疼痛、口干、咽干等C T D的临床症状,HR C T及肺功能检查可能也无明显异常,当患者出现咳嗽、呼吸困难、日常活动受限等肺功能不全症状或者胸部影像学上改变时,C T D已经累及肺组织导致其发生不可逆转的损伤,所以预后较差.目前迫切需要发现一些特异性和敏感性高的生物标志物能对I L D行早期诊断.随着科研技术的提高及研究者的探索,发现越来越多血清标志物与C T D I L D密切相关,且影像学检查的精密化对早期发现I L D又迈进了一大步,但I L D的诊断依靠详细的病史记录和各种辅助检查调查的整合,没有单一的检查能提供一个确定的诊断.I L D中的疾病行为是高度可变的,尚无明确用于预测预后和指导管理决策的准确临床工具.一些血清生物标志物如K L 对I L D诊断和预后有潜在效用,但K L 水平对生存的预测价值仍存在争议,K L 水平升高与I L D进展之间的数量关系及K L 诊断I L D明确截止值仍不清楚,将来需要进一步研究.目前治疗C T D I L D的药物已有多种选择如免疫抑制剂、抗纤维化药物和生物制剂等.希望未来专注于最具潜力标志物的多中心前瞻性试验能够转化为临床实践,未来创新技术的研究可能会在C T D I L D的发病机制、诊断和治疗方法方面开辟新的途径.也希望未来的研究将为精准医学铺平道路,为更准确的C T D I L D诊断提供数据,从而指导医生进行有针对性的治疗,而不是“一种诊断适合所有人”的近似方法.参考文献:M I T T OOS,G E L B E RAC,CHR I S TO P HE RS T I N EL,e ta l A s c e r t a i n m e n to f c o l l a g e nv a s c u l a rd i s e a s e i np a t i e n t sp r e s e n t i n gw i t hi n t e r s t i t i a ll u n gd i s e a s eJ R e s p i r M e d,():E L HA IM,A V O UA CJ,A L L A N O R EYC i r c u l a t i n g l u n gb i o m a r k e r s i n i d i o p a t h i c l u n g f i b r o s i sa n d i n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s e sa s s o c i a t e dw i t hc o n n e c t i v e t i s s u ed i s e a s e s:Wh e r ed ow es t a n d?JS e m i nA r t h r i t i sR h e u m,():C A S T E L I NOFV,VA R GAJ I n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s e i nc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e s:e v o l v i n gc o n c e p t so fp a t h o g e n e s i sa n dm a n a g e m e n tJ A r t h r i t i sR e sT h e r,():P ANL,L I UY,S UNR,e ta l C o m p a r i s o no fc h a r a c t e r i s t i c so fc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e a s s o c i a t e di n t e r s t i t i a ll u n gd i s e a s e s,u n d i f f e r e n t i a t e dc o n n e c t i v e t i s s u ed i s e a s e a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a ll u n gd i s e a s e s,a n d i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s i nC h i n e s eH a np o p u l a t i o n:ar e t r o s p e c t i v es t u d yJ C l i nD e vI mm u n o l,:KUWANA M,G I L V I L A A,S E L VA OC A L L A GHAN AR o l eo f a u t o a n t i b o d i e s i nt h ed i a g n o s i sa n dp r o g n o s i so f i n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s ei na u t o i mm u n er h e u m a t i cd i s o r d e r sJ T h e rA d vM u s c u l o s k e l e tD i s,:x S A L I NA SM,F L O R E N Z ANO M,WO L F FV,e t a l U p d a t eo ni n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s e sJ R e v M e dC h i l,():实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o S A T OS,HO S H I NO K,S A T OH T,e ta l R NAh e l i c a s ee n c o d e db ym e l a n o m ad i f f e r e n t i a t i o n a s s o c i a t e dg e n ei sam a j o ra u t o a n t i g e n i np a t i e n t sw i t hc l i n i c a l l ya m y o p a t h i cd e r m a t o m y o s i t i s:A s s o c i a t i o nw i t hr a p i d l yp r o g r e s s i v e i n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s eJ A r t h r i t i sR h e u m,():NAKA S H I MAR,I MURAY,KO B AYA S H I S,e t a l T h eR I G I l i k er e c e p t o r I F I H/MD A i sad e r m a t o m y o s i t i s s p e c i f i ca u t o a n t i g e n i d e n t i f i e db yt h ea n t i C A DM a n t i b o d yJ R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),():KO GA T,F U J I KAWA K,HO R A IY,e ta l T h ed i a g n o s t i cu t i l i t yo fa n t i m e l a n o m ad i f f e r e n t i a t i o n a s s o c i a t e dg e n ea n t i b o d yt e s t i n gf o rp r e d i c t i n gt h ep r o g n o s i so fJ a p a n e s ep a t i e n t sw i t hDMJ R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),():WU W,GUOL,F UY,e t a l I n t e r s t i t i a l L u n gD i s e a s e i nA n t i MD A P o s i t i v eD e r m a t o m y o s i t i sJC l i nR e vA l l e r g yI mm u n o l,():H I L D E B R A N D TS,WE I N E R ES,S E N E C A LJL,e ta l A u t o a n t i b o d i e s t o t o p o i s o m e r a s e I(S c l ):a n a l y s i sb yg e l d i f f u s i o n,i mm u n o b l o t,a n de n z y m e l i n k e di mm u n o s o r b e n ta s s a yJC l i nI mm u n o l I mm u n o p a t h o l,():TA S HK I NDP,R O TH M D,C L EME N T SPJ,e ta l M y c o p h e n o l a t em o f e t i l v e r s u so r a lc y c l o p h o s p h a m i d e i ns c l e r o d e r m a r e l a t e di n t e r s t i t i a ll u n gd i s e a s e(S L S):ar a n d o m i s e dc o n t r o l l e d,d o u b l e b l i n d,p a r a l l e l g r o u pt r i a lJ L a n c e tR e s p i rM e d,():J AN D A L IB,S A L A Z A RGA,HUD S ON M,e ta l T h eE f f e c to fA n t i S c l A n t i b o d yD e t e r m i n a t i o nM e t h o do nI t sP r e d i c t i v eS i g n i f i c a n c ef o rI n t e r s t i t i a lL u n gD i s e a s eP r o g r e s s i o ni nS y s t e m i cS c l e r o s i sJ A C R O p e nR h e u m a t o l,():KOHNO N,AWAYA Y,OYAMA T,e ta l K L ,am u c i n l i k eg l y c o p r o t e i n,i nb r o n c h o a l v e o l a rl a v a g ef l u i df r o m p a t i e n t sw i t hi n t e r s t i t i a l l u n gd i s e a s eJ Am R e vR e s p i rD i s,():H I R A S A W A Y,K OHN ON,Y O K O Y AMAA,e t a l K L ,ah u m a nMU C m u c i n,i s c h e m o t a