第七章-抗肿瘤药.ppt

第七章 抗肿瘤药（Antineoplastic Agents）1.Cancer 1、a continuous proliferation of abnormal cells 2、the ability to invade and destroy other tissues3、arise from any type of cell and in any body tissue4、a large number of diseases 简介2.3.4.5.恶性肿瘤恶性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病6.7.手术治疗、放射治疗、药物治疗：基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法但是很大程度上仍以化学治疗为主8.n n抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命9.基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 n n对肿瘤特性的研究进展对肿瘤特性的研究进展分子生物学、细胞生物学的研究分子生物学、细胞生物学的研究为药物提供了新的方向和新的作用靶点为药物提供了新的方向和新的作用靶点n n细胞增殖动力学的研究细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据10.抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类 按作用靶点按作用靶点1、以、以DNA为作用靶的药物如烷化剂和抗代谢物；为作用靶的药物如烷化剂和抗代谢物；2、以有丝分裂过程为作用靶的药物如某些天然、以有丝分裂过程为作用靶的药物如某些天然活性成分；活性成分；11.按作用原理和来源按作用原理和来源 1、生物烷化剂、生物烷化剂 2、抗代谢物、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素 4、抗肿瘤植物药有效成分、抗肿瘤植物药有效成分5、抗肿瘤金属化合物等、抗肿瘤金属化合物等12.第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂 13.生物烷化剂的生物烷化剂的定义定义 生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：药物在体内转化为缺电子的活泼中间药物在体内转化为缺电子的活泼中间药物在体内转化为缺电子的活泼中间药物在体内转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基因的化体或其它具有活泼的亲电性基因的化体或其它具有活泼的亲电性基因的化体或其它具有活泼的亲电性基因的化合物，进而与生物大分子合物，进而与生物大分子合物，进而与生物大分子合物，进而与生物大分子(如如如如DNADNA、RNARNA或某些重要酶类或某些重要酶类或某些重要酶类或某些重要酶类)中含有丰富电中含有丰富电中含有丰富电中含有丰富电子的基团子的基团子的基团子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧如氨基、巯基、羟基、羧如氨基、巯基、羟基、羧如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等基、磷酸基等基、磷酸基等基、磷酸基等)发生共价结合，使其发生共价结合，使其发生共价结合，使其发生共价结合，使其丧失活性或使丧失活性或使丧失活性或使丧失活性或使DNADNA分子发生断裂。分子发生断裂。分子发生断裂。分子发生断裂。14.生物烷化剂的毒副反应生物烷化剂的毒副反应 生物烷化剂生物烷化剂属细胞毒类药物属细胞毒类药物增生较快的正常细胞同样有抑制作用增生较快的正常细胞同样有抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞产生严重副反应产生严重副反应-恶心恶心-呕吐呕吐-骨髓抑制骨髓抑制-脱发等。脱发等。15.生物烷化剂的分类生物烷化剂的分类 按化学结构分为：按化学结构分为：氮芥类、氮芥类、乙撑亚胺类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、亚硝基脲类、三嗪和肼类三嗪和肼类16.17.发现发现-芥子气芥子气 来源于芥子气n n第一次世界大战期间作为毒气n n烷化剂毒剂n n发现芥子气对淋巴癌有治疗作用n n由于对人的毒性太大，不可能作为药用18.结构特点结构特点R为载体部分，据其结构不同可分为：脂为载体部分，据其结构不同可分为：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和杂环氮芥杂环氮芥烷基化部分：双烷基化部分：双氯乙胺基氯乙胺基 19.氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀-NH-NH2 2，-H-H20.氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程中，发现甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体中，发现甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体异溶肉瘤素和抗瘤新芥等异溶肉瘤素和抗瘤新芥等溶肉瘤素溶肉瘤素溶肉瘤素溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素抗瘤新芥抗瘤新芥21.氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况 苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。故将强的松龙故将强的松龙故将强的松龙故将强的松龙C C C C2121上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病白血病白血病白血病 。22.氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况 为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性运用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，运用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，疗效最好，在肝脏内，经酶转化成疗效最好，在肝脏内，经酶转化成4-羟基羟基环磷酰胺后才显示抗瘤作用。环磷酰胺后才显示抗瘤作用。23.氮芥类氮芥类代表药物代表药物1、盐酸氮芥、盐酸氮芥 2、环磷酰胺、环磷酰胺24.盐酸氮芥的结构和化学名盐酸氮芥的结构和化学名 N-甲基甲基-N（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐结构特点结构特点（1）烷基化部分（双）烷基化部分（双-氯乙胺基）氯乙胺基）（2）载体部分（本品的载体为甲基）载体部分（本品的载体为甲基）25.脂肪氮芥的烷基化历程脂肪氮芥的烷基化历程 脂脂脂脂肪肪肪肪氮氮氮氮芥芥芥芥的的的的氮氮氮氮原原原原子子子子的的的的碱碱碱碱性性性性比比比比较较较较强强强强，在在在在游游游游离离离离状状状状态态态态和和和和生生生生理理理理pH(7.4)pH(7.4)时时时时，易易易易和和和和 氯氯氯氯原原原原子子子子作作作作用用用用生生生生成成成成高高高高度度度度活活活活泼泼泼泼的的的的乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺离离离离子子子子，成成成成为为为为亲亲亲亲电电电电性性性性的的的的强强强强烷烷烷烷化化化化剂剂剂剂，极极极极易易易易与与与与细细细细胞胞胞胞成成成成分分分分的的的的亲亲亲亲核核核核中中中中心心心心起起起起烷烷烷烷化化化化反反反反应应应应毒毒毒毒害害害害细细细细胞胞胞胞，脂脂脂脂肪肪肪肪氮氮氮氮芥芥芥芥的的的的烷烷烷烷化化化化历历历历程程程程认认认认为为为为是是是是双双双双分分分分子子子子亲亲亲亲核核核核取取取取代代代代反反反反应应应应，反反反反应应应应速速速速率率率率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。取决于烷化剂和亲核中心的浓度。取决于烷化剂和亲核中心的浓度。取决于烷化剂和亲核中心的浓度。26.脂肪氮芥的烷基化历程脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大27.作用机理28.盐酸氮芥的稳定性盐酸氮芥的稳定性 本品水溶液很不稳定本品水溶液很不稳定在在pH7以上的水溶液中将以上的水溶液中将将分解而失活但在但在 pH3-5时稳定时稳定故水溶液注射剂故水溶液注射剂pH应维持在应维持在3-529.盐酸氮芥的缺点盐酸氮芥的缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）30.盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低氮根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的目的芥的反应性，达到降低毒性的目的但同时也降低了抗肿瘤活性。但同时也降低了抗肿瘤活性。31.盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到盐、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到盐 酸氧氮芥酸氧氮芥32.盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰1 12、将氮原子上、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环基团进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥33.盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁时效果最好，即瘤可宁34.盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰3、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效度和亲和性，提高药物的疗效35.环磷酰胺的结构和命名环磷酰胺的结构和命名 N，N-双双(-氯乙基氯乙基)-N(3-羟丙基羟丙基)磷酰磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星二胺内酯一水合物，又名癌得星36.环磷酰胺的结构特点环磷酰胺的结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯状磷酰胺内酯，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。肝脏活化发挥作用。37.发现发现-增加选择性的前药增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用38.发现发现发现发现-降低毒性降低毒性降低毒性降低毒性吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低使毒性降低使毒性降低使毒性降低39.环磷酰胺的发现环磷酰胺的发现新药设计方式新药设计方式-潜效化：潜效化：将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用。40.作用机理图作用机理图41.选择性选择性 在正常组织中在正常组织中n n进行酶催化反应生成无毒化合物进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织肿瘤组织n n缺乏正常组织所具有的酶缺乏正常组织所具有的酶42.环磷酰胺的稳定性环磷酰胺的稳定性 环磷酰胺的水溶液（环磷酰胺的水溶液（2%）在）在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用分解，而失去生物烷化作用43.环磷酰胺的抗瘤谱环磷酰胺的抗瘤谱 环环磷磷酰酰胺胺抗抗瘤瘤谱谱较较广广，毒毒性性比比其其它它氮氮芥芥小小，主主要要用用于于恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、多多发发性性骨骨髓髓病病、肺肺癌癌、神神经经母母细细胞胞瘤瘤等等，对对乳乳腺腺癌癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。卵巢癌、鼻咽癌等也有效。44.环磷酰胺的类似药物环磷酰胺的类似药物 异环磷酰胺 曲磷胺45.乙撑亚胺类的发展概况乙撑亚胺类的发展概况 氮氮氮氮芥芥芥芥类类类类药药药药物物物物是是是是通通通通过过过过转转转转变变变变为为为为乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺发发发发挥挥挥挥其其其其烷烷烷烷化化化化作作作作用用用用，因因因因此此此此合合合合成成成成了了了了一一一一系系系系列列列列乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺的的的的衍衍衍衍生生生生物物物物，这这这这类类类类化化化化合合合合物物物物中中中中最最最最早早早早用用用用于于于于临临临临床床床床的的的的是是是是三三三三乙乙乙乙撑撑撑撑三三三三聚聚聚聚氰氰氰氰胺胺胺胺(TEM)(TEM)，其其其其治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用和和和和毒毒毒毒性性性性与与与与盐盐盐盐酸酸酸酸氮氮氮氮芥芥芥芥相相相相似似似似。六六六六甲甲甲甲嘧嘧嘧嘧胺胺胺胺(HMM)(HMM)与与与与TEMTEM结结结结构构构构极极极极为为为为相相相相似似似似，具具具具较较较较广广广广的的的的抗抗抗抗瘤瘤瘤瘤谱谱谱谱，其其其其作作作作用用用用是是是是干干干干扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂 46.乙撑亚胺类的发展概况乙撑亚胺类的发展概况 乙乙撑撑亚亚胺胺的的磷磷酰酰胺胺衍衍生生物物可可以以提提高高乙乙撑撑亚亚胺胺类类化化合合物物的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用，减减少少其其毒毒性性，用用于于临临床床的主要有替派和塞替派。的主要有替派和塞替派。47.乙撑亚胺类的代表药：乙撑亚胺类的代表药：塞替派塞替派48.塞替派的结构和命名塞替派的结构和命名49.塞替派的抗瘤谱塞替派的抗瘤谱塞塞替替派派主主要要用用于于乳乳腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌、肝肝癌癌、膀膀胱胱癌癌的的治治疗疗，是是治治疗疗膀膀胱胱癌癌的的首首选选药药物物。本本品品通通过过直直接接注注入入肿肿瘤瘤内内发发挥挥作作用用，局局部部刺激小，选择性高。刺激小，选择性高。50.亚硝基脲类的结构特征亚硝基脲类的结构特征 亚亚硝硝基基脲脲具具有有-氯氯乙乙基基亚亚硝硝基基脲脲结结构构，抗抗肿瘤谱较广。肿瘤谱较广。51.亚硝基脲类的作用与副作用亚硝基脲类的作用与副作用作用：作用：由由于于结结构构中中的的-氯氯乙乙基基具具有有较较强强的的亲亲脂脂性性，易易通通过过血血脑脑屏屏障障进进入入脑脑脊脊液液，因因此此适适用用于于脑脑瘤瘤、转转移移性性脑脑瘤瘤及及其其它它中中枢枢神神经经系系统统脑脑瘤瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。恶性淋巴瘤等的治疗。副作用：副作用：迟发性、累积性骨髓抑制迟发性、累积性骨髓抑制52.亚硝基脲类的代表药物亚硝基脲类的代表药物卡莫司汀卡莫司汀53.卡莫司汀的结构和命名卡莫司汀的结构和命名1 1、3-3-双双双双-（2-2-氯乙基）氯乙基）氯乙基）氯乙基）-1-1-亚硝基脲亚硝基脲亚硝基脲亚硝基脲54.类似药物：链佐星55.磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮芥类烷磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮芥类烷化剂，磺酸酯有很强的烷化性能，而卤代化剂，磺酸酯有很强的烷化性能，而卤代多元醇，必须在体内活化为反应活性强的多元醇，必须在体内活化为反应活性强的环氧化合物，才能起烷化反应。环氧化合物，才能起烷化反应。白消安56.第二节 抗代谢药物57.抗代谢药物：抗代谢药物：抑制抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，嘧啶核苷的合成途径，从而抑制从而抑制肿瘤细胞生肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢物在化学治疗上具有重要的位死亡。抗代谢物在化学治疗上具有重要的位置，它们与烷化剂都是肿瘤化疗常用的药物。置，它们与烷化剂都是肿瘤化疗常用的药物。抗代谢药物的定义58.抗代谢药物：抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对于某些实体瘤也有效。目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，但由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，理论上抗代谢物能杀灭肿瘤细胞，而不杀死正常细胞。但实际上对那些增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。抗代谢药物的临床应用59.抗代谢药物的结构与代谢物很相似与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。现在也发现某些与代谢物结构无关的化合物，可直接抑制生物合成酶干扰代谢物的合成，抑制细胞增殖。抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构特点 60.尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快，尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快，根据电子等排概念，合成的卤代尿嘧啶衍生根据电子等排概念，合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。由于物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之的体积与原化合物几乎相等，加之C-FC-F键特键特别稳定在代谢过程中不易分解。在分子水别稳定在代谢过程中不易分解。在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致子，导致“致死合成致死合成”5-FU的发现61.5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶结构特点结构特点 尿嘧啶衍生物，由电子等排尿嘧啶衍生物，由电子等排概念，由卤原子代替氢原子概念，由卤原子代替氢原子 氟尿嘧啶的结构和化学名氟尿嘧啶的结构和化学名 62.氟尿嘧啶在空气和水溶液中都非常稳定，氟尿嘧啶在空气和水溶液中都非常稳定，但在亚硫酸氢钠水溶液中较不稳定。但在亚硫酸氢钠水溶液中较不稳定。氟尿嘧啶的稳定性氟尿嘧啶的稳定性 63.5-5-氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制胸为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脱氧腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脱氧核苷酸无法转变为胸腺脱氧核苷酸，从核苷酸无法转变为胸腺脱氧核苷酸，从而导致肿瘤细胞而导致肿瘤细胞DNADNA无胸腺嘧啶而死亡。无胸腺嘧啶而死亡。氟尿嘧啶的作用机理氟尿嘧啶的作用机理 64.抗瘤谱抗瘤谱氟尿嘧啶抗瘤谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡氟尿嘧啶抗瘤谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。不良反应：不良反应：严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。氟尿嘧啶的抗瘤谱与不良反应氟尿嘧啶的抗瘤谱与不良反应 65.为了降低毒性，提高疗效，研制了大量为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物，根据其结构特点，分子中的的衍生物，根据其结构特点，分子中的N2是主要修饰部位。主要药物有：是主要修饰部位。主要药物有：氟尿嘧啶的衍生物氟尿嘧啶的衍生物 66.其它抗代谢药物其它抗代谢药物 67.1、抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素素是是由由微微生生物物产产生生的的具具有有抗肿瘤活性的化学物质。抗肿瘤活性的化学物质。2、大多是直接作用于、大多是直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰模板的功能。，干扰模板的功能。第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素68.一、多肽类抗生素一、多肽类抗生素 放线菌素放线菌素D、博莱霉素（争光霉素）、博莱霉素（争光霉素）二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌 抗肿瘤抗生素的分类抗肿瘤抗生素的分类69.一、羟喜树碱一、羟喜树碱二、硫酸长春新碱二、硫酸长春新碱三、紫杉醇三、紫杉醇第四节第四节 抗肿瘤的植物药有效成分抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物及其衍生物70.