PD-1抑制剂联合化疗在晚期肺腺癌中的疗效和安全性评价.pdf

临床医学P D-1抑制剂联合化疗在晚期肺腺癌中的疗效和安全性评价熊霞,施丹丹,李倩(河南科技大学第一附属医院肿瘤内科,河南 洛阳 4 7 1 0 0 0)摘要:目的 探讨细胞程序性死亡蛋白1(P D-1)抑制剂联合化疗在晚期肺腺癌治疗中的疗效和安全性,为临床治疗决策的制定提供参考。方法 选取河南科技大学第一附属医院肿瘤科2 0 2 0年9月2 0 2 2年3月收治的8 2例晚期肺腺癌患者作为研究对象。采用随机数字表法将研究对象分为研究组和对照组,每组4 1例。对照组患者采用顺铂+培美曲塞化疗方案治疗,研究组患者在对照组基础上联合P D-1抑制剂治疗。比较治疗后2组患者的客观缓解率(O R R)、临床症状/体征改善情况、不良反应发生情况以及治疗前后血清肿瘤标志物水平。结果 对照组患者的O R R为4 8.7 8%,研究组患者的O R R为7 3.1 7%,二者比较,差异具有统计学意义(P 0.0 5)。研究组患者治疗后胸痛、血痰、气促等临床症状/体征的改善情况均明显优于对照组,差异具有统计学意义(P0.0 5);治疗后,2组患者的C E A、C Y F R A 2 1-1水平较治疗前均明显降低,且研究组低于同期对照组,差异均有统计学意义(P 0.0 5)。结论 P D-1抑制剂联合顺铂+培美曲塞化疗方案在晚期肺腺癌治疗中的疗效确切,能有效改善患者临床症状,降低患者肿瘤标志物水平,且安全性较高,值得临床推广应用。关键词:P D-1抑制剂;化疗;晚期肺腺癌;疗效;安全性评价D O I:1 0.1 1 9 8 6/j.i s s n.1 6 7 3-8 7 3 X.2 0 2 3.0 3.0 0 5 中图分类号:R 9 7 9.1 文献标志码:AE v a l u a t i o n o f t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f P D-1 i n h i b i t o r s c o m b i n e d w i t h c h e m o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m aX i o n g X i a,S h i D a n d a n,L i Q i a n(D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y,T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H e n a n U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y,L u o y a n g H e n a n 4 7 1 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e T h e a i m o f t h i s s t u d y w a s t o e x p l o r e t h e t h e r a p e u t i c e f f i c a c y a n d s a f e t y o f P D-1 i n h i b i t o r s c o m b i n e d w i t h c h e m o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a t o p r o v i d e e v i d e n c e f o r t h e f o r m u l a t i o n o f c l i n i c a l t r e a t-m e n t d e c i s i o n s.M e t h o d s A t o t a l o f 8 2 p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a a d m i t t e d t o t h e D e p a r t m e n t o f O n c o l o-g y o f t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H e n a n U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y f r o m S e p t e m b e r 2 0 2 0 t o M a r c h 2 0 2 2 w e r e s e l e c t e d a s t h e s t u d y p a r t i c i p a n t s.T h e y w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d t o a s t u d y g r o u p a n d a c o n t r o l g r o u p u s i n g a r a n d o m n u m-b e r t a b l e,w i t h 4 1 p a t i e n t s i n e a c h g r o u p.T h e c o n t r o l g r o u p w a s t r e a t e d w i t h c i s p l a t i n p l u s p e m e t r e x e d c h e m o t h e r a p y,a n d t h e s t u d y g r o u p w a s t r e a t e d w i t h P D-1 i n h i b i t o r s i n a d d i t i o n t o t h e t r e a t m e n t f o r t h e c o n t r o l g r o u p.T h e o b j e c t i v e r e s p o n s e r a t e(O R R),i m p r o v e m e n t i n c l i n i c a l s y m p t o m s/s i g n s,a d v e r s e r e a c t i o n o c c u r r e n c e,a n d s e r u m t u m o r m a r k e r l e v e l s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s.R e s u l t s T h e OR R o f t h e c o n t r o l g r o u p w a s 4 8.7 8%,w h i c h w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t o f t h e s t u d y g r o u p(7 3.1 7%;P0.0 5).T h e i m p r o v e m e n t i n c l i n i c a l s y m p t o m s/s i g n s s u c h a s c h e s t p a i n,h e m o p t y s i s,a n d d y s p n e a i n t h e s t u d y g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y s u p e r i o r t o t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p(P0.0 5).A f t e r t r e a t m e n t,t h e l e v e l s o f C E A a n d C Y F R A 2 1-1 i n b o t h g r o u p s w e r e s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d a n d t h e l e v e l s i n t h e s t u d y g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p(P0.0 5).C o n c l u s i o n P D-1 i n h i b i t o r s c o m b i n e d w i t h c i s p l a t i n p l u s p e m e-t r e x e d c h e m o t h e r a p y i s e f f e c t i v e i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a.I t c a n e f f e c t i v e l y i m p r o v e p a t i e n t s c l i n i-c a l s y m p t o m s a n d r e d u c e s e r u m t u m o r m a r k e r l e v e l s,w i t h a h i g h s a f e t y p r o f i l e.T h e s e a d v a n t a g e s h o l d p r o m i s e f o r a w i d e r a p p l i c a t i o n o f t h i s p r o c e d u r e c l i n i c a l l y.K e y w o r d s:P D-1 i n h i b i t o r s;C h e m o t h e r a p y;A d v a n c e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a;E f f i c a c y;S a f e t y e v a l u a t i o n 肺癌是全世界高发的起源于支气管腺体或黏膜的恶性肿瘤1,而肺腺癌是肺癌中最常见的病理类型。流行病学调查数据2显示,约4 0%5 0%的肺癌的病理类型为腺癌。肺腺癌早期症状隐匿,02保健医学研究与实践2 0 2 3年3月第2 0卷第3期 H e a l t h M e d R e s&P r a c M a r.2 0 2 3 V o l.2 0 N o.3第一作者:熊霞,E-m a i l:x x y y 9 5 3 81 6 3.c o m。以咳嗽、咳痰、咯血等非特异性症状为主,难以与支气管扩张、肺结核及慢性支气管炎等肺部疾病鉴别,因此极易被忽视。既往研究3显示,近半数肺腺癌患者确诊时已属晚期,且常出现局部浸润及远处转移,丧失根治性手术指征。目前临床上晚期肺腺癌的化疗以含铂双药化疗方案为主,该方案有一定疗效,可显著延长患者无病生存时间,但多数患者预后较差,易出现复发及远处转移,5年生存率低于1 5.0 0%。因此,探寻科学有效的治疗方案以减少晚期肺腺癌患者的肿瘤转移及复发是提高临床疗效和改善患者预后的关键。基础研究4证实,肿瘤的复发及转移与细胞程序性死亡蛋白-1(P D-1)及其配体(P D-L 1)介导的肿瘤细胞免疫逃逸有关,抑制相关蛋白可显著减少肿瘤的复发及转移,从而改善预后。基于此,P D-1抑制剂,如派姆单抗(K药)等靶向药物在近年来肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,但其用于晚期肺腺癌治疗的相关报道较少。因此,本研究就P D-1抑制剂联合含铂双药化疗方案在晚期肺腺癌治疗中的疗效和安全性展开研究,旨在为晚期肺腺癌的临床治疗提供参考,现报道如下。1 对象与方法1.1 对象 选取河南科技大学第一附属医院肿瘤科2 0 2 0年9月2 0 2 2年3月收治的8 2例晚期肺腺癌患者作为研究对象。采用随机数字表法将研究对象分为研究组和对照组,每组4 1例。研究组患者中男性2 3例,女性1 8例;年龄4 67 2岁,平均(6 5.3 97.2 1)岁;肿瘤分期(T NM分期):B期1 9例,期2 2例;P D-L 1表达水平为1%5 0%的2 1例,大于5 0%的2 0例。对照组患者中男性2 6例,女性1 5例;年龄5 1 7 6岁,平均(6 7.2 18.0 2)岁;T NM分期:B期2 3例,期1 8例;P D-L 1表达水 平为1%5 0%的1 9例,大于5 0%的2 2例。2组患者的年龄、性别、T NM分期及P D-L 1表达水平等一般资料比较,差异均无统计学意义(P0.0 5),具有可比性。本研究已经过医院医学伦理委员会审核批准。1.2 纳入及排除标准纳入标准:符合 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2 0 1 8版)5中肺癌的相关诊断标准;经组织活检确诊病理类型为肺腺癌;T NM分期为B期、期;P D-L 1表达水平为1%及以上;均为初诊患者,且未经过放、化疗以及靶向治疗等;预计生存期在3个月及以上;未合并严重精神、神经系统疾病,能良好沟通及配合研究;患者及其家属均知晓基本研究过程且签署书面同意书,自愿参与。排除标准:合并严重肝、肾等实质器官及功能疾病等;T NM分期为期;合并自身免疫疾病;合并其他肿瘤及转移性肺癌等;对本研究使用药物过敏;无法全程参与本研究。1.3 方法2组患者治疗前1周给予叶酸(天津力生制药股 份 有 限 公 司,国 药 准 字H 1 2 0 2 0 2 1 5)口 服,1 0 m g/次,3次/d;另给予维生素B1 2(山西利丰华瑞制药有限责任公司,国药准字H 1 4 0 2 3 0 6 1)口服,1 m g/次,1次/d。治疗前1 d、治疗当天及用药后1 d均给予地塞米松(广东华南药业集团有限公司,国药准字H 4 4 0 2 4 4 6 9)口服,3 m g/次,2次/d。对照组患者给予顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H 3 7 0 2 1 3 5 8),2 5 m g/m2,第1至3天静 脉 滴注+培美曲赛(江苏奥赛康药业股份有限公司,国药准字H 2 0 0 8 0 6 2 4),5 0 0 m g/m2,第1天静脉滴注。研究组患者在对照组基础上,给予P D-1抑制剂派姆 单 抗 M S D I r e l a n d(C a r l o w),注 册 证 号S 2 0 1 8 0 0 1 9 静脉滴注,2 0 0 m g/次,3周1次。2 1 d为1个治疗周期,2组患者均在4个治疗周期结束后评价疗效及不良反应。1.4 观察指标(1)比较4个治疗周期后2组患者的客观缓解率(O R R)。参考WHO制定的肺癌疗效标准进行评价:C R(完全缓解),原发病灶及转移淋巴结基本消失或直径1 0 mm;P R(部分缓解),以临界直径的总和为基准,目标病灶及转移淋巴结直径总和减少大于3 0%;P D(进展),以目标病灶最小直径的总和为基准,最小直径的总和增加2 0%;S D(稳定),病灶直径的变化范围在P R和P D之间。O R R=(C R例 数+P R例 数)/总 例 数1 0 0%。(2)比较4个治疗周期后2组患者胸痛、咳嗽、血痰、气促等临床症状/体征改善情况。(3)比较2组患者治疗前后(4个治疗周期后)癌胚抗原(C E A)、细胞角蛋白1 9片段抗原(C Y-F R A 2 1-1)等血清肿瘤标志物水平。在患者治疗前后取6 1 0 m L空腹静脉血,以3 0 0 0 r/m i n的速度离心5 m i n,提取上清液,采用雅培i 2 0 0 0全自动电化学免疫发光仪检测血清中C E A、C Y F R A 2 1-1等肿瘤标志物水平。12保健医学研究与实践2 0 2 3年3月第2 0卷第3期 H e a l t h M e d R e s&P r a c M a r.2 0 2 3 V o l.2 0 N o.3(4)比较2组患者4个治疗周期内恶心呕吐、白细胞减少、血小板下降、肝肾功能异常等不良反应发生情况。1.5 统计学方法采用S P S S 2 4.0统计学软件对所有数据进行统计分析。计数资料的组间比较采用2检验;计量资料以xs表示,组间比较采用t检验。以P0.0 5为差异具有统计学意义。2 结果2.1 治疗后2组患者O R R比较 对照组患者的O R R为4 8.7 8%,研究组患者的O R R为7 3.1 7%,二者比较,差异具有统计学意义(P0.0 5),详见表1。2.2 治疗后2组患者临床症状/体征改善情况比较 研究组患者治疗后胸痛、血痰、气促等临床症状/体征的改善情况均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P0.0 5);治疗后,2组患者的C E A、C Y F R A 2 1-1水平较治疗前均明显降低,且研究组低于同期对照组,差异均有统计学意义(P0.0 5),详见表4。表1 治疗后2组患者O R R比较n(%)组别C RP RP DS DO R R对照组(n=4 1)7(1 7.0 7)1 3(3 1.7 1)1 2(2 9.2 7)9(2 1.9 5)2 0(4 8.7 8)研究组(n=4 1)1 2(2 9.2 7)1 8(4 3.9 0)5(1 2.2 0)6(1 4.6 3)3 0(7 3.1 7)2 5.1 3P 0.0 2 4表2 治疗后2组患者临床症状/体征改善情况比较n(%)组别胸痛咳嗽血痰气促对照组(n=4 1)2 0(4 8.7 8)2 1(5 1.2 2)1 5(3 6.5 9)2 9(7 0.7 3)研究组(n=4 1)9(2 1.9 5)1 3(3 1.7 1)7(1 7.0 7)1 2(2 9.2 7)26.4 63.2 23.9 81 4.1 0P0.0 1 10.0 7 30.0 4 60.0 0 1表3 治疗前后2组患者C E A、C Y F R A 2 1-1水平比较(xs)组别C E A(g/L)治疗前治疗后C Y F R A 2 1-1(n g/m L)治疗前治疗后对照组(n=4 1)2 9.6 24.5 81 0.3 52.3 7a1 8.6 23.5 31 0.6 82.3 9a研究组(n=4 1)2 8.8 14.9 15.4 71.7 6a1 9.2 93.3 45.2 91.7 2at0.7 71 0.5 60.8 81 1.7 2P0.4 4 20.0 0 10.3 8 00.0 0 1 a:与本组治疗前比较,P0.0 5。表4 治疗后2组患者不良反应发生情况比较n(%)组别恶心呕吐白细胞减少血小板下降肝肾功能异常对照组(n=4 1)8(1 9.5 1)1 2(2 9.2 7)1 3(3 1.7 1)3(7.3 2)研究组(n=4 1)1 0(2 4.3 9)1 1(2 6.8 3)1 4(3 4.1 5)2(4.8 8)20.2 90.0 60.0 60.2 1P0.5 9 40.8 0 60.8 1 40.6 4 43 讨论肺腺癌起病隐匿且早期症状不明显,导致多数患者就诊时已属晚期,错失最佳的手术时机,预后极差。加之近年来吸烟人数增加、环境污染加剧及生活压力上升,致使人群肺腺癌发病率呈明显上升趋势,严重威胁患者的健康及生命6。目前临床针对晚期肺腺癌的治疗多以化疗为主,含铂双药化疗方案(顺铂+培美曲塞)是其主要的化疗方案7。含铂双药化疗方案(顺铂+培美曲塞)虽然在晚期肺腺癌的临床治疗中取得了一定的疗效,但其长期使用带来的毒副作用、耐药及肿瘤易复发、转移等22保健医学研究与实践2 0 2 3年3月第2 0卷第3期 H e a l t h M e d R e s&P r a c M a r.2 0 2 3 V o l.2 0 N o.3已成为晚期肺腺癌临床治疗上不可忽视的问题,而化疗后复发和转移是导致晚期肺腺癌患者死亡的主要原因。因此,探寻科学有效的治疗方案以减少肺腺癌的复发及转移对患者而言意义重大。P D-1是一种主要表达于激活的B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞及单核细胞等多种免疫细胞表面的免疫球蛋白。基础研究8表明,P D-1与其配体P D-L 1结合后可增加对蛋白酪氨酸磷酸酶1(S H P-1)的招募,以抑制P I 3 K/AK T信号通路的激活,进而减少T淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生,从而有效抑制免疫细胞过度激活,防止自身免疫疾病的发生。既往研究9证实,多数肿瘤患者的P D-1/P D-L 1表达明显增加,导致其细胞免疫功能低下,显著增加了肿瘤细胞免疫逃逸的概率。因此,采用P D-1/P D-L 1抑制剂可有效控制肿瘤细胞的免疫逃逸,减少肿瘤的复发和转移,从而显著提高抗肿瘤效果,改善患者预后质量。吕厚宽等1 0的研究发现,P D-1/P D-L 1抑制剂能显著提升晚期非鳞非小细胞肺癌(N S C L C)患者的治疗效果及1年累积生存率。田慧等1 1的研究指出,化疗和P D-1抑制剂联合治疗能有效改善晚期黑色素瘤患者的客观有效率及无进展生存期,且患者耐受性较好。但目前临床上还鲜有P D-1抑制剂联合化疗在晚期肺腺癌中的疗效报道。因此,本研究就P D-1抑制剂联合顺铂+培美曲塞化疗方案在晚期肺腺癌中的疗效和安全性展开研究,结果显示:研究组患者的O R R为7 3.1 7%,显著高于对照组的4 8.7 8%;同时研究组患者胸痛、血痰、气促等临床症状/体征改善情况均明显优于对照组,提示P D-1抑制剂联合顺铂+培美曲塞化疗方案针对晚期肺腺癌疗效确切,能有效改善患者的临床症状。C E A可由多种肿瘤细胞分泌,在肺癌及肠癌的患者病情及治疗效果判定方面具有重要作用1 2,而C Y F R A 2 1-1主要由凋亡的肺泡上皮细胞释放,可作为肺癌治疗疗效及患者预后评价的重要指标1 3。本研究结果显示,治疗后,2组患者的C E A、C Y-F R A 2 1-1水平明显低于治疗前,且研究组低于对照组,提示P D-1抑制剂联合顺铂+培美曲塞化疗方案能有效降低晚期肺腺癌患者肿瘤标志物水平。此外,本研究还发现,2组患者恶心呕吐、白细胞减少、血小板下降、肝肾功能异常等不良反应发生率比较,差异均无统计学意义,提示P D-1抑制剂联合顺铂+培美曲塞化疗方案安全可靠。综上所述,P D-1抑制剂联合顺铂+培美曲塞化疗方案在晚期肺腺癌治疗中的疗效确切,能有效改善患者临床症状,降低患者肿瘤标志物水平,且安全性较高,值得临床推广应用。参考文献1 刘怡君,高妍,李宝生.肺腺癌患者预后风险免疫信号识别T C G A数据资料分析J.中华肿瘤防治杂志,2 0 2 0,2 7(1 0):7 6 6-7 7 3.D O I:1 0.1 6 0 7 3/j.c n k i.c j c p t.2 0 2 0.1 0.0 3.2 刘枫林,马伟.肺癌患者临床流行病学及病理学特点分析J.中国病案,2 0 2 1,2 2(5):5 3-5 5.3L I M S M,C HO I J W,HO N G MH,e t a l.I n d o o r r a d o n e x-p o s u r e i n c r e a s e s t u m o r m u t a t i o n b u r d e n i n n e v e r-s m o k e r p a t i e n t s w i t h l u n g a d e n o c a r c i n o m aJ.L u n g C a n c e r,2 0 1 9,1 3 1:1 3 9-1 4 6.D O I:1 0.1 0 1 6/j.l u n g c a n.2 0 1 9.0 4.0 0 2.4L E I QY,WANG D,S UN K,e t a l.R e s i s t a n c e m e c h a-n i s m s o f a n t i-P D 1/P D L 1 t h e r a p y i n s o l i d t u m o r sJ.F r o n t C e l l D e v B i o l,2 0 2 0,8:6 7 2.D O I:1 0.3 3 8 9/f c e l l.2 0 2 0.0 0 6 7 2.5 中华医学会,中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2 0 1 8版)J.中华肿瘤杂志,2 0 1 8,4 0(1 2):9 3 5-9 6 4.6 付丹阳,张捷.肺腺癌诊断的研究进展J.中国实验诊断学,2 0 1 9,2 3(1):1 7 2-1 7 4.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 7-4 2 8 7.2 0 1 9.0 1.0 6 8.7D E R OUW N,P I E T B,D E R I J K S H J,e t a l.M e c h a-n i s m s,m a n a g e m e n t a n d p r e v e n t i o n o f p e m e t r e x e d-r e l a t e d t o x i c i t yJ.D r u g S a f,2 0 2 1,4 4(1 2):1 2 7 1-1 2 8 1.D O I:1 0.1 0 0 7/s 4 0 2 6 4-0 2 1-0 1 1 3 5-2.8 贺庆,高华,王军志.肿瘤免疫治疗相关P D-1分子表达的调节因素分析J.中国新药杂志,2 0 2 0,2 9(1 3):1 4 7 8-1 4 8 4.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 3-3 7 3 4.2 0 2 0.1 3.0 0 6.9 闫风彩,金木兰,石峰,等.P D-1/P D-L 1在恶性肿瘤中的表达及研究进展J.诊断病理学杂志,2 0 1 9,2 6(1):6 1-6 5.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 7-8 0 9 6.2 0 1 9.0 1.0 1 8.1 0吕厚宽,庄文辉,黄一桂,等.P D-1/P D-L 1抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效及预后观察J.癌症进展,2 0 2 0,1 8(3):2 7 9-2 8 1.D O I:1 0.1 1 8 7 7/j.i s s n.1 6 7 2-1 5 3 5.2 0 2 0.1 8.0 3.1 7.1 1田慧,连斌,斯璐,等.化疗联合P D-1抑制剂在晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性分析J.临床肿瘤学杂志,2 0 2 1,2 6(9):8 1 6-8 2 1.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-0 4 6 0.2 0 2 1.0 9.0 0 7.1 2陈雯微.血清C E A、C A 1 2 5及C Y F R A 2 1-1水平与中晚期非小细胞肺癌患者的临床特征与预后相关性分析J.中国医师杂志,2 0 1 9,2 1(1 1):1 7 1 4-1 7 1 6.D O I:1 0.3 7 6 0/c m a.j.i s s n.1 0 0 8-1 3 7 2.2 0 1 9.1 1.0 3 0.1 3刘亚杰,马晓波.肿瘤标志物G S T P 1、C Y F R A 2 1-1及S C C-A g对非小细胞肺癌的预后评估价值J.中国现代医学杂志,2 0 2 0,3 0(1 4):4 2-4 6.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 5-8 9 8 2.2 0 2 0.1 4.0 0 8.收稿日期:2 0 2 2-0 8-1 9;编辑:黄文杰32保健医学研究与实践2 0 2 3年3月第2 0卷第3期 H e a l t h M e d R e s&P r a c M a r.2 0 2 3 V o l.2 0 N o.3