中枢神经系统病毒感染与阿尔茨海默病相关机制研究进展.pdf

综述与进展J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2中枢神经系统病毒感染与阿尔茨海默病相关机制研究进展巫晓宇刘凤刘利民邢维昊熊静摘要病原体感染被认为是导致阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）神经变性的假说之一,其中中枢神经系统（centralnervous system,CNS)病毒感染与AD关系最为密切，而血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB)损伤是CNS病毒感染与AD之间的重要联系。病毒可以通过直接感染脑血管内皮细胞、转胞吞作用、特洛伊木马作用、破坏神经血管单元等多种方式导致BBB的结构和功能异常，促进AD发生和发展。本文主要综述了CNS病毒感染和AD中的BBB损害,特别是病毒穿越及破坏BBB的方式与AD之间的重要联系,希望能对AD的治疗方法有所启示。关键词阿尔茨海默病中枢神经系统病毒血脑屏障神经炎症中图分类号R741.02阿尔兹海默病（Alzheimers disease，A D）是一种以进行性加重的认知功能全面衰退为主要表现的神经退行性疾病。AD主要的病理特征包括淀粉样蛋白（amyloid-,A）沉积、神经元轴突的微管相关蛋白Tau过度磷酸化和错误折叠形成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT)以及神经炎症 。流行病学数据显示,在中国2.49 亿6 0 岁及以上的老年人中，AD患者有9 8 3万人，远高于其他类型痴呆，AD患者长期的医疗保健费用与看护需求为家庭与社会带来了沉重的负担，但目前AD的治疗仍缺乏突破性进展2 病毒感染是导致AD神经变性的假说之一3。研究表明,老年人既是CNS病毒感染的易感人群,也是AD 的好发人群4。单纯疱疹病毒1型（herpessimplexvirus-1,HSV-1)是最常见的与AD发病相关的病毒5.6 。单纯疱疹病毒（herpes simplexvirus,HSV)常常感染叶和额叶或边缘系统，与AD的典型病变部位有重叠。有研究表明部分患者在抗病毒治疗后,仍然会出现痴呆的长期并发症4。一项研究随访了8 36 2 例年龄在50 岁或以上，HSV1或单纯疱疹病毒2 型(herpes simplex virus-2,HSV-2)感染的患者,其10 年痴呆发生率是对照组（性别和年龄基金项目：云南省卫生和计划生育委员会医学学科带头人培养计划项目（D-2017028）；云南省科技厅基础研究计划昆医联合专项项目(2 0 2 2 0 1AY070001-131)作者单位：6 50 10 6 昆明医科大学第二附属医院通信作者：熊静，硕士生导师，电子信箱：:184文献标识码马AD0I10.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.036匹配的无HSV感染者）的2.56 倍7 。也有研究发现,在AD患者大脑中的上回、前额叶皮质、额下回、海马旁回几个关键区域人类疱疹病毒6 和7 水平增加 。也有研究者提出携带了AD易感基因-载脂蛋白E（a p o l i p o p r o t e i n E，A PO E）的人群在病毒感染后可能更容易导致AD6此外,疱疹病毒家族中,人巨细胞病毒、EB病毒，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiencyvirus，HIV),也与认知衰退有关4.9 12 。新型冠状病毒（se-vere acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)因其神经侵袭性和感染后症状长期存在导致感染者注意力、执行功能、语言、处理速度和记忆力方面受损13。AD直接病毒感染理论指出,病毒可能通过以下不同途径进人大脑：通过跨细胞迁移或“特洛伊木马”作用穿越血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)和血脑脊液屏障；经缺少完整BBB的脑室周围器官（circumventricularorgans,CVOs）进入大脑；经嗅觉途径感染嗅觉上皮中的感觉神经元人脑；通过支配周围器官的周围神经进入大脑14。其中BBB与病毒感染以及AD密切相关。BBB损伤是CNS病毒感染与AD之间的重要联系。病毒可以穿过损伤的BBB感染 CNS被膜、血管和实质，引起大脑急性或慢性炎症性损害，诱导脑内产生A沉积、NFT形成和神经炎症导致大脑神经细胞死亡和进行性痴呆15。而BBB损伤也被认为是AD的早期表现。本文综述了BBB损害在CNS病毒医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期感染和AD中联系机制，特别是病毒穿越及破坏BBB的方式与 AD之间的重要联系,希望能对 AD的治疗方法有所启示。一、血-脑屏障损害一一CNS病毒感染与AD的重要联系BBB主要由脑微血管内皮细胞（brain microvas-cular endothelial cells,BMECs）、星形胶质细胞、周细胞（pericyte,PC）和基膜组成。BBB是保护CNS实质免受外周血成分影响和病原体侵入的重要屏障,也是沟通感染与神经变性疾病的重要联系。BBB并非坚不可摧,其通透性与防御能力取决于患者年龄、免疫状态和感染病原体类型6 1.AD存在BBB损伤：研究认为,BBB破坏是人类认知障碍的早期生物学标志物16 。随着人体自然衰老,BBB通透性也会增加。在AD患者和动物模型中,都观察到了BBB的改变。有研究者通过采用水提取与相位对比动脉自旋标记（water extractionwith phase contrast arterial spin tagging,WEPCAST)磁共振技术,测定了55例老年人的BBB对水及蛋白分子的通透性。该研究发现，与认知正常的受试者比较,轻度认知障碍患者的BBB表现出对水等小分子的渗透性增加,与脑脊液（cerebro-spinal fluid,CSF）A和P-Tau的AD标志物有关,可能具有预测认知功能水平的能力17 。动物模型显示,PC随年龄增长丢失,导致BBB完整性破坏,并显著促进AD相关病理沉积和神经元丢失18 。此外，合并高胆固醇血症、高血压、吸烟等危险因素，也会引起BBB的破坏19,2 0 12.病毒感染促进了BBB损害：病毒一旦通过BBB进入脑实质，就有可能感染星形胶质细胞（as-trocyte，A CS）和小胶质细胞（microglia，M G s），引起促炎性细胞因子分泌和免疫细胞浸润增加导致脑损伤。即使在清除病毒后,局部免疫反应依旧可以保持活跃，导致长期的神经退行性改变和认知损害3.4 14。研究表明，嗜神经病毒，如疱疹病毒家族和HIV等,可以通过感染脑血管内皮细胞、特洛伊木马作用、破坏神经血管单元等多种方式，激活BBB抗炎或炎性固有免疫应答,造成BBB的结构和功能异常16(1)直接感染血管内皮细胞破坏BBB:HSV-1可以直接感染BMECs,导致病毒、免疫细胞、细胞因子进入脑实质的可能性大大增加,加重神经炎症,造成血管性脑水肿、出血和白细胞浸润,进一步损害大综述与进展脑2 1。其持续感染与重新激活在AD的发生与发展中起着更为重要的作用。SARS-C o V 2 也可以感染BMECs22。新型冠状病毒感染患者尸检显示，通过透射电镜发现，患者大脑额叶的BMECs内存在病毒样蛋白。SARS-CoV-2 可以与 BBB 的 PC 和内皮细胞上表达的血管紧张素转换酶-2（angiotensinconverting enzyme，A CE-2）受体相结合，损害BBB紧密连接并利用免疫细胞的吞噬作用，进入CNS22,而低密度脂蛋白受体相关蛋白1（lowd e n s i t ylipoprotein receptor-related protein 1,LRP1）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistance protein,BCRP）、晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products,RAGE）等 BMECs 的受体和转运体,在 A 通过 BBB的转运和清除中发挥了重要作用。在AD患者的大脑中,LRP1、P-g p 和BCRP的下调以及RAGE的上调加剧了A的累积,与AD的进展有关6（2）经“特洛伊木马”作用穿越BBB：病原体在内化或感染白细胞后,可能会利用感染的白细胞的迁徙能力穿越BBB，起到“特洛伊木马”的作用，导致CNS感染。其中白细胞的迁徙是在细胞黏附分子（c e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s,CA M）与其配体、基质金属蛋白酶类（matrixmetalloproteinases，M M Ps）和趋化因子相互作用下，通过滚动、黏附和迁移，穿过BBBL15。当BBB遭受损害或者破坏后，HSV1就可以通过“特洛伊木马”作用借助T细胞或巨噬细胞穿过BBB进入大脑5。(3)经细胞旁途径穿过BBB:经细胞旁途径即指分子从血液通过内皮细胞之间的细胞间隙被动扩散到CNS组织中。生理情况下,内皮细胞间紧密连接的存在,限制了病原体通过细胞旁途径进人 CNS。HIV的反式激活蛋白可以通过小分子G蛋白RhoA信号通路,改变内皮细胞一细胞连接的稳定状态，破坏BBB内皮细胞间的紧密连接，激活MMPs和蛋白酶体,促进紧密连接蛋白的降解，最终导致BBB通透性增加2 3。HSV感染大脑后，导致循环中MMP9上调和活性增加,通过切割紧密连接蛋白和邻近的细胞外基质,破坏血管内皮细胞间的黏附作用,从而为病毒经细胞旁途径通过提供了条件4(4)通过周细胞破坏神经血管单元进人BBB：神经血管单元由BMECs、PC、神经元、ACS、M G s 和基底膜以及细胞外基质组成,是发育和维持BBB结构和185综述与进展功能完整性的关键17 。人类巨细胞病毒、HIV、SARS-CoV-2,都可以直接感染PC，或通过分泌的病毒基因产物使PC相关旁分泌信号转导失调。病毒与PC相互作用导致血管渗漏或出血、BBB破坏从而促进病毒侵袭大脑2 4二、病毒通过BBB后，引起脑实质炎性反应，促进AD病理发生无论病毒以何种方式通过BBB，一旦病毒开始在脑内复制,在 CNS病毒感染急性期,可以直接感染额叶、海马等部位，引起认知功能损害。同时,还可以激活机体先天性和适应性免疫应答引起显著的神经炎症,诱导神经细胞死亡3。病毒进入脑内,引起病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpat-terns,PAMP）和损伤相关分子模式（damage associatedmolecularpatterns，D A M Ps）释放，由模式识别受体（p a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s,PRRs）识别,进一步释放细胞因子、趋化因子、抗菌肽和活性氧等炎性介质，引起以炎性反应、MGs和ACS激活为特征的免疫反应。上述过程导致的炎症聚集也会进一步诱导受感染细胞焦亡14。机体针对病毒产生一系列免疫反应,导致炎症、MGs 和 ACS 的进一步激活,是消灭病毒的必经之路。尽管多数病毒会通过免疫系统或者抗病毒治疗得以清除，但仍有一些病毒能够潜伏在三叉神经节、周围神经系统和小胶质细胞内,造成慢性神经炎症或病毒的反复激活,可能导致 A和Tau蛋白的磷酸化增加，为AD的发生与进展提供了条件3 14。有研究表明,HSV的重新激活与再感染会激活免疫系统。HSV-1感染的巨噬细胞可以释放肿瘤坏死因子-,刺激MGs产生白细胞介素-1,同时 MGs的激活和 ACS 增多,进一步加重神经炎症,促使炎性细胞因子释放增加以及氧化应激作用,加速了神经退行性病变5 2 5。此外,病毒感染后，激活的MGs还可以通过补体介导海马突触前膜损伤，导致脑炎患者长期记忆障碍和认知功能障碍2 6 。HSV-1还会诱导淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，A PP）相关分泌酶上调,通过切割APP产生含有A序列的片段3。此外有研究者发现,AD患者脑组织中,疱疹病毒6 A的U4基因呈现特异性的高表达，当U4基因与APP共同表达时,通过抑制APP泛素蛋白酶体降解，促进A产生和沉积、NFT产生和神经细胞死亡2 7 。Pas-coal等2 8 通过正电子发射型计算机断层显像（posi-tron emission computed tomography,PET)技术，首次在186 J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2人体中证实了 MGs的激活驱动了Tau蛋白在大脑中的传播,而 A促进了MGs激活,进一步促进了Tau蛋白的病理进程。进行性A沉积不仅导致神经炎症、神经毒性和广泛的神经元死亡,还破坏了BBB中的脑微血管内皮细胞和紧密连接相关蛋白,进一步损伤BBB的完整性和功能,BBB功能障碍和A沉积恶性循环，共同导致AD的发生和发展18 近年来研究发现，在新型冠状病毒感染合并认知症状的患者和小鼠中,都发现了衰老相关的趋化因子配体11（chemokine ligand 11,CCL-11)显著升高,诱导了海马的MGs激活，引起海马神经持续受损，少突胶质细胞减少和髓鞘丢失2 9。在新型冠状病毒感染患者的血浆和脑脊液中,也发现了包括总Tau蛋白在内的与CNS损伤相关的生物学标志物升高30 ,但SARS-CoV-2与AD及BBB之间的具体联系与机制仍需进一步探索。三、抗病毒治疗和病毒通过或绕过BBB的方式为AD治疗提供了新思路病毒与 AD之间的联系表明,抗病毒治疗可能为阻止或延缓AD提供新方法。近年来一项队列研究表明，在AD高危人群中使用伐昔洛韦可以通过防止HSV-1重新激活来降低AD 的发病风险7 。在轻度认知功能障碍或AD的HSV-1免疫球蛋白 G血清阳性且同时携带APOE4基因的患者使用伐昔洛韦的抗病毒临床试验中，证明了该药物长期使用的安全性31。另有研究发现,接受抗病毒治疗的HSV感染患者中有5.8%在10 年内发展为老年痴呆，而未经治疗的HSV感染患者中这一比例为2 8.3%,这表明接种HSV-1疫苗可能预防AD发展32 。目前,混合HSV-1糖蛋白的重组核酸疫苗已被证明可有效降低小鼠大脑中的HSV1病毒载量,还可以在体外真核细胞中表达,并能够有效诱导pVAX-Tg免疫小鼠的细胞免疫,其体内血清干扰素（interferon，IFN）水平明显升高33。尽管尚未开发出人HSV-1疫苗,但该疫苗的研制如果可以减少病毒的原发感染和再激活,必将对 AD 的预防有益31。如何使药物顺利通过BBB 也是神经疾病治疗中面临的最大挑战之一。如前所述，病毒穿过或绕过BBB的策略在一定程度上提示了药物进入CNS的方法。对嗜神经病毒穿过BBB 的机制的研究,有助于设计新的策略,为患者提供免疫疗法、化学疗法和其他疗法。例如,使用来自狂犬病病毒糖蛋白的多肽作为载体,将携带抗病毒 siRNA靶向输送到大脑,狂犬医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期病病毒糖蛋白多肽片段与蛋白质或核酸连接后,可直接将药物输送到脑内。此外,多肽片段还可与载药多聚物，纳米粒子或脂质体等偶联，引导后者快速进人脑内34。有研究采用利用聚L赖氨酸的负载siR-NA和D肽的纳米颗粒穿过BBB进入脑实质,靶向治疗AD,抑制了AD小鼠脑内的A产生,明显减轻了A和NFT导致的神经毒性，改善了小鼠认知功能35。另外还可以利用病毒相关蛋白，例如利用黄病毒非结构蛋白-1,提高BBB通透性,从而提高药物向CNS的渗透36 。因此,病毒穿越或绕过BBB的策略,启发了如何使药物更好地通过BBB以治疗AD的途径,具有巨大的潜力。四、展望中枢神经病毒感染和AD的发病机制相关,BBB损伤是中枢神经病毒感染和AD的共同联系。探索病毒感染损伤BBB的各种途径,可能为 CNS病毒感染相关神经退行性病变提出新的治疗方法和给药途径。而对感染损伤BBB机制及对增强BBB的防御功能或抑制BBB的炎性免疫反应的研究,能为未来治疗神经退行性病变提供更多思路。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Leong YQ,Ng KY,Chye SM,et al.Mechanisms of action of amyloid-beta and its precursor protein in neuronal cell death J.,Metab BrainDis,2020,35(1):11-302Jia 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