益生菌、维生素D辅助孟鲁司特钠治疗肥胖型哮喘患儿的效果及其对Th17_Treg、T-bet_GATA-3表达、瘦素的影响.pdf

154疑难病杂志 2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2D01】10.396 9/j.i s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 2.0 0 6益生菌、维生素D辅助孟鲁司特钠治疗肥胖型哮喘患儿的效果及其对Th17/Treg、T-b e t/G A T A-3表达、瘦素的影响呼吸系统疾病专题臧春辉，李矢云，张温，修林英，陈赢，王淑玉基金项目：河北省卫生健康委科研基金项目（2 0 2 116 53）作者单位：0 50 0 8 2 石家庄，中国人民解放军联勤保障部队第九八医院儿科通信作者：王淑玉,E-mail：w s h u y u 0 92 6 12 6.c o m【摘要】目的探讨益生菌、维生素D辅助孟鲁司特钠治疗肥胖型哮喘患儿的效果及机制。方法选取2 0 2 0年9月一2 0 2 3年4月中国人民解放军联勤保障部队第九八医院儿科收治肥胖型哮喘患儿90 例，按随机数字表法分为3组,每组30 例,均采取孟鲁司特钠常规治疗，于此基础上对照1组加用益生菌,对照2 组加用维生素D,观察组加用益生菌、维生素D。观察患儿疗效、安全性及治疗前后肺功能第1秒用力呼气容积占预测值百分比（FEV,%pred）、呼出气一氧化氮（FeNO）、呼气流速峰值占预测值百分比（PEF%pred）、T h 17/T r e g 细胞因子白介素-10（IL-10）、白介素-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）、T 细胞中T-box（T-b e t)/G A T A 结合蛋白3（GATA-3）表达、Th1/Th2细胞因子白介素-4（IL-4）干扰素（IFN-）、IFN-/IL-4、脂肪细胞因子瘦素、脂联素、丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin)变化。结果观察组总有效率(10 0.0 0%）与对照1组(90.0 0%）对照2 组（8 6.6 7%）比较，差异均无统计学意义（P0.05);治疗后观察组PEF%pred、FEV,%p r e d 显著高于对照1 组、对照2 组,FeNO低于对照1组、对照2 组(F/P=19.134/0.001、9.6 13/0.0 0 1、14.0 6 9/0.0 0 1）,血清IL-6、I L-17 水平低于对照1组、对照2 组（F/P=27.374/0.001、45.591/0.0 0 1），I L-10 水平高于对照1组、对照2 组（F/P=58.689/0.001）；T-b e t、T-b e t/G A T A-3高于对照1组、对照2 组,GATA-3低于对照1组、对照2 组（F/P=14.137/0.001、92.42 3/0.0 0 1、13.98 4/0.0 0 1);血清IFN-IFN-/IL-4水平高于对照1组、对照2 组（F/P=103.381/0.001、7 49.58 6/0.0 0 1）,I L-4水平低于对照1组、对照2 组（F/P=114.110/0.0 5）；治疗后血清瘦素,vaspin水平观察组 对照1组 对照2 组（F/P=69.470/0.001、17.8 35/对照1组 对照2 组(F/P=47.148/0.05);afertreatment,the PEF%pred and FEV,%pred of the observation group were higher than those of the control group 1 and con-trol group 2(F/P=19.134/0.001 and 9.613/0.001),and FeNO,the serum levels of IL-6 and IL-17 were lower than those ofthe control group 1 and control group 2(F/P=14.069/0.001,27374/0.001,45.591/0.001),while the serum level of IL-10was higher than that of the control group 1 and control group 2(F/P=58.689/0.001);the T-bet and T-bet/GATA-3 levelswere higher than those of the control group 1 and control group 2,while the GATA-3 level was lower than that of the con-trol group 1 and control group 2(F/P=14.137/0.001,92.423/0.001,13.984/0.001);the serum levels of IFN-and IFN-/IL-4 were higher than those of the control group 1 and control group 2(F/P=103.381/0.001 and 749.586/0.001),whilethe serum level of IL-4 was lower than that of the control group 1 and control group 2(F/P=114.110/0.05);after treatment,the serum levels of leptin and vaspin in the observation group were lower than those of the control group 1 and controlgroup 2(F/P=69470/0.001 and 17.835/0.001),while the adiponectin level in the observation group was higher than thatof the control group 1 and control group 2(F/P=47.148/Tab.1 Comparison of clinical data among three groups of obese children with asthma资料对照1 组(n=30)男/女(例)13/17年龄(xs,岁)8.97 1.00病程(xs,年)3.24 0.98BMI(xs,kg/m)23.68 0.71哮喘家族史例（%）1(3.33)哮喘发作频率（xs，次/月）3.11 1.011550.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准（2 0 2 0-KY-118），患儿监护人知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准（1)纳人标准:年龄6 岁,能正常沟通交流，配合完成各项检查；符合2 0 2 0 年版支气管哮喘防治指南6 ,BMI21kg/m,确诊为肥胖型哮喘;无其他急慢性严重疾病。（2)排除标准：哮喘急性发作期；合并其他呼吸系统疾病；药物过敏者；存在支气管扩张、肺结核等相关疾病；合并精神疾病者；未完成方案实施及数据收集者。1.3治疗方法患儿均给予布地奈德福莫特罗常规治疗，同时予孟鲁司特钠（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司,5mg)5mg口服，每晚1次。于此基础上对照1组加用益生菌（双歧杆菌三联活菌胶囊，晋城海斯药业有限公司，2 10 mg）2 10 m g 口服，3次/d。对照2 组加用维生素 D滴剂（国药控股星鲨制药,40 0单位)40 0 单位口服,1次/d。观察组加用益生菌、维生素D,方法同对照1、2 组。3组均连续用药3个月。表13组肥胖型哮喘患儿临床资料比较对照2 组(n=30)16/149.10 1.323.13 1.3223.74 0.673(10.00)2.98 0.75观察组(n=30)18/129.32 1.123.03 1.1024.10 1.002(6.67)3.00 0.96F/值1.6920.7050.2542.3781.0710.176P值0.4290.4970.7760.0990.5850.8391561.4又观测指标与方法1.4.1月肺功能指标检测：治疗前后通过肺功能测定仪（FG Y-2 0 0，济南爱来宝公司）测定患儿第1秒用力呼气容积占预测值百分比（FEV,%pred）、呼出气一氧化氮（FeNO）、呼气流速峰值占预测值百分比（PEF%pred)。1.4.2血清 Th17/Treg细胞因子检测:取治疗前后患儿静脉血2 ml,离心获取上层血清,酶联免疫吸附法检测白介素-10（interleukin-10,IL-10）、白介素-6（inter-leukin-6,IL-6）、白介素-17（interleukin-17,IL-17）,试剂盒购于南京信帆生物公司。1.4.3血清转录因子表达测定：上述静脉血,细胞分离培养，收集上清液与细胞沉淀,采用反转录聚合酶链反应（reverse transcriptase-polymerase chain reaction,RT-PCR)法测定 T细胞 T-box（T-b e t)/G A T A 结合蛋白3（GATA-3)表达强度,严格按操作规范完成。1.4.4血清Th1/Th2细胞因子检测：上述静脉血,采用ELISA法测定干扰素（interferon gamma,IFN-）、白介素-4（interleukin4,IL-4）血清水平，计算IFN-/IL4比值,试剂盒购于南京信帆生物公司。1.4.5血清脂肪细胞因子检测：上述静脉血,采用ELISA 法测定瘦素、脂联素、丝氨酸蛋白酶抑制剂（vis-ceral adipose-specific serine protease inhibitor,vaspin),试剂盒购于上海仁捷生物科技公司，严格按操作说明完成。1.4.6安安全性观察：统计患儿在治疗期间出现的不良反应。1.5疗法评价标准7 无哮鸣音,且喘等症状积分降低 95%；显效：偶有轻度哮喘症状,肺部偶闻哮鸣音,无需用药,临床症状积分降低 7 0%95%；有效：症状及哮鸣音发作次数减少或减轻，临床症状积分降低30%7 0%；无效：未达上述标准。临床控制、显效、有效计入总有效。1.6统计学方法运用SPSS27.0软件处理数据。正态分布计量资料以（s）表示，2 组间比较采用t检验，多组间比较行单因素方差分析，两两比较采用Tab.2 Comparison of therapeutic effects among three groups of obese children with asthma组别例数对照1组30对照2 组30观察组30U/值P值疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2LSD-t 检验；计数资料以频数或率（%）表示，比较采用X检验。P0.05）,见表2。2.23组肺功能指标比较治疗前,3组PEF%pred、FEV,%pred、Fe NO 比较差异均无统计学意义（P0.05）。治疗3个月后,3组PEF%pred、FEV,%p r e d 升高,FeNO降低,且观察组升高/降低幅度大于对照1组、对照2 组(P均0.05）。治疗3个月后,3 组血清IL-6、I L-17 水平降低,IL-10 水平升高,且观察组降低/升高幅度大于对照1组、对照2 组（P均 0.0 1）,而对照1组、对照2组比较差异无统计学意义（t/P=0.366/0.715、1.335/0.185、1.2 18/0.2 2 7），见表4。表33组肥胖型哮喘患儿肺功能指标比较（xs)Tab.3 Comparison of lung function indicators among three groupsof obese children with asthma组别时间PEF%pred(%)FEV,%pred(%)对照1 组治疗前75.89 3.46(n=30)治疗后85.52 4.28对照2 组治疗前77.06 4.00(n=30)治疗后84.94 3.68临床控制：无哮喘症状，肺部观察组治疗前76.38 4.12(n=30)治疗后90.36 3.13t/P对照1 组内值9.584/0.001t/P对照2 组内值7.941/0.001t/P观察组内值14.799/0.001 15.089/0.001 6.430/0.001F/P治疗后组间值19.134/0.0 0 19.613/0.001 14.069/0.05）。治疗3个月后，3组T-bet、T-b e t/表2 3组肥胖型哮喘患儿疗效比较【例(%)临床控制显效14(46.67)10(33.33)11(36.67)11(36.67)16(53.33)9(30.00)U=1.9270.588FeNO(ppb)79.56 3.1720.47 3.9690.36 4.2017.10 2.6281.02 4.0019.87 4.2391.05 3.1516.76 3.1180.65 3.7619.54 4.1194.11 3.1213.36 3.2911.242/0.0013.887/0.00110.790/0.001 3.245/0.002有效无效3(10.00)3(10.00)4(13.33)4(13.33)5(16.67)0总有效率(%）90.0086.67100.00X=4.0280.134疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2表43组肥胖型哮喘患儿Th17/Treg细胞因子比较(xs,ng/L)Tab.4Comparison of Th17/Treg Cytokines in Three Groups ofObese Asthmatic Children组别时间对照1组治疗前110.36 18.47(n=30)治疗后59.54 9.35对照2 组治疗前113.10 15.7(n=30)治疗后58.77 8.46观察组治疗前112.65 19.24(n=30)治疗后45.32 7.16t/P对照1 组内值13.446/0.001 7.861/0.001t/P对照2 组内值16.686/0.001 5.995/0.001t/P观察组内值17.964/0.00112.218/0.001 23.187/0.001F/P治疗后组间值2 7.37 4/0.0 0 145.59 1/0.0 0 158.6 8 9/0.0 0 1GATA-3表达强度升高,GATA-3表达强度降低,且观察组升高/降低幅度大于对照1组、对照2 组（P均0.01）,而对照1组、对照2 组比较差异无统计学意义(t/P=0.737/0.464、1.556/0.12 4、0.8 2 5/0.411),见表5。表53组肥胖型哮喘患儿转录因子表达比较（元s）Tab.5Comparison of Transcription Factor Expression in ThreeGroups of Obese Asthma Children组别时间对照1组治疗前0.25 0.09(n=30)治疗后0.34 0.12对照2 组治疗前0.24 0.10(n=30)治疗后0.36 0.11 观察组治疗前0.23 0.08(n=30)治疗后0.48 0.10t/P对照1 组内值3.286/0.0024.643/0.001t/P对照2 组内值4.421/0.0015.418/0.001t/P观察组内值10.693/0.0019.215/0.001 20.585/0.001F/P治疗后组间值14.137/0.0 0 113.9 8 4/0.0 0 19 2.42 3/0.05）。治疗3个月后,3组血清IFN-、I FN-/IL-4水平升高,IL-4水平降低,且观察组升高/降低幅度大于对照1组、对照2 组（P均0.05）。治疗3个月后,3组血清瘦素、vaspin水平降低,脂联素水平升高,且血清瘦素、vaspin水平观察组157.表3组肥胖型哮喘患儿Th1/Th2细胞因子比较（ss）Tab.6Comparison of Th1/Th2 cytokines in three groups of obesechildren with asthma组别时间IFN-(ng/L)IL-6IL-1753.61 6.5941.65 5.1051.58 9.1240.32 4.7652.33 8.6431.23 3.85T-betGATA-30.58 0.130.43 0.120.60 0.150.41 0.120.57 0.140.29 0.09IL-4(ug/L)IL-10对照1 组治疗前129.28 16.3225.65 3.02(n=30)治疗后154.69 17.63对照2 组治疗前127.10 13.4736.57 5.00(n=30)治疗后152.97 19.5426.87 4.15观察组治疗前129.10 15.6938.00 4.96(n=30)治疗后216.98 21.5724.96 3.78t/P对照1组内值48.63 4.12t/P对照2 组内值10.239/0.001t/P观察组内值9.426/0.001F/P治疗后组间值10 3.38 1/0.0 0 1对照1组 对照1组 对照2 组(P均 0.0 5）,见表7。表7 3组肥胖型哮喘患儿脂肪细胞因子比较（xs)Tab.7Comparison of adipocyte cytokines in three groups of obesechildren with asthma组别时间瘦素(g/L)对照1 组治疗前17.65 2.32(n=30)治疗后12.43 1.96对照2 组治疗前18.11 3.12(n=30)治疗后15.65 2.10观察组 治疗前19.32 2.96(n=30)治疗后10.12 1.32T-bet/GATA-3t/P对照1组内值9.413/0.0010.43 0.12t/P对照2 组内值3.853/0.0010.79 0.23t/P观察组内值15.548/0.0010.40 0.15F/P治疗后组间值6 9.47 0/0.0 0 1 47.148/0.0 0 117.8 35/0.0 0 10.88 0.260.40 0.101.66 0.327.601/0.0018.759/0.001IFN-/IL-428.65 4.574.51 1.0018.15 3.568.52 2.3226.74 5.104.75 1.2416.76 4.009.13 2.1828.32 4.984.56 1.186.54 1.7433.18 3.695.793/0.0019.928/0.0015.970/0.0018.434/0.00118.046/0.001 22.614/0.001114.110/0.001脂联素(pg/L)22.36 3.1045.36 4.5221.47 3.2540.02 5.1920.97 3.5753.26 6.1122.985/0.00116.592/0.001124.993/0.0015.410/0.0012.73组不良反应比较交治疗期间,3组患儿均未见明显不良反应,且肝肾功能正常。3讨论目前,流行病学调查发现，儿童哮喘与肥胖存在一定关联性8 。儿童哮喘国际共识及全球防治倡议提出,肥胖是哮喘发生的高危因素，且研究发现，肥胖型哮喘采用标准药物治疗反应性较差 。因此，寻求更有效的儿童肥胖型哮喘控制方法，减轻哮喘对儿童生长发育及生活质量的影响成为临床呕待解决的问题。研究报道,脂肪组织堆积过多会产生多种炎性细胞因子,加剧肺部炎性反应；同时,肥胖会致使脂肪细胞肥大，促使人体肺部脂肪组织释放大量巨噬细胞从而产生病理损害，增加哮喘风险10 。孟鲁司特钠是临床较为常用的白三烯受体拮抗剂，能有效抑制并防控嗜酸性粒细胞浸润,改善炎性反应，减轻气道高反应性。同时,有研究显示,哮喘患儿血清维生素D水平与哮喘控制、肺功能及免疫功能存在明显相关性(。8.694/0.0019.566/0.00140.463/0.001749.586/0.001vaspin(g/L)1.56 0.651.03 0.211.49 0.571.24 0.301.52 0.620.89 0.154.250/0.0012.126/0.038?158维生素D是人体必需的类固醇衍生物,2 0 0 7 年美国流行病学调查显示,维生素 D匮乏多发生于肥胖者,且其也是哮喘发病流行人群,从而提出维生素D缺乏引起哮喘发病率升高的假说12 。近年来,临床将维生素D3 应用于哮喘的治疗取得了明显效果,如患者肺功能改善、临床症状得以控制等13。除此之外，益生菌作为对宿主有益的一类活性微生物可降低由过敏反应引发的细胞激素反应，在改善过敏体质的同时，可增强哮喘患者肺部免疫，提高呼吸道防御能力。由此，本研究尝试将维生素D与益生菌联合应用于肥胖型哮喘患儿,结果显示观察组总有效率高于对照1、2 组，可见联合治疗方案可通过多途径对哮喘患儿产生作用，进一步强化治疗效果，但经统计学比较,3组差异并无统计学意义,考虑可能与本研究选例过少有关。本研究中观察组肺功能优于对照1、2 组,分析原因在于,外源性补充维生素D可提高呼吸道纤毛运动能力，清除呼吸道内分泌物，保持气道通畅，并可增强巨噬细胞吞噬能力，降低气道及肺部炎性反应，改善肺功能；加用益生菌可进一步发挥过敏反应及免疫平衡调控作用，从而增强呼吸道防御能力,减轻哮喘病情,改善肺功能。研究显示,哮喘发生、进展与Th17/Treg细胞免疫失衡相关,其中Th17细胞可分泌大量IL-6、I L-17 等促炎因子,可通过中性粒细胞介导产生炎性反应,Treg细胞可分泌IL-10等抗炎因子,保持免疫平衡14。耿珊珊15 研究显示,血清维生素 D与变应性鼻炎患者Th17/Treg 细胞失衡存在相关性,而维生素D 缺乏可造成Th17/Treg失衡,引发过敏性鼻炎。另有研究报道,维生素 D 可通过对 Th17、T r e g 细胞的调控而发挥对 Graves 病的治疗作用16 。同时,研究报道,益生菌辅助治疗能提升呼吸系统疾病患者T淋巴细胞免疫功能17 。本研究结果显示,治疗后观察组 Th17/Treg细胞水平优于对照1组、2 组,可见益生菌与维生素 D联合有助于 Th17/Treg 细胞免疫维持动态平衡,考虑原因在于，益生菌可通过调控调节性T细胞的分化、增殖而维持 Th17/Treg 细胞免疫平衡,而加用维生素D 可进一步强化对 Th17/Treg细胞免疫的调控作用。另外,研究证实,脂肪组织增加会造成血清促炎因子、肥胖因子水平剧增,引起气道高反应性18 。有研究显示，肥胖因子瘦素水平提高可能与小儿哮喘相关19。肥胖患儿瘦素分泌增加，脂联素分泌减少，造成 Th1 细胞的典型特征性细胞因子 IFN-水平下降,IL4分泌增加,加重气道及肺部炎性反应。动物实验发现,维生素D可促进脂肪细胞分化，而益生菌可通过肠道菌群调节而促进营养物质吸收和健康消化，产生脂肪细胞因子调控作用2 0 。另有研究认为,Th1/疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2Th2失衡在哮喘发病机制中占据重要地位2 1。本研究发现,治疗后观察组 Th1/Th2 细胞因子及脂肪细胞因子较对照1组、2 组得到明显改善,原因在于,益生菌可对肠道黏膜免疫的成熟、发育发挥调控作用，提升Th1/Th2免疫细胞活性,促进IFN-表达,抑制过敏性Th2 反应及 IL-4 分泌,减轻免疫炎性反应;维生素 D可对T淋巴细胞、单核一巨噬细胞产生调控,从而发挥炎性反应抑制作用,降低IL-4水平；同时二者可促进脂肪细胞因子分化,进一步减轻肥胖对哮喘病情的影响。另有研究显示,T-bet表达缺陷可抑制Th1细胞的分化,造成 IFN-生成减少,并可促使Th2细胞优势表达,Th2 细胞因子释放剧增,从而引起哮喘发作2 GATA-3被认为是结合于T淋巴细胞受体的基因增强因子,可对Th2产生调控,释放大量IL4,参与哮喘气道炎性反应的发生和进展过程。本研究发现，观察组T-bet、T-b e t/G A T A-3 水平高于对照1 组、2 组,GATA-3低于对照1组、2 组,表明益生菌联合维生素D可通过对脂肪细胞因子、T-bet/GATA-3 表达的调控而逆转Th1/Th2功能失衡,从而发挥对儿童哮喘的防治作用，但具体机制和作用途径还需今后进一步深入探究。综上,益生菌、维生素D辅助孟鲁司特钠治疗可通过对脂肪细胞因子、T-bet/GATA-3表达的调控而逆转 Th1/Th2功能失衡,维持 Th17/Treg 细胞免疫平衡，对儿童肥胖型哮喘产生防治作用,疗效确切。但本研究每组仅30 例，小样本研究可能会对研究结果造成一定偏倚，今后还需多中心、大样本的前瞻性研究，以为临床采用益生菌、维生素D辅助孟鲁司特钠的治疗方案提供更多循证医学证据。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明臧春辉：设计研究方案，论文撰写；李矢云：提出研究思路，分析试验数据；张温：实施研究过程，论文审核；修林英：实施研究过程，资料搜集整理；陈赢：论文修改，进行统计学分析；王淑玉：课题设计，论文审核参考文献1 Fainardi V,Passadore L,Labate M,et al.An overview of the obese-asthma phenotype in children J.Int J Environ Res Public Health,2022,19(2):636.D0I:10.3390/ijerph19020636.2罗丽.孟鲁司特钠布地奈德联合维生素D治疗肥胖型哮喘患儿的效果及对C-ACT和肺功能的影响J.中国妇幼保健,2 0 2 1，36(5):1077-1080.D01:10.19829/j.zgfybj.issn.1001-4411.2021.05.033.3Gans MD,Gavrilova T.Understanding the immunology of asthma:Pathophysiology,biomarkers,and treatments for asthma endotypesJ.Paediatr Respir Rev,2020,36(32):118-127.D0I:10.1016/j.prrv.2020.08.002.4 FReyes-Angel J,Kaviany P,Rastogi D,et al.Obesity-related asthma inchildren and adolescentsJ.Lancet Child Adolesc Health,2022,6疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2(10):713-724.D0I:10.1016/S2352-4642(22)00185-7.5李劳冬，李超乾.益生菌和灭活益生菌在哮喘防治中的研究进展J.国际呼吸杂志，2 0 2 2,42（2 2）：17 46-17 50.D0I：10.37 6 131368-20220721-00630.6中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（2 0 2 0年版）J.中华结核和呼吸杂志，2 0 2 0，43（12）：10 2 3-10 48.D0I:10.3760/112147-20200618-00721.7唐鸿，翟慧媛，方小谦，等.钩薄过敏煎联合贴敷治疗咳嗽变异性哮喘的疗效及对IL4、I FN-、Fe NO 和 CaNO的影响J.中医药学报，2 0 2 2，50（2）：7 2-7 7.D0I:10.19664/ki.1002-2392.220040.8Sharma V,Cowan DC.Obesity,Inflammation,and Severe Asthma:AnUpdateJ.Curr Allergy Asthma Rep,2021,21(12):46-51.DOI:10.1007/s11882-021-01024-9.9Al Heialy S,Ramakrishnan RK,Hamid Q.Recent advances in theimmunopathogenesis of severe asthma J.J Allergy Clin Immunol,2022,149(2):455-465.D0I:10.1016/j.jaci.2021.12.765.10 Miethe S,Karsonova A,Karaulov A,et al.Obesity and asthma J.JAllergy Clin Immunol,2020,146(4):685-693.D0I:10.1016/j ja-ci.2020.08.011.11 邱萌.支气管哮喘患儿血清维生素D与气道呼吸参数关系及对预后的影响J.河北医学,2 0 2 1,2 7（8）：1339-1343.D0I：10.3969/j.issn.1006-6233.2021.08.023.12 Malden S,Gillespie J,Hughes A,et al.Obesity in young children andits relationship with diagnosis of asthma,vitamin D deficiency,irondeficiency,specific allergies and flat-footedness:A systematic reviewand meta-analysisJ.Obes Rev,2021,22(3):1023-1027.D0I:10.1111/obr.13129.13 张梦洁，唐继红.口服益生菌对慢性阻塞性肺病患者肠道菌群和肺功能及预后的影响J.中国微生态学杂志，2 0 2 1,33（7）：8 0 3-805,809.D01:10.13381/ki.cjm.202107011.14江璇，叶焰，丘梅清，等.支气管哮喘患者血清CCR5、e o t a x i n 水平(上接153页）18Kandhaya-Pillai R,Yang XM,Tchkonia T,et al.TNF-/IFN-syn-ergy amplifies senescence-associated inflammation and SARS-CoV-2receptor expression via hyper-activated JAK/STATI J.AgingCell,2022,21(6):e13646.D0I:10.1111/acel.13646.19Uda A,Tokimatsu I,Koike C,et al.Antibiotic de-escalation therapyin patients with community-acquired nonbacteremic pneumoccalpneumonia J.Int J Clin Pharm,2019,41(6):1611-1617.DO1:10.1007/s11096-019-00926-z.20You AS,Fukunaga BT,Hanlon AL,et al.The Daniel K,Inouye Col-lege of Pharmacy Scripts,the effects of vancomycin use and de-esca-lation in patients hospitalized with pneumonia J.Hawaii J MedPublic Health,2018,77(10):261-267.21牛侠，陈秀梅，郑艳会.吸人性乙酰半胱氨酸肺泡灌洗对重症肺炎患者治疗效果观察J.首都医科大学学报,2 0 2 1,42（6）：950-955.D01:10.3969/j.issn.1006-7795.2021.06.008.22欧阳惠利，赵亮，陈远平.纤支镜肺泡灌洗联合注射用亚胺培南西司他丁钠治疗医院获得性重症肺炎的临床研究J.广州医科大学学报,2 0 19,47（1）：10 3-10 6.D0I:10.3969/j.issn.2095-9664.2019.01.26.159.变化及其对免疫Th17、T r e g 细胞平衡的影响J.免疫学杂志，2021,37（11):10 0 1-10 0 6.D 0 1:10.13431/j.c n k i.i m m u n o l.j.20210141.15 耿珊珊.变应性鼻炎患者血清维生素 D与 Treg/Th17 细胞的相关性研究D.石家庄：河北医科大学,2 0 17.16Ma JG,Wu GJ,Xiao HL,et al.Vitamin D has an effect on airway in-flammation and Th17/Treg balance in asthmatic mice JJ.KaohsiungJ Med Sci,2021,37(12):1113-1121.D0I:10.1002/kjm2.12441.17Westfall S,Caracci F,Zhao D,et al.Microbiota metabolites modulatethe T helper 17 to regulatory T cell(Th17/Treg)imbalance promo-ting resilience to stress-induced anxiety-and depressive-like behay-iorsJ.Brain Behav Immun,2021,18(33):350-368.D0I:10.1016/j.bbi.2020.10.013.18韩静,赵锐恒，王建新，等.超重或肥胖对哮喘患者气道炎症、哮喘控制水平及中医体质的影响J.现代中西医结合杂志,2 0 2 2,31（8)：1023-1026,1033.DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2022.08.001.19 崔一帆,董明明,胡丹,等.血清趋化素、瘦素、脂联素浓度与学龄前单纯性肥胖儿童糖脂代谢的关系J.中国儿童保健杂志，2022,30(5):548-552.D0I:10.11852/zgetbjzz2021-1197.20 Zeng H,Safratowich BD,Liu Z,et al.Adequacy of calcium and vita-min D reduces inflammation,-catenin signaling,and dysbiotic Para-sutterela bacteria in the colon of C57BL/6 mice fed a western-stylediet J.J Nutr Biochem,2021,13(20):1024-1029.D0I:10.1016/j.jnutbio.2021.108613.21马媛媛,钟斌,黄冬平,等.哮喘患儿血清miR-29b与外周血Th1、T h 2 细胞失衡的相关性研究J.河北医药,2 0 2 1,43（11)：1640-1643,1648.D01:10.3969/j.issn.1002-7386.2021.11.008.22Fang D,Cui K,Cao Y,et al.Differential regulation of transcriptionfactor T-bet induction during NK cell devel