真实世界研究的临床应用进展.pdf

48 医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述真实世界研究的临床应用进展江 珊，周义正（通信作者）（长江大学附属荆州医院医学检验部 湖北 荆州 434020）【摘要】真实世界研究（RWS）起源于实用性临床试验（PCT），其采取广泛的纳入标准，按照受试者的意愿，不使用安慰剂，因此更符合真实的临床情况。近年来，RWS 受到各个领域的重视和应用。本文就 RWS 的起源、定义、发展概况以及在医学各领域的应用的研究进展进行综述，以期更好地服务临床。【关键词】综述；真实世界研究；肿瘤；罕见病；药物；疫苗【中图分类号】R45【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）09-0048-05Progress of real-world study in clinical applicationJIANG Shan,ZHOU yizheng(Corresponding author)Department of Laboratory Medicine,Jingzhou Hospital Affiliated to yangtze University,Jingzhou,Hubei 434020,China【Abstract】Real world studies(RWS)originated from pragmatic clinical trials(PCT),which adopt broad inclusion criteria and do not use placebos according to the subjects wishes,thus reflecting more realistic clinical scenarios.In recent years,RWS has gained attention and application in various fields.This article reviews the origin,definition,development overview,and research progress of RWS in various medical fields,aiming to better serve clinical practice.【Key words】Review;Real world studies;Oncology;Rare diseases;Drugs;Vaccines循证医学是医学研究领域中的一场革命，它不同于传统医学的经验主义。循证医学以客观研究结果为依据，所得出的结论有较好的可靠性。这使得医学活动有证可循，有理可依。近年来，真实世界研究（real world study,RWS）作为循证医学中一种新的临床研究方法，可理解为数据源自真实世界证据的临床研究，真实世界研究基于真实世界的、常规的医疗环境，在这一过程中，医务人员以改善和保障患者健康状态为目标，采用恰当的方法，以患者为核心进行医疗活动，将真实世界研究的理念应用于临床评价，具有理论和现实的优势1。近年来，RWS 受到各个领域的重视和应用。本文就 RWS 的起源、定义、发展概况以及在医学各领域的应用的研究进展进行综述，以期更好地服务临床。1 RWS 概述1.1 RWS 的起源与定义1993 年 Kaplan 等2首次在论文中提出了 RWS 的概念，他们开展雷米普利疗效评价后，RWS 才逐渐在药物实验等方面获得一定的重视。RWS 起源于实用性临床试验（pragmatic clinical trial,PCT）。是指针对预先设定的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康相关的数据或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析获得药物的使用情况及潜在风险受益比的临床证据（真实世界证据）的研究过程3。1.2 RWS 的类型RWS 通常被认为是观察性研究，但这并不全面。研究问题决定了研究设计的类型，而设计类型是由数据获取的方式决定的。所以，研究人员并不能简单地认为RWS 的研究类型只有观察性研究4。RWS 研究类型包含观察性研究和试验性研究5。观察性研究是 RWS 中最广泛的研究类型。它通常基于已有的研究数据体系，在真实条件下收集相关数据（如医院电子病历数据、医保数据、居民电子健康档案等），构建研究型数据体系，建立研究方案，开展数据分析，回答假设问题。其中观察性设计类型包括队列研究、注册登记研究、巢式病例对照研究、横断面研究、病例个案报告等4,6。要注意的是，每种设计都有优点和缺点，没有任何一种设计可以回答所有研究问题。而同一个研究问题也可以采用不同的研究设计。选择研究型的宗旨是从研究问题出发，找到最优的研究方式4。1.3 RWS 的质量控制数据质量的好坏决定了 RWS 质量和水平的高低，因此数据研究是 RWS 的关键。理想情况下，反映客观世界并实现信息传递的数据应满足完整性，正确性，时效性，可靠性，一致性等基本属性以确保源数据的质量7。在实际数据采集的过程中，RWS 的数据来源也不尽相同，记录得并不全面和丰富，医生护士在记录中可能有不同的语言描述，易被理解为不同含义，也可能对控制标准有不同理解导致的数据的差异，抑或是体系不健全、方法不完善。高质量数据需要一定的人力成本，人员分工不明确，都有可能导致数据质量高低不齐。为了确保有良好的数据质量以供研究，有必要通过解决上述问题来提高数据质量8。就根本原因而言，医生在数据采集环节扮演着极其重要的角色。医生需要具备充足的专业知基金项目：荆州市科技计划（NO:2020Cb21-15）。医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述 49识，以辨别数据的质量并选择所需的数据。这要求医生不断提升自身理论知识的深度和广度。在采集数据时，也需要考虑到患者的情绪、身体和心理等方面，因此成为一名具有高度责任感和职业标准的医生至关重要。随着数据形式的多样化，包括电子文档和其他类型的数据，医生需要能够清楚区分并随时准备好记录。定期通过电子方式收集的患者数据被称为真实世界数据（real world data,RWD），在医疗保健研究中越来越常见。然而，RWD 和大数据并不是同义词，只是在观察性研究方面，这两个术语的使用似乎没有区别9。对一个病例有足够了解后，人员分工以及人力成本都可以在一定程度内下降，这其实也是有关学识的方面。一套合理地采集数据的流程也相当重要，流程应涵盖患者从入院到回访的全部过程并记录。流程得到保障后，一个科学的、合理判断数据质量的量化值可从采集的大量数据里计算出，然后以其作为数据质量的参考，这也是一个长期过程，要注重提高不同来源，不同类型的数据质量，开展更深入、更广泛的数据质量研究在 RWS 中获得更有价值的结论8。1.4 RWS 的伦理学问题RWS 本质上是为了解决实际问题。一个完整的 RWS可以分为数据收集，数据计算和结果发布 3 个阶段。每个阶段都涉及不同的伦理问题。在数据收集阶段中，患者信息不可避免地会被收集并进行研究，因为他们的信息可能会变成研究的主体。而患者的数据不仅仅是保存在电脑上，可能通过信息媒介相互交互，增加病例样本和数量明显有利于数据研究。而在数据交互的过程中，患者的信息能否得到保密，或者是因为其他原因导致的泄漏能否避免。而结果公布也会一定程度上给出患者的信息。因此，确保信息安全，判断研究对象是否需要被告知结果，如何分享结果的好处，是 RWS 基本的伦理原则10。根据初步的探索和实践，RWS 的伦理审查要遵循医学伦理，遵循医学研究伦理的一般原则，并考虑道德审查制度、公平的主体选择、信息安全和隐私保护、知情同意的不同条件。除了要遵守医学伦理和医学研究伦理的一般原则外，在道德审查制度中，只收集医疗实践的信息，对患者的隐私和敏感问题不问及；在公平的主体选择中，选择研究对象时，去除特定的受试者，在做研究对象选择时，不可因偏见进行选择，以确保结果的科学性，而特定的受试者，需制定纳入标准，避免产生不公正；在信息安全和隐私保护中。研究对象的信息应以高防范标准来保存且加密，研究人员也应设置浏览权限，避免因人为或失误导致研究对象的数据泄露，从而对研究对象造成伤害；在知情同意的不同条件中，研究对象的知情同意有时候是困难的，可以设定不同研究条件达成知情同意，但是不得欺瞒，必须获得充分信息10。2 RWS与随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）的区别与联系RCT 被认为是临床研究的金标准11。RCT 设计非常严谨，纳入及排除标准较为严格，未考虑到常规临床实践中更广泛人群及其特异性的管理，例如种族差异、伴随药物和生活方式的差异。即采用了“理想化标准”，干预措施的选择与控制都有明确的标准，并且严格执行了盲法干预。RCT 的优势在于其出色的内部有效性，通过标准化的干预措施，使得组间区别仅仅是实验者需要的差别。由此可以排除一些可能导致实验结果产生偏差的因素。但也正因为这一系列严格的控制将偏倚风险降至最低，使得 RCT 的研究结果缺乏普遍性12。而 RWS采取广泛的纳入标准，按照受试者的意愿，不使用安慰剂，是非随机的。它更符合真实的临床情况。但由于纳入群体异质性大，同时由于采用数据来源较多，使得 RWS 的内部真实性受到影响。由此得出，RWS 具有更高的外部有效性，而 RCT 具有更强的内部有效性，所以二者是相互补充的关系，不是相互矛盾的。混合试验的开发是未来的趋势。混合研究设计的开发和完善巩固了 RCT 和RWD 的优势，同时最大限度地减少了两种传统研究类型的局限性13。3 RWS 的临床应用3.1 RWS 在肿瘤方面的应用Tannock 等14在 Lancet Oncol 中指出，RWS 研究能够有利于提高护理质量。Phillips等15的研究结果中表明，当代癌症全身性治疗存在疗效与有效性的差距，与临床试验相比，RWS 观察的总体生存期的中位数低 5.2 个月，这一发现强调了在肿瘤方面建立 RWS 的重要性。Christopher 等16提出，来自癌症登记处的数据和相关的治疗记录可以为常规肿瘤学实践中的患者，治疗和结果提供独特的见解。在尽职尽责的情况下，RWD 可用于识别和缩小医疗保健方面的差距，为医疗保健系统的短期改进提供潜力。Pasello 等17指出，靶向程序性死亡 1（programmed cell death protein 1,PD-1）和 PD-配体 1（programmed death-ligand 1,PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）颠覆了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗标准，其中它们首先被引入所有先前治疗过的晚期/转移性NSCLC 患者中，随后在 PD-L1 选定的转移性和局部晚期50 医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述疾病病例的一线中引入。在临床试验中代表性不足的特殊人群中的有效性和安全性，例如老年人，肝炎或受人类免疫缺陷病毒影响的患者只是现实世界中 ICIs 未开发的一部分。事实上，关键的 RCT 通常缺乏外部有效性，因为资格标准排除了一些在现实世界临床实践中通常治疗的患者亚组，但 RWE 研究允许根据地方当局的规定收集有关临床实践中整体治疗患者的数据，从而克服RCT 的内在局限性17。在 Schmidinger 等18的试验中，对 2010 年 6 月2016 年 6 月在奥地利 12 个中心接受全身治疗的晚期/转移性肾细胞癌患者治疗情况进行真实世界研究。结果显示，与临床研究和真实世界证据中可获得的数据（欧洲 RCC 患者常规临床实践）相比，奥地利晚期肾细胞癌患者的总体生存期较长。这一研究提示，在常规临床实践中广泛获得了当前肾细胞癌治疗方案的潜在益处。然而，当前，随着多维数据资源的不断增长，其速度和数量带来了集成、查询、管理和利用方面的挑战。这些挑战包括提高数据质量和安全性，以及在整个癌症患者群体中实现所需的互操作性。通过结合实用的解决方案来支持不完美数据的使用，以及以市场为导向、以患者为中心的分析的开发，这些方法和其他策略提供了指导性的模型，可用于创建高价值的肿瘤学数据资源。3.2 RWS 在临床用药方面的应用2018 年 12 月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）正式发布了真实世界证据计划框架，以指导未来用于新药审批决策的真实世界研究开展及相关政策标准的制订2。有学者就 SB4 作为依那西普（Etanercept,ETN）生物仿制药进行了 RWS，他们回顾性分析了已开始接受 SB4 治疗的非 ETN 患者（n=2 499），与接受 ETN 治疗的患者相比，其临床结局无差异。总的来说，来自 13 552 例患者的真实世界证据，为研究提供了足够的保证，即生物仿制药批准途径是稳健的，SB4 不但没有失去有效性或损害安全性和耐受性，而且持续存在率至少为 75%19。现实世界的证据可以解决生物仿制药批准后仍然存在的重要问题，包括其长期安全性，免疫原性，从参考生物仿制药转换的结果以及生物仿制药在更广泛的临床适应证中的有效性和安全性19。在另一项 RWS 中，Kwong 等20证实了利伐沙班在大型骨科手术后预防静脉血栓栓塞患者的益处。不仅欧美国家，中东沙特的学者也做了一项关利拉鲁肽的回顾观察性研究，其目的是评估利拉鲁肽在现实环境中的临床有效性。在这项针对 348 例受试者的研究中，糖化血红蛋白降低 0.9%（P 0.001）和体重降低 2.3 kg（P 0.001）有统计学意义。在这项现实世界的观察性研究中，利拉鲁肽被证明可有效改善 2 型糖尿病成年患者的血糖控制和减轻体重21。还有许多有关真实世界研究指导临床用药的例子，此处不一一列举，但我们从中知道，真实世界研究正在发挥着它独特的作用，为医生提供更好的用药参考。3.3 RWS 在罕见病的应用FDA 正在积极评估和探索如何优化 RWD 和 RWE 的效用问题，以支持监管决策。对于罕见疾病，进行传统的随机临床试验可能并不总是可行的2。对于罕见疾病，进行传统的随机期临床试验往往不可行22。同时，罕见药物的开发具有独特挑战，例如，由于疾病表现的异质性和有限的临床专业知识，罕见病自然史特征不明显，患者数量少等因素，此外，一半以上的罕见病患者都是儿童，在临床试验中招募儿童往往存在伦理问题，使得用 RWD 和 RWE 辅助证明罕见药安全性和有效性方面变得很有必要22。关注罕见疾病并解决罕见疾病治疗是不可忽视的。2017 年，FDA 批准了酶替代疗法 Cerliponase alfa 作为神经元类脂变性 2 型（CLN2）疾病的首个治疗方法。Cerliponase alfa 的疗效是在一项非随机、单臂、开放标签、剂量递增、为期 48 周的研究中确定的，并在24 例有症状的儿科患者中进行了 96 周的扩展研究23。这个案例是基于疾病登记册的自然史研究，即 RWS。2015 年，FDA 批准了阿司匹林酶，用于治疗围产期/小儿期和少年期发病的低磷酸血症（hypophosphatasia,HPP）患者24。经过一系列回顾性分析，结果显示，与历史对照组相比，阿司匹林与治疗患者的生存率提高有关。接受治疗的患者在最后接触点的总生存率为 91.2%，而历史对照组为 27.1%，而且阿司匹林治疗组死亡的中位时间也更长（1 353 d vs 271 d）。更好的呼吸结果也伴随着骨骼矿化和健康方面的放射学改善24。该案例的研究是从医疗记录的回顾性图表中产生的，以支持罕见疾病背景下的监管决定，即 RWS。以上案例都告诉我们，RWS 正在罕见疾病中发挥着重要作用。3.4 RWS 在 SARS-CoV-2 疫苗的作用2019 年底，一场波及甚广的病毒性肺炎悄然发生，引起该病毒性肺炎的病毒为新型冠状病毒（SARS-CoV-2）。该病毒传播渠道广，传染能力极强，在世界各地肆虐至今25-26。SARS-CoV-2 在感染人数及其流行区域的空间范围都大大超过了以往的冠状病毒和中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome,MERS），持续暴发的 SARS-CoV-2 对全球公共卫生造成了非常严重的影响27-28。疫苗接种被认为是通过在一般人群中建立群医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述 51体免疫力来最终终止 SARS-CoV-2 大流行的最具成本效益的干预措施29。鉴于其惊人的传播速度和完全依赖非药物措施的高昂成本，我们迫切需要安全有效的疫苗来覆盖易感人群30。RCT 通常在非常苛刻的研究环境下进行，并且群体特征往往高度一致，实验条件也有限制。实际上，RWS 与 RCT 在研究条件方面有很大不同，现实世界中的大规模疫苗接种需要考虑的因素要复杂得多，例如广泛异质的人群，疫苗供应，意愿，医疗可及性等。因此，疫苗的真正安全性和有效性成为国际社会的主要关切。刘乔等31根据真实世界的研究评估 SARS-CoV-2疫苗的有效性和安全性。他们发现，单剂 SARS-CoV-2疫苗在预防 SARS-CoV-2 的任何临床状态方面的有效性为 40%60%，两剂的有效率为 85%或更高。虽然疫苗对 SARS-CoV-2 变体的有效性不如原始病毒，但对于完全接种疫苗的人来说，疫苗的有效性仍然超过 50%。正常的不良事件很常见，而严重不良事件甚至死亡的发生率非常低，这为卫生保健工作者和疫苗接受者提供了保证，并促进了对 COVID-19 疫苗安全性的信心。4 展望RWS 在如今飞速发展的医疗行业中逐步发挥着作用。它为临床试验带来了新的研究方法，能够得出更符合临床实际情况的研究结论。本文综述了 RWS 的起源、定义、设计类型、伦理及质量控制等内容，结合现有临床研究的规范。此外，文章还就 RWS 在肿瘤疾病、罕见疾病、指导临床用药以及评估 SARS-CoV-2 疫苗安全性等方面进行了综述。RWS 对未来健康和医疗的推动作用不可低估，但同时我们也不能否认传统 RCT 的重要性和不可替代性。因此，RWS 应与 RCT 相互补充、相互结合，开发混合试验方法，最终为临床服务。【参考文献】1 邢永发，王保和，黄宇虹真实世界研究在中医药临床评价方面应用进展及数据质控 J环球中医药，2018,11(4):625-630.2 KAPLAN N M,SPROUL L E,MULCAHy W S.Large prospective study of ramipril in patients with hypertension.CARE InvestigatorsJ.Clin Ther,1993,15(5):810-818.3 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