重离子相对生物效应的双尺度模拟方法比较研究.pdf

第 卷第期原子能科学技术V o l ,N o 年月A t o m i cE n e r g yS c i e n c ea n dT e c h n o l o g yA p r 重离子相对生物效应的双尺度模拟方法比较研究胡子仪,邱睿,陈宜正,胡安康,武祯,张辉,李君利,(清华大学 工程物理系,北京 ;清华大学 粒子与辐射成像教育部重点实验室,北京 ;同方威视技术股份有限公司,北京 ;斯坦福大学 放射肿瘤系,美国 斯坦福 )摘要:重离子放射治疗是一种重要的癌症治疗手段,准确评估重离子的辐射生物效应对于提高粒子放疗的精细化水平具有重要意义.本研究基于双尺度剂量学方法和蒙特卡罗模拟,从宏观和微观两个尺度对 C离子的相对生物效应(R B E)进行对比分析.本研究采用宏观的细胞存活线性平方模型(L Q)和微观的微剂量动力学模型(MKM)计算两个尺度的 C离子R B E在体内的分布.蒙特卡罗模拟 M e V/u的展宽 C离子束在水模型内的宏观剂量及传能线密度(L E T)分布,进而计算宏观 C离子R B E.同时统计不同位置处体素内的粒子谱信息,并作为二次源项进行微剂量线能谱的模拟,进而计算微观尺度的 C离子R B E.结果显示,细胞存活分数对应的物理剂量水平下,坪区两个尺度 C离子R B E计算结果差异为,在布拉格峰处差异为.本研究提出了一种计算相同照射情况下宏观和微观两种尺度重离子R B E的模拟方法,并为重离子R B E模型的改进和临床应用提供参考.关键词:重离子放疗;相对生物效应;双尺度剂量学;双尺度蒙特卡罗模拟中图分类号:T L 文献标志码:A文章编号:()收稿日期:;修回日期:基金项目:国家重点研发计划(Y F F );国家自然科学基金()通信作者:邱睿d o i:/y z k y o u x i a n M a c r o a n dM i c r o s c a l eD o s eS i m u l a t i o no fH e a v yI o nR e l a t i v eB i o l o g i c a lE f f e c t i v e n e s sHUZ i y i,Q I UR u i,CHE NY i z h e n g,HU A n k a n g,WUZ h e n,Z HANG H u i,L I J u n l i,(D e p a r t m e n t o fE n g i n e e r i n gP h y s i c s,T s i n g h u aU n i v e r s i t y,B e i j i n g ,C h i n a;K e yL a b o r a t o r yo fP a r t i c l ea n dR a d i a t i o nI m a g i n go fM i n i s t r yo fE d u c a t i o n,T s i n g h u aU n i v e r s i t y,B e i j i n g ,C h i n a;N u c t e c hC o m p a n yL i m i t e d,B e i j i n g ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fR a d i a t i o nO n c o l o g y,S t a n f o r dU n i v e r s i t y,S t a n f o r d ,U S A)A b s t r a c t:H e a v yi o nt h e r a p yi sa ni m p o r t a n tc a n c e rt r e a t m e n t A c c u r a t ee v a l u a t i o no ft h eb i o p h y s i c a l e f f e c t so fh e a v yi o n si so fg r e a ts i g n i f i c a n c et oi m p r o v et h er e f i n e m e n tl e v e l o fp a r t i c l er a d i o t h e r a p y A na i mo ft h i ss t u d yi st oc a l c u l a t em u l t i s c a l er e l a t i v eb i o l o g i c a l e f f e c t i v e n e s s(R B E)o fh e a v y i o n B a s e do nm u l t i s c a l ed o s i m e t r ya n dM o n t eC a r t od o s es i m u l a t i o n,t h eR B Eo f c a r b o n i o n sw e r ec a l c u l a t e da t t h em a c r o a n dm i c r o s c a l e s,a n dt h er e s u l t sw e r ec o m p a r e da n da n a l y z e dt oe v a l u a t et h eb i o l o g i c a l e f f e c t so fc a r b o n i o n sc o m p r e h e n s i v e l y I nt h i ss t u d y,d i f f e r e n td o s e e f f e c tm o d e l so fc a r b o ni o n sw e r eu s e da tt h et w os c a l e s:L Q m o d e lw a su s e da tm a c r o s c a l ea n dm i c r o d o s i m e t r i ck i n e t i c sm o d e l(MKM)w a su s e da t t h em i c r o s c a l e T h eM o n t eC a r l os i m u l a t i o nu s e daw a t e rp h a n t o mt oc a l c u l a t e t h em a c r o s c a l ec a r b o n i o nR B Eb yc o u n t i n gt h ed o s ed i s t r i b u t i o na n d l i n e a re n e r g yt r a n s f e r(L E T),a n dt h ei n f o r m a t i o no ft h ep a r t i c l e sp a s s i n gt h r o u g ht h ev o x e l sw a sr e c o r d e da sas e c o n d a r ys o u r c e M i c r o d o s es i m u l a t i o n w a sc a r r i e do u tw i t ht h es e c o n d a r ys o u r c e t oc a l c u l a t et h em i c r o s c a l ec a r b o ni o nR B E T h er e s u l t ss h o wt h a t t h eR B Ec a l c u l a t e da td i f f e r e n ts c a l e s i nt h ep l a t e a ur e g i o nd i f f e r sb y,a n d t h eR B Ea t t h eB r a g gp e a kd i f f e r sb y T h e r e s u l t so f t h i s s t u d yp r e s e n t sam e t h o df o rc a l c u l a t i n gh e a v yi o n R B Ea tm a c r o a n d m i c r o s c a l e su n d e rt h es a m ei r r a d i a t i o ns i t u a t i o n,a n d w i l lp r o v i d er e f e r e n c e sf o rt h ei m p r o v e m e n ta n dc l i n i c a la p p l i c a t i o no fd i f f e r e n tm e t h o d s K e yw o r d s:h e a v yi o nr a d i o t h e r a p y;R B E;m u l t i s c a l ed o s i m e t r y;m u l t i s c a l e M o n t eC a r l o放射治疗是指利用光子、质子或重离子等射线照射肿瘤细胞,通过射线的生物物理作用达到杀伤肿瘤细胞的目的,是治疗癌症的重要手段.全世界约有/癌症患者在治疗中使用放射疗法.相比于传统光子放疗,重离子放疗具有更多优点.物理方面,重离子的能量主要沉积在径迹末端,呈布拉格峰形式,从而可在靶区沉积较多物理剂量的同时减少周边正常组织的受照剂量;生物方面,由于重离子是高传能线密度(l i n e a re n e r g yt r a n s f e r,L E T)射线,因而在相同物理剂量下重离子相比光子具有更强的肿瘤杀伤效应.国内外开展重离子放疗的时间较短,需借鉴已有的大量光子放疗的经验,因此引入相对生物效应(r e l a t i v eb i o l o g i c a l e f f e c t i v e n e s s,R B E)的概念.定义R B E为产生相同辐射生物效应时,光子与重离子物理剂量的比值为R B EDX/DC.重离子R B E受到射线种类和能量、剂量水平、细胞种类以及生物终点等因素的影响 .重离子临床放疗中,不仅需计算人体内的物理剂量分布,还需确定R B E的分布,最终根据R B E加权物理剂量设计治疗计划.因此,准确评估R B E对于重离子精准放疗具有重要意义.国内外已有较多针对重离子R B E的研究工作.早期的线性平方(L Q)模型基于双重辐射作用理论,建立了光子照射下的离体细胞存活分数与辐射物理剂量的线性平方的关系 .通过经验地拟合L Q模型的一次项系数和二次项系数与射线品质的关系,日本国立放射医学研究所(N I R S)建立了针对重离子的L Q模型.但L Q模型基于大量实验值的经验拟合,难以解释辐射生物效应的机理.N I R S进一步通过分析辐射生物效应机理,建立和求解微观生物动力学方程,研发了微剂量动力学(MKM)模型 ,能较好体现细胞存活生物效应与重离子微观辐射场之间的关系.L Q模型和MKM模型均已应用于国内外重离子临床放疗的R B E计算中.现有的重离子R B E研究分析通常只针对单一的宏观或者微观尺度.本研究基于双尺度剂量学的方法,同时在宏观和微观两个尺度蒙特卡罗模拟计算重离子辐射场中的物理量分布.进而针对两个尺度分别采用不同的模型,即宏 观 尺 度 采 用L Q模 型,微 观 尺 度 采 用MKM模型,对比分析R B E分布,为重离子临床放疗提供参考.此外,已有研究中微剂量模拟通常放置不同厚度的水或组织等效材料在放射源和微剂量探测器之间来等效人体中的不同深度,本研究用二次源项的方法将宏观和微观模拟联系起来,使微观模拟的源项更符合实际照射情况.第期胡子仪等:重离子相对生物效应的双尺度模拟方法比较研究材料与方法 宏观重离子R B E的计算宏观尺 度重 离 子R B E的 计 算 采 用 的 是L Q模型(式(),S F为细胞存活分数,D为光子或质子的剂量,和为模型参数.根据R B E定义式,可给出细胞存活分数为S F时的 C离子R B E的表达式(式().S F(D)e DD()R B Exxxl nS Fxcccl nS Fc()式()中x和x表示 k V pX射线L Q模型参数,根据离体H S G细胞存活实验结果的拟合得到,x G y,x G y;重离子L Q模型进一步经验地建立了c和c参数值与重离子L E T值的变化关系.F u r u s a w a等 使用不同L E T值的单能重离子,针对人类唾液腺(H S G)细胞开展了体外照射实验.K a s e等 基于实验数据拟合了H S G细胞的 C离子L Q模型参数和L E T的关系曲线.蒙特卡罗模拟中每个体素i的L Q模型参数和按下式计算:ija(L E Ti,j)i,jji,j()ij(L E Ti,j)i,jji,j()式中:a(L E Ti,j)和(L E Ti,j)为第j个粒子入射第i个体素的L Q模型参数,根据K a s e等拟合的 L E Td曲线和 L E Td曲线插值得到;i,j为第j个粒子入射第i个体素沉积的能量.微观 C离子R B E计算方法微观尺度 C离子R B E的计算使用日本N I R S建立的MKM模型,.MKM模型基于双重辐射作用理论,建立亚细胞核体积区域内的细胞致死事件数与其内沉积线能的关系,并得到模型表达式(式(),其中有式().yrd()式中,y为饱和校正的剂量平均线能,体现了重离子辐射品质对细胞存活效应的影响,可根据d o m a i n中的线能和线能谱,即y和f(y)来计算,计算式为:yy(ey/y)f(y)dyy f(y)dy()式中,y为饱和参数,它只与d o m a i n半径rd和细胞核半径Rn以及细胞的参数有关:yrd(rdRn)()MKM模型中假设、rd、Rn和参数只与所研究的细胞种类有关,和射线种类、L E T值等因素无关.对于H S G细胞,G y.戴天缘等 根据细胞实验数据和微剂量蒙特卡罗模拟结果优化了H S G细胞的模型参数,其中 G y,rd m,Rn m,y k e V/m.根 据MKM模 型 表 达 式(式()和R B E定义(式()可计算微观尺度的 C离子R B E.重离子R B E蒙特卡罗模拟本研究基于双尺度蒙特卡罗模拟方法计算重离子R B E.使用蒙特卡罗模拟软件G e a n t,选取QG S P_B I C_EMY物理列表模拟重离子在水体中的物理相互作用过程.初始粒子数设为 以确保模拟精度,宏观模拟的步长设置为 mm,微观模拟的步长设置为n m.宏观模 拟 使 用 水 体 素 模 型,尺 寸 为 mm mm mm,体素尺寸为mmmmmm;M e V/u的 C粒子穿过脊型过滤器后入射到水模型,如图 a所示.统计每个体素中沉积的物理剂量、剂量加权平均的L E T值(L E Td)、i和i.从而可根据L Q模型计算宏观 C粒子R B E在人体中随深度的分布.同时,宏观模拟中记录不同深度处粒子通过体素的信 息,即 体 素 中 通 过 的 粒 子 的 种 类、能量、位置和方向,作为微观模拟的二次源项入射到组织等校正比计数器(T E P C)中进行微剂量模拟,如图 b所示,进而得到不同深度处像空间粒子的线能谱,基于MKM模型计算微观R B E.结果宏观模拟 统计的 C离子束物 理剂量和L E Td随深度的分布如图所示.其中剂量和原子能科学技术第 卷图宏观(a)和微观(b)蒙特卡罗模拟示意图F i g S c h e m a t i cd i a g r a m so fm a c r o(a)a n dm i c r o(b)M o n t eC a r l os i m u l a t i o n sL E Td的统计不确定度均小于.布拉格峰展宽的深度为 m m,在布拉格峰入口 C的L E T从 k e V/m逐渐增加,在布拉格峰尾部,即 m m处达到最大值 k e V/m.在布拉格峰展宽入口,吸收剂量最高为坪区的 倍,在布拉格峰后 mm范围,由于核碎片的存在,吸收剂量有拖尾.微剂量模拟得到不同深度像空间粒子的微剂量谱,如图所示.图 a为坪区(mm)模图宏观剂量和L E Td在水体中随深度的分布F i g M a c r o d o s ea n dL E Tda sa f u n c t i o no fd e p t hi np h a n t o m拟得到的微剂量谱,在坪区深度,随着深度的增加,微剂量谱的峰位向高线能区移动,且谱宽度逐渐增加,峰值从 逐渐降至 ,这是因为随着深度的增加,初级 C粒子的能量逐渐降低,单次 能 量 沉 积 事 件 中 损 失 的 能 量 增 加;图 b(mm)为峰区模拟得到的微剂量谱,随着深度的增加,峰位仍向高线能区移动,宽度增加,峰值下降.但在峰区尾部,即深度 mm处,由于尾部出现了较多的低线能的核碎片,微剂量谱的峰位向低线能区移动,且谱的形状出现不规则.图给出了存活分数S F 时,宏观和微观两个尺度 C离子R B E随深度分布曲线.在两个尺度均可看到相似的R B E变化趋势.在坪区 C宏观R B E为 ,微观R B E为 ,宏观R B E较微观高约;在布拉格峰区,宏观R B E从 迅速上升,在布拉格峰末尾达到最大值 ,微观R B E从 增加到 ,宏观R B E较微观高约 .R B E讨论在宏观和微观模型中都包含剂量D的一图不同深度处的微剂量谱F i g M i c r o d o s i m e t r i cs p e c t r aa td i f f e r e n td e p t h s第期胡子仪等:重离子相对生物效应的双尺度模拟方法比较研究次系数和二次系数,图给出了L Q模型和MKM模型计算的 C离子宏观和微观和参数随深度的分布.两个尺度的参数变化趋势相同,宏观普遍大于微观,但的变化趋势有明显的不同.由于MKM模型假设亚细胞区域内的致死和亚致死事件数只和该区域中沉积的比能有关,而忽略了射线种类和L E T等因素的影响,因此MKM模型的是常数(图),不随射线L E T变化而变化.但大量离体细胞实验结果显示,剂量二次项系数是随射线L E T值变化而变化的.根据宏观R B E计算方法得到的在 C离子布拉格峰对应的高L E T处有明显下降,但MKM模型的计算结果并没有体现这一变化趋势,因此MKM模型的常数在R B E的计算中具有较大的局限性.特别是在高剂量水平下,由于是模型的二次项系数,对于R B E的影响会更大.在 的存活分 数下,宏 观R B E普遍大图S F 时宏观和微观 CR B E随深度的分布F i g S F R B Eo f Ca sa f u n c t i o no fd e p t hi np h a n t o ma tm a c r o a n dm i c r o s c a l e于微观(图),通过分析宏观和微观R B E的差别可解释这种差异:宏观R B E计算所采用的实验数据是单能 C离子照射离体细胞,并拟合得到和参数关于L E T的函数关系,然而宏观R B E的模拟计算中,计算体素平均和时没有考虑实际照射的辐射场中包含很多除初级 C离子外其他次级粒子,这些次级粒子具有相同的L E T时其L Q模型参数小于 C.计算中忽略了粒子类型的影响,因此会高估实际辐射场的R B E.图宏观和微观 C和参数随深度的分布F i g a n do f Ca sa f u n c t i o no fd e p t hi np h a n t o ma tm a c r o a n dm i c r o s c a l e C离 子 的R B E还 受 剂 量 水 平 的 影 响.图给出了不同存活分数下两个尺度重离子R B E的对比.C离子R B E随剂量水平的降低而增加,其离差列于表.从表可看到,宏观和微观模型差异对 C离子R B E的影响主要体现在峰区,在不同的存活分数下,峰区R B E的差别总大于坪区,原因主要是峰区剂量大于坪区剂量,且微观MKM模型中将设置为常数,在高剂量水平下会引起更明显的差异.图不同存活分数的 C离子R B EF i g R B Eo f Cw i t hd i f f e r e n tS F s原子能科学技术第 卷表不同存活分数宏观和微观 C离子R B E的离差T a b l eR e l a t i v ed i f f e r e n c eo f CR B Eb e t w e e nm a c r o a n dm i c r o s c a l ew i t hd i f f e r e n t S F s存活分数数值坪区峰区 宏观L Q模型以及微观MKM模型的局限需改进.对于宏观L Q模型,实际治疗中辐射场是由初级粒子以及多种次级粒子组成的,需通过实验获得不同粒子的 L E T和 L E T曲线,再进一步进行R B E计算,然而L Q模型是现象模型,不能解释辐射生物效应的机理;对于微观MKM模型,C h e n等 已在相关研究中对其进行改进,将MKM模型的辐射损伤和修复参数与射线品质联系起来,并考虑了D NA损伤产额、微观比能分布以及宏观物理剂量对生物R B E的影响,从而建立了改进的MKM模型,但尚未应用于临床.结论本研究首次开展了双尺度剂量学方法比较研究,对同一照射情况分别开展了宏观和微观R B E模拟,并对宏观和微观R B E结果进行了分析,相同照射条件下计算出的宏观和微观R B E的差别也对R B E模型的改进有参考价值.且本文建立的基于二次源项的微观R B E模拟方法,可直接获得实际照射情形下,如放疗中患者体内局部的复杂粒子信息以进行更精确的微剂量模拟.本研究模拟了展宽 C离子平行束照射水体素模型,与临床重离子放疗照射情形有一定差别;且细胞的生物参数均针对人类唾液腺H S G细胞,缺少不同的组织器官的实际细胞参数,需开展进一步研究.本文提出的双尺度模拟方法将为重离子R B E的研究提供一种新的思路.由于这两种尺度的R B E计算方法均已应用于临床,本研究的结果将为不同方法所得 C离子放疗中R B E加权剂量分布的分析对比提供参考.参考文献:王晓林,高天欣,韩潇,等重离子放射治疗技术及临床 应用 J北 京 生 物 医 学 工 程,():WAN G X i a o l i n,GA O T i a n x i n,HAN X i a o,e ta l T e c h n o l o g ya n dc l i n i c a la p p l i c a t i o no fh e a v yi o n r a d i a t i o n t h e r a p yJ B e i j i n g B i o m e d i c a lE n g i n e e r i n g,():(i nC h i n e s e)KA R G E RCP,P E S CHK EPR B Ea n dr e l a t e dm o d e l i n gi nc a r b o n i o nt h e r a p yJP h y s i c si nM e d i c i n e&B i o l o g y,():T R YANJ,L I U Y,Z HA O Q,e ta l I n f l u e n c i n gf a c t o r s a n d c a l c u l a t i o n o f R B E i n h e a v yi o nr a d i o t h e r a p yJJ o u r n a lo fR a d i a t i o n R e s e a r c ha n dR a d i a t i o nP r o c e s s i n g,():KA R G E RC P,G L OWA C,P E S CHK E P,e ta l T h eR B Ei ni o nb e a mr a d i o t h e r a p y:I nv i v os t u d i e s a n d c l i n i c a la p p l i c a t i o nJZ e i t s c h r i f tF u r M e d i z i n i s c h e P h y s i k,():KANA IT,E N D O M,M I N OHA R A S,e ta l B i o p h y s i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o f H I MA C c l i n i c a li r r a d i a t i o ns y s t e mf o rh e a v y i o nr a d i a t i o nt h e r a p yJ I n t JR a d i a tO n c o lB i o lP h y s,():KANA IT,F UR U S AWA Y,F UKUT S U K,e ta l I r r a d i a t i o n o f m i x e d b e a m a n d d e s i g n o fs p r e a d o u tB r a g gp e a kf o rh e a v y i o nr a d i o t h e r a p yJ R a d i a tR e s,():KA S EY,KANA IT,MA T S UMO T OY,e ta l M i c r o d o s i m e t r i cm e a s u r e m e n t sa n de s t i m a t i o no fh u m a n c e l ls u r v i v a lf o r h e a v y i o n b e a m sJR a d i a tR e s,():S A T O T,KA S E Y,WA T ANA B E R,e ta l B i o l o g i c a ld o s e e s t i m a t i o n f o r c h a r g e d p a r t i c l et h e r a p yu s i n ga ni m p r o v e dP H I T Sc o d ec o u p l e dw i t ham i c r o d o s i m e t r i ck i n e t i cm o d e lJR a d i a t i o nR e s e a r c h,():S A T OT,F URU S AWAY C e l l s u r v i v a l f r a c t i o ne s t i m a t i o nb a s e do nt h ep r o b a b i l i t yd e n s i t i e so fd o m a i na n dc e l ln u c l e u ss p e c i f i ce n e r g i e su s i n gi m p r o v e d m i c r o d o s i m e t r i c k i n e t i c m o d e l sJR a d i a t i o nR e s e a r c h,():杨璟喆,李君利,邱睿,等碳离子放射治疗微剂量测量 研 究 J中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志,():YAN GJ i n g z h e,L I J u n l i,Q I UR u i,e t a l S t u d yo n m i c r o d o s i m e t r yf o rc a r b o ni o nr a d i o t h e r a p yJC h i n e s eJ o u r n a lo f R a d i o l o g i c a l M e d i c i n e第期胡子仪等:重离子相对生物效应的双尺度模拟方法比较研究a n dP r o t e c t i o n,():(i nC h i n e s e)F OWL E RJFT h el i n e a r q u a d r a t i cf o r m u l aa n dp r o g r e s s i nf r a c t i o n a t e dr a d i o t h e r a p yJ B r i t i s hJ o u r n a l o fR a d i o l o g y,():F URU S AWA Y,F UKUT S U K,A OK IM,e ta l I n a c t i v a t i o no f a e r o b i ca n dh y p o x i cc e l l sf r o mt h r e ed i f f e r e n tc e l l l i n e sb ya c c e l e r a t e dH e,Ca n d N ei o n b e a m sJR a d i a t i o n R e s e a r c h,():KA S EY,KAN EMA T S U N,KANA IT,e ta l B i o l o g i c a ld o s e c a l c u l a t i o n w i t h M o n t e C a r l op h y s i c s s i m u l a t i o n f o r h e a v y i o nr a d i o t h e r a p yJP h y sM e dB i o l,():I NAN I WA T,F URUKAWA T,KA S E Y,e ta l T r e a t m e n t p l a n n i n gf o ra s c a n n e d c a r b o nb e a m w i t h a m o d i f i e d m i c r o d o s i m e t r i c k i n e t i cm o d e lJ P h y sM e dB i o l,():戴天缘,李强,陈卫强,等基于微剂量学蒙特卡罗 模 拟的 重离 子 生物 有效 剂量 精 确计 算方 法J中国医学物理学杂志,():D A IT i a n y u a n,L IQ i a n g,CHE N W e i q i a n g,e ta l A na c c u r a t ec a l c u l a t i o nm e t h o df o rb i o l o g i c a le f f e c t i v ed o s eo f h e a v y i o n sb a s e do nm i c r o d o s i m e t r i cM o n t eC a r l os i m u l a t i o nJ C h i n e s e J o u r n a lo fM e d i c a lP h y s i c s,():(i nC h i n e s e)F R I E D R I CH T,S CHO L ZU,E L S A S S E RT,e ta l S y s t e m a t i ca n a l y s i so fR B Ea n dr e l a t e dq u a n t i t i e su s i n gad a t a b a s e o f c e l l s u r v i v a l e x p e r i m e n t sw i t hi o n b e a m i r r a d i a t i o nJJ R a d i a t R e s,():CHE NY,L I J,L IC,e ta l A m o d i f i e dm i c r o d o s i m e t r i ck i n e t i c m o d e lf o rr e l a t i v e b i o l o g i c a le f f e c t i v e n e s s c a l c u l a t i o nJ P h y s M e d B i o l,():原子能科学技术第 卷