依洛尤单抗对ACS患者有效性及安全性的Meta分析.pdf

医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024作者简介：李梦毓（1998.11-），女，河北石家庄人，硕士研究生，主要从事心血管内科相关工作通讯作者：耿巍（1981.9-），男，河北保定人，博士，主任医师，主要从事心血管内科相关工作依洛尤单抗对 ACS 患者有效性及安全性的 Meta 分析李梦毓1袁2袁耿 巍2袁闫少华2袁刘 琳2渊1.承德医学院研究生学院袁河北 承德067000曰2.保定市第一中心医院心内科袁河北 保定071000冤摘要院目的系统评价依洛尤单抗治疗急性冠脉综合征渊ACS冤患者的有效性与安全性遥方法检索CNKI尧万方尧维普尧PubMed尧EMBASE尧Cochrane Library等中英文数据库中依洛尤单抗用于治疗ACS患者的随机对照试验袁检索时限为建库至2023年4月15日袁按照纳入与排除标准筛选所检索文献并提取相关数据袁根据Cocharane偏倚风险评估表评价纳入文献的偏倚风险曰使用Review Manager5.4软件对最终纳入的文献数据进行定量分析遥结果共纳入10项随机对照试验袁共1318例患者遥Meta分析结果显示袁与对照组相比袁依洛尤单抗显著降低了ACS患者因再发心绞痛的住院时间=0.26袁95%渊0.12袁0.58冤袁=0.001袁降低了患者的LDL-C水平=-1.06袁95%渊-1.51袁-0.61冤袁=0.000及hs-CRP水平=-0.44袁95%渊-0.70袁-0.18冤袁 越0.0008曰但在降低急性心肌梗死发生率=0.68袁95%渊0.31袁1.49冤袁=0.34尧冠状动脉重建率=0.69袁95%渊0.42袁1.14冤袁=0.15尧心血管死亡率=0.90袁95%渊0.34袁2.38冤袁=0.83尧卒中发生率=0.99袁95%渊0.32袁3.10冤袁=0.99以及不良反应发生率=1.16袁95%渊0.68袁1.95冤袁=0.59方面没有表现出明显优势遥结论依洛尤单抗可以有效降低ACS患者的血脂指标尧炎症指标尧因再发心绞痛住院率袁然而在降低急性心肌梗死发生率尧冠状动脉重建率尧心血管死亡率尧卒中发生率及发生药物不良反应等方面并未表现出明显优势遥关键词院依洛尤单抗曰AMG 145曰瑞百安曰急性冠脉综合征中图分类号院R541.4文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.02.006文章编号院1006-1959渊2024冤02-0035-07Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients with ACSLI Meng-yu1,2,GENG Wei2,YAN Shao-hua2,LIU Lin2(1.Graduate School of Chengde Medical University,Chengde 067000,Hebei,China;2.Department of Cardiology,Baoding First Central Hospital,Baoding 071000,Hebei,China)Abstract：Objective To systematically review the efficacy and safety of evolocumab in patients with acute coronary syndrome(ACS).Methods CNKI,Wanfang,VIP,PubMed,EMBASE,Cochrane Library and other Chinese and English databases were searched for randomized controlled trials ofevolocumab in the treatment of ACS patients.The retrieval time was from the establishment of the database to April 15,2023.According to theinclusion and exclusion criteria,the retrieved literature was screened and relevant data were extracted.The risk of bias of the included literature wasevaluated according to the Cocharane bias risk assessment form.Review Manager 5.4 software was used to quantitatively analyze the final selectedliterature data.Results A total of 10 randomized controlled trials involving 1318 patients were included.The results of Meta-analysis showed thatcompared with the control group,eloizumab significantly reduced the length of hospital stay due to recurrent angina pectoris in ACS patients=0.26,95%(0.12,0.58),=0.001,reduced LDL-C levels=-1.06,95%(-1.51,-0.61),=0.000 and hs-CRP levels=-0.44,95%(-0.70,-0.18),=0.0008;However,there was no significant advantage in reducing the incidence of acute myocardial infarction=0.68,95%(0.31,1.49),=0.34,coronary artery reconstruction rate=0.69,95%(0.42,1.14),=0.15,cardiovascular mortality=0.90,95%(0.34,2.38),=0.83,strokeincidence=0.99,95%(0.32,3.10),=0.99 and adverse reactions=1.16,95%(0.68,1.95),=0.59.Conclusion Evolocumab can effectivelyreduce the blood lipid index,inflammation index and hospitalization rate of recurrent angina pectoris in ACS patients.However,there was nosignificant difference in reducing the incidence of acute myocardial infarction,coronary artery reconstruction rate,cardiovascular mortality,strokeincidence and adverse drug reactions.Key words：Evolocumab;AMG 145;Repatha;Acute coronary syndrome冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis）危险因素或促斑块形成因素的持续存在对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发生发展起着重要作用1，在众多危险因素中，持续高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对其发生发展的影响最为巨大2，血脂管理是其治疗及预防的关键因素。临床上，虽然经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronary intervention，PCI）对 ACS 的紧急救治有显著效果3，但在病情不断发展变化及动脉斑块机制35医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024等因素的残余效应下，患者在恢复过程中，仍有较高的死亡风险4，因此及时为患者提供有效的降脂及抗炎治疗对预防心血管不良事件（major adversecardiac events，MACE）发生有重要意义。他汀类药物作为降脂治疗的基石，在降脂治疗及降低心血管不良事件方面有着不可替代的作用，但由于他汀自身的局限性仍然使得 50%以上的患者血脂不达标5。PCSK9 抑制剂依洛尤单抗，是一种人单克隆IgG2 抗体6。作为一种新型降脂药物，依洛尤单抗不仅能够与 PCSK9 特异性结合，竞争性阻断其与LDL-R 结合，有效改善 LDL-R 的降解，使得 LDL-C的水平明显降低7，起到强效降脂的作用，还可以抑制 PCSK9 诱导炎症因子，黏附分子及化学诱导物的表达，减轻动脉壁的炎症8，从而延缓动脉粥样硬化的发生发展。有研究显示9，依洛尤单抗对稳定的缺血性心脏病患者具有显著疗效，可以有效降低MACE 发生率，显著改善患者预后。然而，在 ACS 患者急性期启动 PCSK9 抑制剂治疗是否安全有效目前仍有争议。基于此，本研究采用 Meta 分析系统评价依洛尤单抗对 ACS 患者的影响，以期为临床治疗ACS 提供参考。1资料与方法1.1 文献检索 检索 CNKI、万方、维普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等中英文数据库中依洛尤单抗用于治疗 ACS 患者的随机对照试验文献。检索时限为建库至 2023 年 4 月 15 日。中文以“急性冠脉综合征(ACS)、不稳定型心绞痛（UA）、非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、依洛尤单抗、瑞百安、PCSK9 抑制剂”为检索词，英文以“evolocumab、repatha、AMG 145、Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor、Acute coronary syndrome、Unstable angina、ST segmentelevationmyocardialinfarction、non-STsegmentelevation myocardial infarction”为检索词进行检索。1.2 纳入与排除标准 纳入标准：淤符合 2019 版急性冠脉综合征急诊快速诊治指南10定义的 ACS 诊断标准的患者；于对照组实施常规降脂治疗，试验组实施常规降脂治疗+依洛尤单抗；盂研究类型为随机对照试验（RCTs）；榆至少 2 个月的治疗周期；虞每组样本量不少于 30 例；愚至少包括 2 项拟定的结局指标：心血管死亡、急性心肌梗死、再发心绞痛、冠脉重建、脑卒中、血脂指标、炎症指标、药物不良反应（肌痛、神经认知障碍等）。排除标准：淤将动物作为研究对象；于观察性研究；盂数据缺失或到2023 年 4 月 15 日为止无法得知试验结果的文献；榆文献类型为综述或 Meta 分析；虞治疗周期小于 2个月或样本量少于 30 例。1.3 文献筛选与资料提取 首先，由 2 位研究人员严格按照文献纳入标准和排除标准分别对所检索文献进行筛选然后核对，如无异议，则确定最终入选研究；如有异议，则请第 3 位研究人员对所检索文献进行筛选讨论，确定最终入选研究。提取的资料包括：淤作者及发表年份；于试验组及对照组的样本量；盂随访时间；榆干预措施；虞结局指标。1.4 文献质量和风险偏倚评价 认真研究并详细了解了所纳入文献的研究背景及相关特征后，根据Cocharane 偏倚风险评估表评估，包括以下方面：淤是否详细描述产生随机化分配的方法；于是否详细描述隐藏分配方案；盂是否对受试者或试验人员实施盲法；榆结果数据是否完整，包括失访和退出的数据；虞对研究结果是否进行选择性报告；愚除以上 5 个方面，研究是否存在其他引起高度偏倚风险的因素。1.5 统计学方法 使用 Review Manager5.4 软件对最终确定入选的文献数据进行 Meta 分析。使用均数差（）指标表示计量资料；使用比值比（）指标表示计数资料，均采用效应值及 95%表示，约0.05表示差异有统计学意义，约0.01 表示统计学意义显著。统计学异质性根据及2值进行判断，若约0.10、2逸50%，说明异质性明显，则采用随机效应模型；反之则采用固定效应模型。使用倒漏斗图对所研究指标进行发表偏倚的判断。2结果2.1 文献检索结果 通过 CNKI、万方、维普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等数据库共检索出相关文献 166 篇，去除重复文献并浏览题目、摘要、详读全文后，最终确定 10 项11-20入选研究，共计 1318 例研究对象，其中试验组 661 例，对照组 657 例。文献筛选流程见图 1。36医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024第一作者及年份Konstantinos C112019Hao Y122022杨 华132020林智海142021赵 岩152021付宝军162021叶 壮172021申 晨182022陈文山192022王均强202022T155683280504289485542C152683380444293485542随访时间2 个月3 个月6 个月3 个月6 个月3 个月3 个月3 个月6 个月3 个月T依洛尤单抗 420 mg/4 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 420 mg/4 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 140 mg/2 周依洛尤单抗 140 mg/2 周C阿托伐他汀 40 mg/d阿托伐他汀 40 mg/d；依折麦布 10 mg/d他汀类药物阿托伐他汀 20 mg/d阿托伐他汀 20 mg/d阿托伐他汀 20 mg/d阿托伐他汀 20 mg/d瑞舒伐他汀 10 mg/d阿托伐他汀 20 mg/d阿托伐他汀 20 mg/d 或瑞舒伐他汀 10 mg/d结局指标淤于盂榆虞愚余淤于盂虞愚余淤于盂榆虞愚余愚舆余淤于盂榆虞愚于盂愚余淤于盂榆虞愚舆余淤于盂愚舆余愚舆愚余例数干预/对照方案表1纳入文献基本信息注：淤心血管死亡；于急性心肌梗死；盂再发心绞痛；榆冠脉重建；虞脑卒中；愚血脂指标；舆hsCRP；余药物不良反应（肌痛、神经认知障碍等）；T：试验组；C：对照组2.2 纳入文献的基本特征 共纳入 10 项研究，均为随机对照试验，共计 1318 例患者，其中试验组 661 例，对照组 657 例。试验组应用依洛尤单抗，对照组应用他汀类，部分患者联用依折麦布降脂治疗；随访时间为 26 个月，见表 1。2.3 文献质量和偏倚风险评价 纳入的文献均为随机对照试验，根据 Cocharane 偏倚风险评估表进行评估，纳入研究偏倚风险较低，见表 2。2.4 Meta 分析结果2.4.1 血脂指标 淤低密度脂蛋白（LDL-C）：10 项研究11-20报告了依洛尤单抗对 ACS 患者 LDL-C 水平的影响，异质性检验显示各研究之间具有较大异质性（2=100%，约0.000 01），故采用随机效应模型对其进行分析，结果显示经治疗依洛尤单抗组 LDL-C水平显著低于对照组=-1.06，95%（-1.51，-0.61），约0.000 01，见图 2；于高密度脂蛋白（HDL-C）：8 项研究11-14，16，17，19，20报告了依洛尤单抗对 ACS 患者HDL-C 水平的影响，异质性检验显示各研究之间具有较大异质性（2=75%，越0.0002），故采用随机效应模型对其进行分析，结果显示经依洛尤单抗组与对照组 HDL-C 水平比较，差异无统计学意义=0.04，95%（-0.02，0.10），越0.17，见图 3。2.4.2 因再发心绞痛住院率 7 项研究11-13，15-18报告了依洛尤单抗对 ACS 患者治疗后因再发心绞痛住院率的影响，异质性检验显示各研究之间具有轻度异质性（2=0，=1.00），故采用固定效应模型对其进行分析，结果显示经治疗依洛尤单抗组因再发心绞 痛住院率显著低于对照组=0.26，95%（0.12，0.58），=0.001，见图 4。2.4.3 急性心肌梗死发生率 7 项研究11-13，15-18报告了依洛尤单抗治疗 ACS 患者后对急性心肌梗死发生率的影响，异质性检验显示各研究之间具有轻度异质性（2=0%，=0.62），故采用固定效应模型对其进行分析，结果显示经治疗依洛尤单抗组与对照组急性心肌梗死发生率比较，差异无统计学意义=0.68，95%（0.31，1.49），=0.34，见图 5。图1文献筛选流程图37医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024第一作者及年份Konstantinos C112019Hao Y122022杨 华132020林智海142021赵 岩152021付宝军162021叶 壮172021申 晨182022陈文山192022王均强202022随机方法低风险不清楚不清楚低风险低风险低风险不清楚低风险低风险低风险分配隐藏低风险不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚高风险不清楚盲法低风险不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚高风险不清楚结果数据的完整性低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险不清楚选择性报告研究结果低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险其他偏倚来源低风险低风险不清楚不清楚低风险低风险低风险低风险不清楚不清楚证据质量等级ABBBBBBBCB表2偏倚风险评估结果图2 LDL-C森林图图3 HDL-C森林图图4因再发心绞痛住院率森林图图5急性心肌梗死发生率森林图2.4.4 心血管死亡率 6 项研究11-13，15，17，18报告了心血管死亡率，异质性检验显示各研究之间具有（2=0，=0.76）轻度异质性，故采用固定效应模型对其进行分析，结果显示经治疗依洛尤单抗组与对照组心血管死亡率比较，差异无统计学意义=0.90，95%（0.34，2.38），=0.83，见图 6。2.4.5 冠状动脉重建率 4 项研究11，13，15，17报告了依洛尤单抗治疗 ACS 患者后对冠状动脉重建率的影响，异质性检验显示各研究之间具有轻度异质性（2=0，=0.43），故采用固定效应模型对其进行分析，结果38医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024图6心血管死亡率森林图显示经治疗依洛尤单抗组与对照组冠状动脉重建率比 较，差 异 无 统 计 学 意 义=0.69，95%（0.42，1.14），=0.15，见图 7。2.4.6 卒中发生率 5 项研究11-13，15，17报告了依洛尤单抗治疗 ACS 患者后对卒中发生率的影响，异质性检验显示各研究之间具有轻度异质性（2=0，=0.58），故采用固定效应模型对其进行分析，结果显示经治疗依洛尤单抗组与对照组卒中发生率比较，差异无统计学意义=0.99，95%（0.32，3.10），=0.99，见图 8。2.4.7 不良反应发生率 8 项研究11-14，16-18，20报告了依洛尤单抗对治疗 ACS 患者时的不良反应发生率，异质性检验显示各研究之间具有中度异质性（2=51%，=0.05），故采用随机效应模型对其进行分析，结果显示依洛尤单抗组与对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义=1.16，95%（0.68，1.95），=0.59，见图 9。2.4.8 hs-CRP 4 项研究14，17-19报告了依洛尤单抗对hs-CRP 水平的影响，异质性检验显示各研究之间具有较大异质性（2=93%，约0.000 01），故采用随机效应模型对其进行分析，结果显示经治疗依洛尤单抗组 hs-CRP 水平显著低于对照组=-0.44，95%（-0.70，-0.18），越0.0008，见图 10。2.5 发表偏倚分析 用漏斗图对 LDL-C 水平指标进行分析，结果显示两组 LDL-C 研究指标的漏斗图基本对称，提示该项研究指标没有发表偏倚或其他偏倚，见图 11。图7冠状动脉重建率森林图图8卒中发生率森林图图9不良反应发生率森林图图10 hs-CRP森林图39医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024图11 LDL-C漏斗图3讨论多数情况下，ACS 急性发作是由于冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成，从而引起急性心肌缺血。由于这些动脉粥样硬化斑块富含脂质及炎性物质且由厚度小于 65 mm的纤维帽覆盖，因此调脂稳定斑块及抗炎至关重要。依洛尤单抗作为一种新型降脂药物，可以和 PCSK9特异性结合，竞争性阻断其与 LDL-R 结合，有效改善 LDL-R 降解，增加了 LDL-R 与 LDL-C 结合，从而显著降低血液中 LDL-C 水平。此外，PCSK9 作为一种炎性介质，可与慢性炎症发生交替作用，诱导炎症因子表达，增加炎症细胞的聚集黏附，从而进一步加重动脉管壁的炎症，PCSK9 抑制剂可通过抑制PCSK9 的分泌表达以及降低炎症指标从而达到缓解 ACS 患者急性期动脉管壁炎症反应的作用，理论上可以抑制动脉粥样硬化的发生发展，有效改善心血管预后，增加心血管获益。且有研究通过血管内超声测量冠状动脉内斑块体积的变化，发现 76 周时依洛尤单抗组动脉粥样硬化斑块体积百分比（PAV）、总动脉粥样硬化斑块体积（TAV）分别下降0.95%和 5.8 mm21，结果证明依洛尤单抗可以有效减少冠状动脉斑块的体积。本研究结果显示，依洛尤单抗与他汀类或依折麦布降脂药物相比在降低 ACS 患者的 LDL-C（=0.000）、hs-CRP（=0.000）水平及因再发心绞痛住院率（=0.001）方面差异有统计学意义，但在急性心肌梗死发生率（=0.340）、心血管死亡率（=0.830）、冠状动脉重建率（=0.150）、卒中发生率（=0.990）、药物不良反应发生率（=0.590）方面差异无统计学意义。两组在心血管病死亡率、冠状动脉重建率等长期预后指标方面未发现显著差异，出现该结果可能与以下原因有关：淤由于一些纳入研究的样本量较小、随访时间较短，且一些纳入研究患者的年龄、伴随疾病等混合因素很难控制，这可能会导致在最终评估过程中出现偏倚，对结果产生影响；于部分患者已服用可耐受最大剂量他汀，一些患者联用依折麦布，使得这些患者 LDL-C 已降至极低水平，以致加用依洛尤单抗后，LDL-C 水平下降不明显，从而导致两组心血管远期预后差异无统计学意义。因此，该结论尚需更多高质量、大样本的 RCTs 来明确证实。本研究有一定的局限性：淤Meta 分析过程中血脂指标异质性较大，考虑与血脂基线水平不同、入组前常规降脂治疗方案的干预时间及强度不同、随访时间不同有关；于一些纳入研究随访时间较短，可能会在某种程度上对评估心血管远期预后产生偏倚风险；盂部分纳入研究未在论文中明确描述关于盲法。综上所述，依洛尤单抗可有效降低 ACS 患者LDL-C 及 hs-CRP 指标水平，改善患者因再发心绞痛住院率，且安全性良好，但仍需要更多高质量、大样本的 RCTs 来证实对心血管及远期预后的影响。参考文献院1中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识J.中华心血管病杂志,2020,48(4):280-286.2American Diabetes Association.10.Cardiovascular Disease andRisk Management:Standards of Medical Care in Diabetes-2019J.Diabetes Care,2019,42(Suppl 1):S103-S123.3Shiraishi J,Matsubara Y,Hyogo M,et al.Stent-less percuta鄄neous coronary intervention using 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