细胞焦亡在肾缺血-再灌注损伤中的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金培育项目gyfynsfc(2020)-30;贵州省卫生健康委科学技术基金资助项目(gzwkj2021-220);博士科研基金启动项目(gyfybsky-2022-31)作者单位:550004贵阳,贵州医科大学附属医院泌尿外科(申开文、张瑞波、王强、岑威虎、沈俊);550000贵阳,中山大学附属第一医院贵州医院泌尿外科(申开文、沈俊)通信作者:沈俊,副主任医师,硕士生导师,电子信箱:细胞焦亡在肾缺血-再灌注损伤中的研究进展申开文张瑞波王强岑威虎沈俊摘要细胞焦亡是调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)的一种形式,其特征是由 GSDMD 蛋白介导,释放大量的炎性细胞因子,参与机体免疫炎性反应。目前认为细胞焦亡在肾缺血再灌注损伤(renal ischemia reperfusion injury,RIRI)发病机制中占据着重要地位。本文旨在对细胞焦亡在 RIRI 中的关键作用进行综述,并探讨了细胞焦亡调节 RIRI 过程的分子机制。此外,本文还分析了以细胞焦亡为靶点的多种分子药物治疗 RIRI 的可能性,为临床治疗 RIRI 提供新的思路。关键词肾缺血再灌注损伤细胞焦亡炎性反应NLRP3GSDMDcaspase-1中图分类号R692.9文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.039肾缺血再灌注损伤是一种常见的临床并发症,缺血导致细胞内三磷酸腺苷减少,细胞膜上钠钾交换功能下降,最终引起细胞水肿及细胞损伤。再灌注后,增加的活性氧(reactive oxygen species,ROS)会导致细胞再次损伤,受损细胞释放的内源性损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP)刺激机体细胞分泌促炎和趋化细胞因子,进一步加重细胞损伤。缺血和再灌注两个过程均导致肾小管细胞损 伤、肾 小 球 滤 过 率(glomerular filtration rate,GFR)降低,并最终导致急性肾损伤(acute kidney in-jury,AKI)1。AKI 是一种全球常见的疾病,有着较高的发生率和病死率2。细胞焦亡作为程序性细胞死亡的一种形式,Gasdermin D(GSDMD)是细胞焦亡的关键效应物,它的主要作用是在胞膜上形成孔隙,最终导致细胞肿胀、膜溶解和炎性细胞因子释放,众多的研究表明,GSDMD 介导的细胞焦亡是 RIRI 的一个重要过程3。本文通过总结国内外最新文献论述,对细胞焦亡的发生机制,细胞焦亡在 RIRI 中的作用及临床应用潜力做一阐述。一、细胞焦亡定义及其途径1.细胞焦亡定义:细胞焦亡这个定义最早提出是在 2001 年,被称作是伴有炎性反应的程序性细胞死亡。在不断对细胞焦亡研究中,目前细胞焦亡的定义是由某些炎性小体触发的依赖 GSDMD 的一种炎症性程序性细胞死亡形式,具体过程表现为炎性小体使caspase 蛋白激活,caspase 蛋白激活后可加工和激活IL-1 和 IL-18,同时还切割 GSDMD 以释放膜孔形成 GSDMD-N 结构域。GSDMD 蛋白的 N 端结构域在细胞膜上形成孔洞,诱导细胞膜破裂及 IL-1和 IL-18 炎性细胞因子释放4。2.细胞焦亡途径(1)细胞焦亡经典途径:经典途径是指 NLRP3 等炎性小体通过诱导 caspase-1 的激活触发细胞焦亡。该途 径 主 要 通 过 DAMP 或 病 原 体 相 关 分 子 模 式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)与模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)的结合而启动,然后 PRR 可以募集凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和 pro-caspase-1 以形成炎性小体。这些炎性小体募集并结合到 ASC,导致 ASC 聚焦并激活caspase-1。caspase-1 参与 pro-IL-18 和 pro-IL-1 的切割和成熟,同时切割 GSDMD 产生 N 和 C末端。GSDMD 的 N 末端片段(GSDMD-NT)释放并在质膜中形成孔隙,导致炎性细胞因子的分泌和水分子流入,产生细胞肿胀和渗透性裂解。最终诱导细胞焦亡和细胞内物质的分泌,释放的细胞因子和 DAMP会引发炎症和随后的免疫反应5。NLRP3 激活后,通过其 pyrin 结构域,ASC 与传感器分子相互作用,胱天蛋白酶募集域蛋白(caspase recruitment domain contai-ning protein,CARD)结构域与 pro-caspase-1 相互作用,使 pro-caspase-1 自切割形成 caspase-1 成熟体。一方面,活化的 caspase-1 识别无活性的IL-1和 IL-18 前体,并将它们转化为成熟的炎性细胞因491综述与进展J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3子。另一方面,caspase-1 切割 GSDMD 并寡聚化介导膜孔形成的 31kDa 氨基末端产物(GSDMD-N)。膜孔形成,细胞肿胀,炎性细胞因子的释放,最终导致细胞焦亡6,7。(2)细胞焦亡的非经典途径:非经典途径诱导的焦亡是对革兰阴性菌的一种独特的免疫反应。它是由 G-细菌表面的脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导产生,激活了 caspase-4/5/11,而 caspase-4/5/11又激活了一系列下游蛋白,最终在细胞膜上形成蛋白孔,并诱导细胞裂解过程8。非典型途径的焦亡是由 caspase-4、caspase-5 和 caspase-11 介 导。caspase-4/5 和 caspase-11 具有较高的特异性和亲和力,可直接与 LPS 或脂质 A 结合激活。GSDMD 是炎性 caspase 的直接底物,而活化的 caspase-1/4/5/11 是四聚体,可以裂解纯化的重组 GSDMD,生成成熟 GSDMD 的 前 焦 亡 N 端 片 段,触 发 焦 亡 诱 导。caspase-11 介导的 GSDMD 成熟有助于 NLRP3 依赖性 caspase-1 激活和 IL-1 释放。激活的 caspase-4/5/11 可反向激活 NLRP3 炎性小体,促进 IL-1 和IL-18 的成熟和分泌。研究推测过度激活内质网应激触发的 CHOP-caspase-11 可能是参与焦亡的重要途径9。caspase-11 甚至可以在没有 LPS 刺激的情况下激活非典型 NLRP3 炎性小体。此外,有证据表明,除 GSDMD 外,caspase-4/5/11 也可作用于通道蛋白 Pannexin-1,调节炎性介质的释放10。(3)细胞焦亡的其他途径:除 GSDMD 外,GSDME是一种新发现的通过 caspase-3 的裂解产生焦亡GSDME-N 的焦亡介质。Hu 等11研究证明了敲除GSDME 基因可抑制细胞焦亡,表明 GSDME 在此过程中起重要作用。还有研究发现,抑制 GSDME 可以减轻小鼠的急性肾损伤和炎症,表现为 GSDME-N表达下调,IL-1 和 LDH 释放降 低,细胞活力 增强12。当 GSDME 高表达时,活性的 caspase-3 将其切割,释放 N 端结构域在细胞膜上打孔,导致细胞肿胀、破裂、死亡,发生细胞焦亡。当 GSDME 的表达水平较 低 时,就 会 导 致 细 胞 死 亡 的 经 典 机 制,即 凋亡13。二、细胞焦亡与 RIRI1.NLRP3 与 RIRI:炎性小体是一组细胞内蛋白质复 合 物,包 括 NLR、ASC、caspase-1,有 时 还 有caspase-11。一旦被激活,炎性小体就会作为触发caspase-1、细胞因子释放而发生细胞焦亡14。NL-RP3 炎性小体在调节肾脏炎症方面的重要作用已在不同的肾脏疾病模型中得到证实。RIRI 过程中坏死管状细胞能够通过释放活线粒体激活巨噬细胞中的NLRP3 炎性小体。NLRP3 缺乏对 RIRI 后小鼠肾脏炎症和组织损伤具有保护作用15。此外,有研究报道,肾脏相关的 NLRP3 损害影响伤口愈合。管状细胞中 NLRP3 的缺失可改善再生反应16。研究发现,培养的肾近端小管细胞中 P2X4 嘌呤能受体的激活诱导了 NLRP3 炎性小体的蛋白质的 mRNA 和蛋白表达,NLRP3 激活后,NLRP3 蛋白复合体低聚并形成炎性小体,随后 caspase-1 被激活,促进炎性细胞因子IL-1 和 IL-18 的成熟、蛋白水解裂解和分泌,发生细胞焦亡,造成肾功能损伤17。Zheng 等18通过采用 RIRI 建立 AKI 小鼠模型,评估了缺血性 AKI 急性期和慢性期肾脏 NLRP3 的表达。通过 RNA 测序,发现严重 AKI 后肾脏 NLRP3 信号相关基因上调,CKD 活检发现 NLRP3 在肾小管上皮细胞中升高,说明持续的 NLRP3 过表达与 AKI 后的慢性病理改变相关。这些结果提示,NLRP3 炎性小体可能是治疗 RI-RI 损伤的潜在靶点。2.GSDMD 与 RIRI:GSDMD 由一个 242 个氨基酸的氨基末端结构域组成,通过一个 43 个氨基酸的接头连接到一个 199 个氨基酸的羧基末端结构域19。研究发现,转录诱导精子形成基因 40(Tisp40)参与了 RIRI,研究结果显示,Tisp40 过表达加重了细胞焦亡,其 机 制 是 增 加 了 GSDMD 蛋 白 的 表 达,敲 除Tisp40 可显著降低 GSDMD 的表达水平,减轻 RIRI 引起的肾细胞焦亡3。此外,GSDMD 缺陷小鼠对 RIRI诱导的 AKI 高度敏感,也证明了缺失 GSDMD 在 RIRI中有保护肾小管免受损伤方面作用,其机制是抑制了细胞焦亡20。3.caspase 与 RIRI:caspase 在启动细胞焦亡中起核心作用,它们通常以不活跃的 pro 形式存在于细胞质中,并 被 其 他 caspase 的 蛋 白 水 解 裂 解 激 活。caspase-1 在被各种炎性小体激活后引发细胞焦亡,并导 致 受 影 响 细 胞 的 裂 解21。RIRI 发 生 6h 后,caspase-1、caspase-11 和 IL-1 的水平显著升高,并在 RIRI 发生 12h 后达到峰值,伴随肾脏结构和功能损伤的升高。研究表明,在 RIRI 细胞实验中,低剂量束尼卡霉素预处理可缓解肾组织损伤。其机制是降低 caspase-11 活性来实现,证明了 caspase 是 RI-RI 发生细胞焦亡的重要蛋白9。三、细胞焦亡相关的 RIRI 治疗靶点1.PRMT5:蛋白质精氨酸甲基化转移酶 5(pro-591医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期综述与进展tein arginine methylation transferase 5,PRMT5)是负责精氨酸单甲基化和对称二甲基化的主要酶,在广泛的细胞过程中的重要生物学功能22。研究表明,抑制PRMT5 可以减少 RIRI 后氧自由基(reactive oxygenspecies,ROS)的产生。而 RIRI 诱导 ROS 的产生和炎性反应决定了肾脏损伤的严重程度,RIRI 诱导的ROS 导致炎症相关信号因子如 NLRP3 的释放,它催化 pro-caspase-1 转化为活化的 caspase-1,随后诱导细胞焦亡。抑制 PRMT5 对 RIRI 引起的肾脏损伤具有保护作用,防止肾细胞发生 ROS 诱导的炎症和焦亡,并促进肾小管细胞增殖。因此,PRMT5 可能是一个很有前途的治疗 RIRI 的靶点23。2.miR-92a-3p:miR-92a-3p 是一种非编码的内源性微小 RNA,通过靶向信使 RNA(mRNA)抑制翻译24。研究表明,miR-92a-3p 的抑制可缓解体外氧化应激,降低体内外 NLRP3、caspase-1、GSD-MD-N、IL-1 和 IL-18 的表达水平,其机制是miR-92a-3p 的 抑 制 是 通 过 血 红 素 氧 合 酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)靶向 Nrf1 来防止 TECs氧化应激和细胞焦亡25。可将 miR-92a-3p 作为RIRI 的关键调节因子和潜在的生物学标志物或治疗靶点。3.柚皮素:柚皮素是膳食柑橘类水果中存在的一种多酚类成分,因其强大的药理活性和良好的治疗前景。在 RIRI 过程中,柚皮素可减轻肾组织损伤、Cr、BUN 和 KIM-1 水平,其机制是柚皮素可通过激活Nrf2/HO-1 信号通路抑制内质网应激,抑制 NF-B信号通路,从而减轻细胞焦亡,从而保护肾脏26。4.青蒿琥酯:青蒿琥酯是由青蒿素提取的半合成化合物,除了抗疟作用外,还具有抗炎的效果。实验研究表明,通过青蒿琥酯预处理过的大鼠,通过免疫组化、免疫荧光、蛋白质免疫印迹法检测 NLRP3 炎性小体、caspase-1、GSDMD 蛋白及相关炎性细胞因子的表达,结果均低于未使用青蒿琥酯预处理的大鼠,表明青蒿琥酯能在 RIRI 中发挥抗炎作用。其机制是青蒿琥酯能减少焦亡相关蛋白的表达,抑制细胞焦亡,从而减轻 RIRI27。5.表 氧 化 二 十 碳 三 烯 酸(epoxyeicosatrienoicacids,EET):EET 是花生四烯酸代谢而来的一类脂肪酸代谢产物,具有舒张血管内皮、抗炎及抗细胞凋亡等作用。实验研究表明,在 RIRI 小鼠模型中,使用EET 干预后,RIRI+EET 组肾功能损害及 NLRP3 炎性小体、caspase-1、IL-1 等蛋白的表达水平均低于 RIRI 组,表明 EET 能够减轻小鼠 RIRI,其机制可能是通过抑制 NLRP3 活化介导的细胞焦亡而产生一定的保护作用28。6.-羟基丁酸(-OHB):-OHB 是构成酮体的主要成分,低浓度时可以保护缺血组织损伤。在一项关于 -OHB 对 RIRI 影响的研究中,结果发现,RIRI 小鼠在 -OHB 处理后能够降低了 caspase-1和促炎性细胞因子的表达,其机制是 -OHB 阻止了细胞焦亡29。因此,-OHB 可通过抗焦亡作用减弱 RIRI,可能是临床治疗和预防 RIRI 的一个靶点。7.水 通 道 蛋 白-2(aquaporin protein-2,AQP2):AQP2 在 细 胞 焦 亡 中 具 有 调 节 作 用,Fan等30探讨了 AQP2 在近端小管细胞中过表达是否可以缓解 RIRI 相关的细胞焦亡。建立小鼠 RIRI 模型,对人肾皮质近曲小管上皮细胞进行缺氧-给氧处理。与假手术组比较,缺血再灌注组肾功能明显下降,组织损伤严重,并伴有更多核溶解和坏死。缺血再灌注组 Toll 样受体 4、caspase-1、KIM-1、IL-1、IL-18表达明显升高。在人肾细胞试验中也观察到类似的结果。过表达 AQP2 可部分逆转人肾皮质近曲小管上皮细胞缺氧-复氧诱导的细胞损伤、焦亡及分子表达变化。结果表明,AQP2 过表达可能减少近端小管细胞焦亡,因此可能是缓解 RIRI 中细胞焦亡的新靶点。8.ETS 原癌基因 1(ETS1):Juan 等31对 AKI 患者的外周血进行了分析,发现 AKI 患者的 NLRP3 水平和细胞焦亡水平明显高于正常对照组。此外,LPS处理后肾小管上皮细胞 NLRP3 水平升高,转录因子ETS 原癌基因 1(ETS1)可与 NLRP3 上游启动子转录位点结合,使 NLRP3 在肾小管上皮细胞中转活。敲除 ETS1 后细胞焦亡水平也降低。敲除 ETS1 可能通过调节 NLRP3 的转录来减轻肾小管上皮的细胞焦亡,从而缓解 AKI。ETS1 有望成为治疗 AKI 的分子靶点。9.miR-155:Wu 等32通过建立大鼠 RIRI 体内及体外模型,检测 mRNA 表达水平及蛋白表达水平,应用生物信息学分析来预测 miR-155 靶点,然后通过荧光素酶试验证实。结果发现,RIRI 后焦亡相关蛋白 caspase-1、caspase-11、IL-1、IL-18 水平明显升高,miR-155 在 RIRI 大鼠肾组织 HK2 细胞中的表达显著增加。miR-155 的上调促进 HK2 细胞的焦亡。研究还证实,miR-155 上调了 caspase-1691综述与进展J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3以及促炎细胞因子 IL-1 和 IL-18 的表达,miR-155 可能成为 RIRI 新的治疗靶点。10.丹酚酸 B(SalB):SalB 是从丹参中提取的化合物,对小鼠 RIRI 具有保护作用。Pang 等33研究发现,SalB 可以改善肾脏损伤,降低氧化应激和炎性细胞因子水平。RIRI 中,显著上调的 NLRP3、caspase-1、GSDMD 和 IL-1 的表达被 SalB 有效逆转,其机制可能是 SalB 通过激活核因子 NF-E2 相关因子(Nrf2)/NLRP3 信号通路抑制细胞焦亡,从而减轻小鼠 RIRI。SalB 有望成为临床治疗和防治 RIRI 的新思路。11.双硫仑:双硫仑是一种众所周知的解酒药,它能够减轻小鼠巨噬细胞的焦亡。研究表明,RIRI 可引起小鼠肾功能障碍,并引起肾小管上皮细胞焦亡,双硫仑可改善 RIRI 后的肾损害,主要通过抑制非经典途径(caspase-11-GSDMD)来减少细胞焦亡34。综上所述,深入研究 RIRI 的发病机制、探寻新的治疗靶点是 RIRI 研究的重要方向。细胞焦亡与 RI-RI 的发生关系密切,通过调节细胞焦亡能使肾脏功能得到改善,细胞焦亡调节可能成为 RIRI 治疗的新靶点,为临床工作提供更有效的诊疗思路。然而细胞焦亡与 RIRI 具体作用机制及药物疗效的发挥同细胞焦亡的联系还需要进一步深入研究。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Li Z,Ludwig N,Thomas K,et al.The pathogenesis of ischemia-reperfusion induced acute kidney injury depends on renal neutrophilrecruitment whereas sepsis-induced AKI does notJ.Front Immu-nol,2022,13:8437822 Hoste E,Kellum JA,Selby NM,et al.Global epidemiology and out-comes of acute kidney injuryJ.Nat Rev Nephrol,2018,14(10):607-6253 Xiao C,Zhao H,Zhu H,et al.Tisp40 induces tubular epithelial cellGSDMD-mediated pyroptosis in renal ischemia-reperfusion injuryvia NF-B signalingJ.Front 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患者由于术后生活质量下降、拒绝排尿方式改变等原因选择了保留膀胱(bladder preserva-tion therapies,BPT)的治疗方案6。基于现有的临床对照研究 Meta 分析结果显示,经筛选后的 MIBC 患者行 BPT 有与 RC 相似的肿瘤891综述与进展J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3