无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部淋巴管畸形的临床疗效.pdf

血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.10,No.2,Feb 2024无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部淋巴管畸形的临床疗效杨伟家，谢崇，王怀杰，郭正团，蔺卫龙，周金榜西安国际医学中心医院小儿外科，陕西 西安 710000摘要：目的 探讨无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部囊性淋巴管病损（CLM）的临床疗效。方法 收集2020年1月至2021年6月西安国际医学中心医院收治的23例颈面部CLM患者的临床资料，按照病例对照方法将其为对照组（n=9，采用平阳霉素单药治疗）与观察组（n=14，采用无水乙醇联合平阳霉素治疗），比较两组患者的并发症发生情况及临床疗效评分。结果 观察组患者轻度并发症发生次数、临床治疗效果评分分别为（2.40.9）次、（3.71.0）分，均略高于对照组患者的（1.80.8）次、（3.00.7）分，但差异均无统计学意义（P 0.05）。结论 无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部CLM并发症次数、治疗效果与平阳霉素单药治疗相似，可作为一种安全有效的治疗方式。关键词：淋巴管畸形；淋巴管瘤；介入治疗；无水乙醇；平阳霉素中图分类号：R543 文献标识码：A doi:10.19418/ki.issn2096-0646.2024.02.17Clinical effect of absolute ethanol combined with pingyangmycin in the treatment of cervical and facial lymphatic malformation Yang Weijia,Xie Chong,Wang Huaijie,Guo Zhengtuan,Lin Weilong,Zhou JinbangDepartment of Pediatric Surgery,Xian International Medical Center Hospital,Xian 710000,Shaanxi,ChinaAbstract:Objective To investigate the clinical efficacy of absolute ethanol combined with pingyangmycin in the treatment of cervical and facial cystic lymphatic lesions(CLM).Method Clinical data of 23 patients with cervical and facial CLM admitted to Xian International Medical Center Hospital from January 2020 to June 2021 were collected and divided into control group(n=9,treated with pingyangmycin monotherapy)and observation group(n=14,treated with absolute ethanol combined with pingyangmycin)according to case control method.The incidence of complications and clinical efficacy scores were compared between the two groups.Result The frequency of mild complications and the clinical therapeutic effect scores in the observation group were(2.40.9)times and(3.71.0)points,respectively,which were slightly higher than those in the control group(1.80.8)times and(3.00.7)points,but the differences were not statistically significant(P0.05).Conclusion Absolute ethanol combined with pingyangmycin interventional treatment of cervical and facial CLM complications,the therapeutic effect is similar to that of pingyangmycin monotherapy,and can be used as a safe and effective treatment.Key words:lymphatic malformation;lymphangioma;interventional treatment;absolute ethanol;pingyangmycin 基金项目基金项目陕西省重点研发计划项目（2023-YBSF-276）作者简介作者简介杨伟家，主治医师，主要从事脉管异常研究，西安国际医学中心医院通信作者通信作者谢崇（Xie Chong，corresponding author），副主任医师，E-mail：淋巴管畸形（lymphatic malformation，LM）是胚胎期淋巴系统发育异常所致的一种良性脉管疾病，广义LM包 临床研究 206血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期括囊性淋巴管病损（cystic lymphatic lesion，CLM）、原发性淋巴水肿、累及骨骼的广泛性淋巴管畸形和Gorham-Stout综合征、血管角质瘤、淋巴管主干发育异常所致淋巴或乳糜瘘等；狭义LM指的就是CLM，也称淋巴管瘤或囊状水瘤1，本文主要研究狭义LM。CLM可发生在任何解剖区域，常见于颈面部、腋窝、纵隔、腹股沟、后腹膜等淋巴结富集区域，45%75%患儿的CLM发生在颈面部2-4，60%患儿在出生时即被发现，80%90%患儿在2岁内出现症状4。CLM可分为微囊型、大囊型及混合型，大囊型由许多大小不一的透明囊泡组成，质地软，或可压缩，多位于下颌舌骨肌水平以下，累及颈前及颈后三角；微囊型由无数微小囊泡形成，呈浸润式在皮下组织及肌间隙内生长，质地韧、不可压缩，多位于下颌舌骨肌水平以上，累及舌、口咽、腮腺、下颌下腺等4。CLM可随着患儿生长发育成比例增长，也可因感染、出血、创伤等因素突然增大，引起疼痛甚至压迫邻近重要组织器官而引起严重并发症，如气道梗阻。CLM自发消退较为罕见，CLM治疗时机的选择需根据患者年龄、病变的大小、发生部位、有无并发症等因素综合判断。CLM治疗一般以手术切除为主，但除了一些局限性的大囊型病变，完整切除几乎不可能，而且还可能引起手术相关并发症，如淋巴瘘、伤口愈合不良或感染、邻近重要组织、结构的损伤，如血管、神经等。研究显示，CLM手术治疗的患者中约30%有持续性的疾病状态2,5-6。因此，对于无症状CLM，手术切除不应作为其治疗选择。介入治疗是通过向脉管结构内注射材料诱导血管内皮炎症的技术，其目的是使管腔闭塞、纤维化、收缩。1980年，介入治疗开始应用于CLM的治疗中，近年来逐渐成为其重要的治疗方式7，尽管目前并没有足够的证据证明其是最佳的初始化治疗选择，但颈面部CLM硬化治疗的效果不亚于手术切除，且其手术并发症较少，美观度较高8。目前，硬化剂包括OK-432、博来霉素、平阳霉素、多西环素、聚多卡醇、无水乙醇等，不同硬化剂各有优缺点。鉴于此，本研究旨在探讨无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部CLM的临床疗效，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。1 资料与方法 1.1 一般资料收集2020年1月至2021年6月西安国际医学中心医院收治的颈面部CLM患者的临床资料。纳入标准：根据病史、体格检查及影像学资料确诊为颈面部CLM；随访时间至少1年。排除标准：部分复杂性脉管畸形综合征，即伴有其他系统畸形或者异常。根据纳入与排除标准，最终共纳入23例患者，按照病例对照方法将其为对照组（n=9，采用平阳霉素单药治疗）与观察组（n=14，采用无水乙醇联合平阳霉素治疗）。观察组中，男性9例，女性5例；年龄0.86.0岁，平均（3.82.1）岁；CLM类型：微囊型2例，巨囊型9例，混合型3例。对照组中，男性5例，女性4例；年龄15岁，平均（3.31.6）岁；CLM类型：微囊型2例，巨囊型4例，混合型3例。两组患者性别、年龄、CLM类型比较，差异均无统计学意义（P 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。1.2 方法所有患儿入院后均行术前常规检查，明确无明显禁忌证后行介入治疗，术前根据影像学检查在体表标记病变范围，采取静脉吸入复合麻醉，穿刺前将平阳霉素溶解于碘海醇造影剂中，根据穿刺部位深浅的不同浓度设置为0.51.0 mg/ml，每次注射量不超过0.5 mg/kg。术中在B超引导下定位穿刺，无论是平阳霉素单药治疗还是无水乙醇联合平阳霉素治疗，穿刺部位的选择宜定位于大囊，以减小穿刺及注射难度。采用5号头皮针经患处皮肤穿刺肿块，成功后用注射器连接回抽，可抽出淡黄色或血性囊液后，对照组此时即可注射造影剂稀释的平阳霉素，然后在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下确定造影剂弥散范围，根据术前体表标记范围对无硬化剂的部位采取多点注射直至造影剂显影范围基本覆盖病变范围，注射完毕后加压包扎，造成局部粘连并闭合囊腔，出院后3个月复查，根据影像学结果评估，必要时再次注射治疗。观察组穿刺成功后首先注射无水乙醇并缓慢回抽灌洗囊腔，若囊腔较大，可采用双针技术，一支注射，另一支回抽，可降低外渗风险，而后注射造影剂稀释的平阳霉素，其方法同对照组，采用多点注射使硬化剂尽可能最大程度弥散至整个病变范围。1.3 观察指标及判定标准比较两组患者的并发症发生情况及临床疗效评分。目前Clavien-Dindo分类被广泛用于手术并发症的评估9，已成功应用于静脉畸形及CLM硬化治疗后并发症的系统评估10-11，其中，级不需要特殊药物或手术、内镜及放射干预的术后异常，治疗方案包括使用止吐药物、退热药物、镇痛药物、利尿剂，补充电解质，物理治疗；级需要使用上述级并发症所使用药物以外的其他药物治疗，包括输血和全肠外营养；a级不需要全身麻醉的外科手术、内镜或放射治疗；b级全身麻醉下的外科手术、内镜或放射治疗；a级危及生命的并发症，需要重症监护室管理，单器官功能障碍；b级危及生命的并发症，需要重207Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.10,No.2,Feb 2024症监护室管理的多器官功能障碍；死亡。、级为轻度并发症，、级为严重并发症。采用临床评估量表11对患者的治疗效果进行评估：包块消退 90%，没有任何症状及体征为5分；包块消退 50%，没有明显的症状及体征为4分；包块消退 50%，偶尔有相关的症状及体征为3分；包块无明显消退，症状及体征较治疗前无明显改善为2分；包块较前增大或者症状及体征较治疗前进一步加重为1分。评分越高，患者治疗效果越好。1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（xs）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用2检验。P 0.05为差异有统计学意义。2 结果观察组患者注射次数14次，平均（2.10.9）次；发生轻度并发症14次，平均（2.40.9）次，未发生严重并发症；临床效果评分25分，平均（3.71.0）分。对照组患者注射次数13次，平均（2.10.8）次；发生轻度并发症13次，平均（1.80.8）次，1例发生严重并发症，患者因术后囊内出血，床旁二次置管引；临床治疗效果评分25分，平均（3.00.7）分。观察组患者轻度并发症发生次数、临床治疗效果评分均略高于对照组患者，但差异均无统计学意义（P 0.05）。典型病例见图1。ABC注：A.多点注射使硬化剂尽可能最大程度弥散至整个病变范围；B.介入前冠状面磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示病变范围（箭头所示为主动脉弓层面）；C.介入治疗后1年冠状面MRI显示病变范围（箭头所示为与术前一致的主动脉弓层面）图1 观察组CLM患者典型影像图3 讨论颈面部CLM的硬化治疗效果与病变范围、病变类型、硬化技术、硬化剂的选择等密切相关。硬化技术是成功治疗CLM的关键，术前规划好穿刺部位是治疗的前提。因此，术前影像学评估病变范围及病变类型非常重要，文献12-13对超声和MRI在囊性淋巴畸形评估中的作用进行了广泛描述。尽管MRI评估CLM有巨大优势，不仅可以清楚显示病变范围及病变类型，还可显示病损与邻近重要组织结构之间的解剖关系，但B超仍有其实用价值，B超可在术前或术中经皮肤精确定位大囊位置，以利于精准穿刺。有文献根据病变范围将颈部CLM分为5级：级，单侧舌骨下病损；级，单侧舌骨上病损；级，单侧舌骨上及舌骨下病损；级，双侧舌骨上病损；级，双侧舌骨上及舌骨下病损14。以舌骨作为划分的解剖标志是因为舌骨上区域多为微囊型病损，而舌骨下区域多为巨囊型或者混合型病损4。穿刺部位的选择首先要避开邻近的重要组织结构，特别是使用无水乙醇注射时尤其要避开颈部的血管、神经，根据术前影像及解剖学知识，这点并不难做到。其次，穿刺部位宜选择较大的囊腔，利于精准穿刺，防止将硬化剂注射到组织间隙，否则会降低治疗效果并增加并发症发生率。CLM分为微囊型、巨囊型、混合型，但并无明确的定量标准4。有学者将病灶囊肿直径大于2 cm定义为大囊型，将小于2 cm定义为微囊型15，也有学者将1 cm作为标准划分大囊型和微囊型16，但这两种定量标准既无法指导临床治疗，也无法判断疾病预后。无水乙醇的注射常需要较大的囊腔，因为无水乙醇的渗漏可引起组织坏死、神经损害17。为降低注射无水乙醇的并发症发生风险，建议采用双针技术，一针注射、一针回抽，可有效防止外渗18，硬化治疗常需要多点穿刺。静脉畸形是由许多大小不一、相互吻合的血窦组成，硬化剂注入后易在病损内弥散、破坏血窦内皮细胞，使瘤体硬化、萎缩而治愈。CLM不同于静脉畸形，其是由许多大小不一的囊泡组成，囊泡之间的交通是细微的，尤其对于微囊型病变，每个穿刺点注射硬化剂后弥散程度受限，局部药物浓度高，因此，多点穿刺可使治疗过程中达到最大的弥散范围，从而提高治疗效果。可用于治疗CLM的硬化剂有十四烷基硫酸钠、博来霉素、平阳霉素、OK-432、多西环素、无水乙醇，既往研究表明上述硬化剂治疗均有效，但大多数医师对于无水乙醇的使用都较为谨慎19-20。无水乙醇的作用机制包括细胞毒性损伤、细胞高渗脱水、凝血和血栓形成，作用强烈而短暂。使用无水乙醇的局部并发症包括皮肤及皮下组织水肿甚至坏死、神经损害等，如果无水乙醇进入血液循环，还可能因红细胞溶解破坏而出现血红蛋白尿甚至肾功能衰竭，血栓形成可导致肺栓塞、肺动脉痉挛，从而引起肺动脉高压等。无论是全身并发症还是局部并发症，都是因为无水乙醇的非囊腔内注射进入周围组织间隙或者血液循208血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期环，因此，预防并发症的关键为精准注射入囊腔，同时控制囊腔内压力，具体方法如下：（1）尽量B超引导下穿刺；（2）双针技术控制囊腔内压力；（3）对于浅表位置或者邻近重要组织器官位置的囊腔，可适当降低乙醇浓度至50%；（4）注射无水乙醇时，时刻关注心率、血压及血氧饱和度变化，心率明显升高时立即停止注射无水乙醇，按照在静脉畸形患者中注射无水乙醇的经验，即使少量无水乙醇进入血液循环，其引起的全身反应也是短暂的、即时的；（5）控制注射量，注射总量上限为1 ml/kg。本研究注射无水乙醇患者虽然术后出现疼痛、局部组织水肿甚至水疱等轻度并发症较注射平阳霉素单药更为常见，但并无患者发生严重并发症，术中也未观察到心率、血压或者血氧饱和度的异常波动，术后无血红蛋白尿出现，无水乙醇未进入血液循环。其他研究也证明了无水乙醇注射治疗LM的安全性，且无严重并发症发生18,21-22。本研究结果显示，观察组患者轻度并发症发生次数、临床治疗效果评分均略高于对照组患者，但差异均无统计学意义，表明无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部CLM可作为一种安全有效的治疗方式。本研究推荐使用无水乙醇联合平阳霉素治疗CLM是因为之前使用平阳霉素单药注射治疗时1例患者因术后囊腔内出血，包块迅速增大，导致患儿轻度呼吸困难，镇静下行床旁二次置管引流后呼吸困难症状才明显缓解，冰盐水+去甲肾上腺素冲洗囊腔后才控制了出血，这种现象并不是个例，注射OK-432时同样出现过术后囊内出血的情况。分析原因：（1）无水乙醇不仅可以破坏淋巴管内皮细胞及囊腔，还可以破坏引起囊腔内出血的小血管，促进血栓形成，达到止血作用；（2）无水乙醇灌洗囊腔后，囊壁组织水肿，囊腔迅速缩小，导致囊腔内压力升高，可以使后续注射的平阳霉素弥散范围更加广泛；（3）由于囊腔原本含有大量的淋巴液，因此灌洗过程是乙醇浓度逐渐提高的过程，破坏囊壁的效果更好；（4）无水乙醇作用强烈但短暂，平阳霉素作用温和但持久，两者具有互补性。平阳霉素是抗肿瘤药物，化学结构与博来霉素相似，抑制淋巴管内皮细胞增殖，使淋巴管退化，也可引起非特异性炎症反应，诱导纤维组织增生、内皮细胞间质样变，最终引起淋巴管纤维化闭锁20。本研究使用的平阳霉素注射浓度为0.51.0 mg/ml，而常规平阳霉素注射浓度为1 mg/ml，因为研究显示低浓度注射与常规浓度注射效果相当20，且同等注射总量下，低浓度注射可以增加注射量，满足多点注射的需求，整个注射完成后，适当加压包扎使平阳霉素达到最大弥散范围。综上所述，无水乙醇联合平阳霉素介入治疗颈面部CLM并发症次数、治疗效果与平阳霉素单药治疗相似，可作为一种安全有效的治疗方式。参考文献1 Elluru RG,Balakrishnan K,Padua HM.Lymphatic malformations:diagnosis and managementJ.Semin Pediatr 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