氮气验证专项方案.doc

氮气系统验证方案

年 月

验证方案起草与审批
验证小构成员
部门
人员
职 责
设备部

负责承担详细验证项目实行工作。
设备部

协助详细验证项目实行工作。
生产管理部

负责验证项目审核。
生产管理部

配合验证项目实行。
QC部

负责实行方案中涉及质量检查方面工作。
QC部

负责实行方案中涉及微生物检查方面工作。
QA部

负责验证项目实行过程中取样工作。
QA部

负责验证项目实行现场监督。
设备部

负责设备操作和岗位作业及记录。
方案起草
部门
起草人
日期

方案审核
审核
签名
日期
验证委员会进行审视会签

方案批准
批准人
批准日期

方案实行日期：
目 录

1. 验证目 4
2. 验证范畴 4
3. 验证职责 4
4. 验证指引文献 5
5. 术语缩写 5
6. 概述 6
7. 验证明行前提条件 8
8. 人员确认 8
9. 风险评估 8
10. 验证时间安排 9
11. 验证内容 10
12. 偏差解决 15
13. 风险接受与评审 15
14. 方案修改记录 15
15. 验证筹划。 15
16. 附件 15

1. 验证目
对氮气系统安装、运营以及性能进行确认，确认该氮气系统能否正常、稳定地运营，保证氮气各项指标可以满足生产工艺规定并减少或排除氮气系统也许存在风险。
2. 验证范畴
本次验证重要是对氮气系统进行验证，该系统为****车间生产提供干净氮气。
3. 验证职责
3.1. 验证委员会
3.1.1. 负责验证文献格式、内容审核。
3.1.2. 负责对验证系统风险评估报告进行审核和批准。
3.1.3. 负责对系统变更进行审核和批准。
3.1.4. 负责对验证浮现偏差和验证成果进行分析讨论，并作出评价，决定验证周期。
3.1.5. 提出全厂年度及长期验证工作筹划，涉及验证项目，周期及时间安排等。
3.1.6. 组织协调验证活动，提供验证所需资源，保证验证进度。
3.1.7. 审批验证报告。
3.1.8. 验证证书经验证委员会主任签字批准后，由质量管理部发放。
3.2. 验证小组
3.2.1. 负责验证方案制定及实行。
3.2.2. 执行并确认验证方案中内容，并对实行过程中浮现成果进行分析，对浮现偏差填写（SOP 编号）“偏差调查解决表”，并上报验证委员会。
3.2.3. 对验证系统变更按照（SOP 编号）《变更管理规程》提出变更申请。
3.2.4. 负责收集各项验证、实验记录，归入验证文献中。
3.2.5. 准备和检查验证报告。
3.3. 质量管理部
3.3.1. 负责对氮气系统进行取样检测。
3.3.2. 负责对检测成果进行审核批准。
3.3.3. 负责验证证书发放，验证文档管理。

3.4. 设备部
3.4.1. 负责设备防止性维护保养、维修。
3.4.2. 负责仪器、仪表校准或检定。
3.4.3. 负责为厂房、设施、设备验证工作提供技术指引。
3.5. 生产部
3.5.1. 负责对氮气过滤器及滤芯进行管理。
3.5.2. 负责干净室清洁消毒工作。
3.5.3. 负责提供干净衣。
4. 验证指引文献
下列文献是验证基本文献：
4.1. 内部文献
文 件 名 称
文 件 编 号
验证总筹划管理规程

变更管理规程

偏差解决管理规程

4.2. 有关法规文献
《药物生产质量管理规范》修订版
《药物生产质量管理规范》修订版 附录一：无菌药物
5. 术语缩写
缩 写
描 述
N2
氮气
IQ
安装确认
OQ
运营确认
PQ
性能确认

6. 概述
6.1. 氮气制备流程描述
氮气系统为生产提供不含油一定压力和流量氮气，生产使用氮气是由市供应高纯度氮，含量为99.999%，用于生化车间半成品充氮气防氧化，对成品起保护作用。氮气瓶在使用过程中普通通过疏水性聚四氟乙烯滤芯不锈钢筒式过滤器进行除菌过滤，除去氮气内尘粒和微生物，提高氮气质量，消除对药物污染。工作供气压力为0.5MPa。
6.2. 各解决单元描述
6.2.1. 氮气瓶
配有压力表能提供一定压力氮气储存装置，参数如下：
规格型号： 出厂编号：
工作压力： 设计压力：
检查压力： 材质：
设计温度： 容积：
容器类型： 介质：
生产厂家：
6.2.2. AR-0102级空气过滤器
去除1μm以上灰尘颗粒粒子，有关设备参数如下：
型号 项目
空气接管管径
空气解决流量
尺 寸
重 量
滤 芯
L/S
m3/min
A
H
H1
KG
型号
数量
螺纹接口

备注：外置自动排污阀，含压差表。

6.2.3. ACS-0102级空气过滤器
去除油蒸气和碳氢化合物异味，在21℃条件下，含油量不超过0.003mg/m3，有关设备参数如下：
型号 项目
空气接管管径
空气解决流量
尺 寸
重 量
滤 芯
L/S
m3/min
A
H
H1
KG
型号
数量
螺纹接口

备注：手动排污阀，不含压差表。

6.2.4 除菌级空气过滤器
型号 项目
空气接管管径
空气解决流量
尺 寸
重 量
滤 芯
L/S
m3/min
A
H
H1
KG
型号
数量
螺纹接口

备注：

7. 验证明行前提条件
7.1. 各有关人员已经通过岗位培训且考核合格，见质量管理部培训签到表和员工培训档案。
7.2. 各有关文献系统已编制完毕并通过审批。
8. 人员确认
验证小构成员和所有参加测试人员均通过验证方案培训，记录在附表 1：验证方案培训签到表中。
9. 风险评估
经验证小组人员共同对氮气系统验证进行风险评估后，对存在质量风险提出了防止和纠正办法建议，详细见下表：

风 险
因 素
风 险
影 响
现 有
控 制
措 施
也许性P
严重性S
检测性D
风险优先数RPN
风险级别
建 议
采 取
措 施
核心部位材质
材质不合用。
氮气质量不合格，导致产品二次污染

厂家提供有关材质证明资料。
核心使用点前加装阻截颗粒和微生物除菌过滤器
4
4
3
48
高
在安装确认中对材质证明确认。（IQ）
对氮气质量进行检测（OQ）
压力
氮气压力局限性
①用气设备达不到预期规定，影响产品质量

②影响生产时间
①依照生产工艺规定选取适当设备
②安装压力表，定期监控
③控制系统/报警激活。
3
5
3
45
高
①确认核心仪表校准（IQ)。
②确认供气能力（OQ）
③确认控制系统性能及报警激活（OQ)。

管路
管路有漏点，达不到压力规定
①用气设备达不到预期规定，影响产品质量

②影响生产时间
设计规定制备装置采用 管，滤后采用内抛光不锈钢无缝钢管
2
5
3
30
中
进行打压实验检查泄漏（OQ）
油
含油量过高。
对物料或设备产生污染。
过滤器压力两侧定期记录并定期更换，并对含油量进行监测。
1
5
3
15
低
在性能确认中对含油量进行检测。
纯度
纯度不够。
影响药物质量，缩短保质期。
① 在有资质厂家购进
②定期检测。
2
4
1
8
低
在性能确认中对纯度进行确认。
微生物以及悬浮粒子
微生物以及悬浮粒子超标。
对药物产生污染。
对氮气过滤器进行管理。
2
5
3
30
中
在性能确认中对微生物以及悬浮粒子进行确认。
评估人： 日期： 年 月 日
依照风险评估，咱们拟定了验证内容。
10. 验证时间安排
安装确认时间安排： 年 月 日 至 年 月 日。
运营确认时间安排： 年 月 日 至 年 月 日。
性能确认时间安排： 年 月 日 至 年 月 日。
验证报告起草时间： 年 月 日 至 年 月 日。

11. 验证内容
11.1. 安装确认
安装确认包括如下内容：
项目编号
检查项目
记录编号
记录名称
11.1.1.
安装文献确认
IQ表1
安装文献确认记录
11.1.2.
氮气系统安装确认
11.2.1.1
设备安装确认
IQ表2
氮气瓶安装确认记录
IQ表3
过滤器安装确认记录
11.2.1.2
氮气系统管路系统安装确认
IQ表4
使用点安装确认记录
IQ表5
氮气系统管道打压实验记录
IQ表6
氮气系统管道吹扫记录
11.1.3
仪器仪表校准或检定检查
IQ表7
仪器仪表校准或检定检查记录

11.1.1. 安装文献确认
目
确认氮气系统安装设计文献以及厂家资料与否齐全，与否符合设计规定。
程序
对厂家提供设计资料进行整顿并审核。
可接受原则
厂家提供设计资料完整并与设计相符，且所有文献均通过审批批准。
记录
见IQ表1：安装文献确认记录

11.1.2. 氮气系统安装确认
11.1.2.1 设备安装确认
目
确认设备按照设备厂家提供技术资料进行安装。
程序
按照设备厂家提供技术资料进行安装检查。
可接受原则
与设备厂家提供技术资料一致。
记录
见IQ表2：氮气瓶安装确认记录
IQ表3：过滤器安装确认记录

11.1.2.2 氮气系统管路系统安装确认
目
确认氮气系统管路安装符合设计图纸安装规定
程序
按照氮气系统管路设计图纸进行安装检查，对各个使用点进行安装检查并编号，并对整个氮气进行打压实验及吹扫。
Ø 管道安装规定
三级过滤器之后采用304内抛光不锈钢无缝钢管，普通用气点采用304不锈钢快装球阀；干净用气点阀门采用304不锈钢隔膜阀快装连接，在干净使用点均设立除菌过滤器接口。
Ø 管道试压
打开氮气瓶将管道内压力调至0.5MPa，检查阀门及焊接点与否有泄漏，然后缓慢升压至0.75Mpa，然后关闭所有出口阀门，保压10分钟压力不得下降则判为合格。

Ø 管道吹扫
启动氮气然后在各个使用点排放，当目测排气无烟尘时，在排气口用贴白布不锈钢板检查，5min内白布上无铁锈、尘土、水分及其他杂物，应为合格。
可接受原则
与氮气系统管路设计图纸一致，打压实验以及吹扫合格；
干净用气安装有0.2um氮气除菌过滤器，所有滤芯均通过完整性检测。
记录
见IQ表4：使用点安装确认记录
IQ表5：氮气系统管道打压实验记录
IQ表6：氮气系统管道吹扫记录

11.1.3. 仪器仪表校准或检定检查
目
确认氮气系统中安装所有仪器仪表通过检定或校准。验证过程中使用所有仪器、仪表均通过检定或校准。
程序
对氮气系统安装所有仪器仪表和验证过程中使用所有仪器仪表进行检定或校准检查，并且对仪器仪表上标记进行检查。
可接受原则
所有仪器仪表通过检定或校准，且所有在有效期内。
所有仪器仪表上检定或校准标记完整且信息精确。
记录
见IQ表7：仪器仪表校准或检定检查记录。

11.2. 运营确认
按照下表中内容进行运营检查：
项目编号
检 查 项 目
记录编号
记录名称
11.2.1
运营文献确认
OQ表1
运营文献确认记录
11.2.2
氮气除菌过滤器完整性检查
Error! Reference source not found.
氮气除菌过滤器完整性检查记录
11.2.1. 运营文献确认
目
确认氮气系统运营文献与否齐全，与否为受控文献。
程序
逐个检查氮气系统运营文献与否完整并符合规定。
可接受原则
所有文献均通过审批，为受控文献。
记录
见OQ表1：运营文献确认记录。
11.2.2. 氮气除菌过滤器完整性检查
目
确认氮气除菌过滤器完整性。
程序
对氮气除菌过滤器进行起泡点检测，并查看更换记录。
可接受原则
按照操作规程对过滤器进行起泡点检测合格，并定期更换。
记录
见OQ表2：氮气除菌过滤器完整性检查记录。

11.3. 性能确认
性能确认中对总送口进行纯度及含油量检测，干净氮气使用点进行悬浮粒子以及微生物检测；其中含油量检测、悬浮粒子以及微生物检测参见（SOP编号）《氮气监控管理规程》。
按照下表中内容进行检查：
附录编号
检查项目
合 格 标 准
位 置
取样频率
Error! Reference source not found.
纯度
≥99.999%
总送口
1次/天（3天）
PQ表2
含油量
≤0.1mg/m3
总送口
1次/天（3天）
Error! Reference source not found.
悬浮粒子

≥0.5μm ≤3520粒/m3
≥5μm ≤20粒/ m3

安装在不同环境级别，安装有除菌过滤器干净氮气使用点。
1次/天（3天）
PQ表4
微生物
＜1cfu/m3

安装在不同环境级别，安装有除菌过滤器干净氮气使用点。
1次/天（3天）

12. 偏差解决
将验证过程发现所有偏差记录在（SOP编号）“偏差调查解决表”中， 并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准偏差解决方案及其实行。
13. 风险接受与评审
对判断核心性风险和非核心性风险采用初步风险控制办法若经检查确认符合规定，则其相应风险可降至为可接受风险，确认成果记录在验证报告中。
14. 方案修改记录
在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在附表2 “方案修改记录”中。
15. 验证筹划。
15.1. 设备需大修或主机更换时需进行验证。
15.2. 每年对系统进行回顾分析，系统回顾分析趋势需做验证时进行验证。
16. 附件
附表1验证方案培训签到表
附表2 方案修改记录
IQ表1安装文献确认记录
IQ表2氮气瓶安装确认记录
IQ表3过滤器安装确认记录
IQ表4使用点安装确认记录
IQ表5氮气系统管道打压实验记录
IQ表6氮气系统管道吹扫记录
IQ表7仪器仪表校准或检定检查记录
OQ表1 运营文献确认记录
OQ表2氮气除菌过滤器完整性检查记录
PQ表1 纯度检测记录
PQ表2 含油量检测记录
PQ表3 悬浮粒子监测记录
PQ表4 微生物检测记录附表 1
验证方案培训签到表
培训内容

培训教师

单位

与否外聘教师
c是 c否
职称或职务

培训开始时间

培训结束时间

序号
受培训人
签到
序号
受培训人
签到
1

8

2

9

3

10

4

11

5

12

6

13

7

14

应到人数

实到人数

授课人意见（培训与否达到效果、对下次培训有何建议，等等）：

授课人签名：
年 月 日
附表 2 方案修改记录

修改章节
名 称
修改成果
提出人
提出日期
批准人
批准日期

IQ表 1
安装文献确认记录
文献名称
存储位置
数量
与否符合规定

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

设备部
1份
□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

IQ表 2
氮气瓶安装确认记录
检查项目
检查原则
与否符合规定
资料
提供压力容器产品质量证明书。
□是 □否
使用范畴
介质：氮气，工作压力0.8MPa，使用温度最大50℃。
□是 □否
安全阀
在检定有效期内。
□是 □否
压力表
在检定有效期内。
□是 □否
安装
安装前已经对管道进行清洁。
□是 □否
主体材质

□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

IQ表 3
过滤器安装确认记录
检查项目
检查原则
与否符合规定
安装位置
氮气瓶后加AR-0102级空气过滤器、ACS-0102级空气过滤器和除菌过滤器顺序不得装反。
□是 □否
过滤器检查（几种过滤器，分别检查）：
现场核对铭牌，填料材质精度孔径压力表、空气解决量、工作压力、残油量应和设计规定和供应商提供资料一致
□是 □否
仪表安装
在过滤器先后安装压力表，检测压力范畴>0.8MPa。
□是 □否

系统整体安装确认
确认项目
接受原则
确认办法
确认成果
干净氮气分派系统安装与P＆ID图一致
P＆ID图与系统竣工状态一致
查看厂家测试报告
□是 □否
确认安装阀门、仪表及其他部件与机械部件安装
安装阀门、仪表及其他部件与机械部件安装与清单中描述一致
查看厂家测试报告
□是 □否
与产品接触部位材质
与产品接触金属部位材质为316L；与产品接触非金属部位材质符合FAD规定
查看厂家材质报告
□是 □否
焊接质量
焊接质量合格，焊接有关文献有效、完整、可读
查看焊接质量、记录及所有焊接文献及厂家报告
□是 □否
水压测试
水压测试成果合格，管路及部件连接处、焊缝处无泄漏
查看厂家测试方案和报告
□是 □否
管路清洗、钝化
清洗、钝化已经完毕，报告完整、可读
查看厂家提供清洗、钝化有关方案和报告
□是 □否
氮气系统轨迹焊内窥镜检查
有检查方案、报告及检查记录及光盘
查看厂家提供方案、报告检查记录及光盘
□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

IQ表4
使用点安装确认记录
序号
安装位置
用途
与否符合规定
1.

□是 □否
2.

□是 □否
3.

□是 □否
4.

□是 □否
5.

□是 □否
6.

□是 □否
7.

□是 □否
8.

□是 □否
9.

□是 □否
10.

□是 □否
11.

□是 □否
12.

□是 □否
13.

□是 □否
14.

□是 □否
15.

□是 □否
16.

□是 □否
17.

□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

IQ表 5
氮气系统管道打压实验记录

检测系统名称： 氮气管道
检测系统材质： 304不锈钢管道
检测操作描述：
打开氮气瓶将管道内压力调至0.5MPa，检查阀门及焊接点与否有泄漏，然后缓慢升压至0.75Mpa，然后关闭所有出口阀门，保压10分钟压力不得下降则判为合格。

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

IQ表6
氮气系统管道吹扫记录
编号
安装位置
成果记录
与否符合规定
1.

□是 □否
2.

□是 □否
3.

□是 □否
4.

□是 □否
5.

□是 □否
6.

□是 □否
7.

□是 □否
8.

□是 □否
9.

□是 □否
10.

□是 □否
11.

□是 □否
12.

□是 □否
13.

□是 □否
14.

□是 □否
15.

□是 □否
16.

□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

IQ表7
仪器仪表校准或检定检查记录
计量器具编号
计量器具名称
安装位置
检定证书编号
有效期至

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

OQ表 1
运营文献确认记录
文 件 编 号
文 件 名 称
可接受原则
与否符合原则

氮气系统原则操作规程
受控文献
□是 □否

氮气系统清洁原则操作规程
受控文献
□是 □否

氮气系统防止性维护原则操作规程
受控文献
□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

OQ表 2
氮气除菌过滤器完整性检查记录
使用点编号
使用地点
起泡点测试日期
与否符合规定

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

起泡点测试仪信息
名称：
型号：
出厂编号：
生产厂家：
校正证书编号：
有效期：

结论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

PQ表 1
纯度检测记录

检测日期
温度
℃
相对湿度
%
压力
MPa
纯度

合格原则
与否符合规定

≥99.999%
□是 □否

□是 □否

□是 □否

结论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

PQ表 2
含油量检测记录
检测办法
采用德尔格油检测盒进行检测
检测记录
油检测盒样品
合格原则
与否符合规定
第 一 次

≤0.1mg/m3
□是 □否
第 二 次

□是 □否
第 三 次

□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

PQ表 3
悬浮粒子检测记录
使用点编号
尘埃粒子数（粒/m3）
合格原则
（粒/m3）
与否符合规定
第一次
第二次
第三次
UCL
Aimax
UCL
Aimax
UCL
Aimax

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

≥0.5μm

□是 □否
≥5μm

□是 □否

结论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期

PQ表 4
微生物检测记录
使用点编号
使用地点
微生物数（CFU/m3）
合格原则
（CFU/m3）
与否符合
规定
第一次
第二次
第三次

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

□是 □否

结 论
评价或建议：
与否达到可接受原则
□是 □否

检查人
日 期

复核人
日 期