注射剂洗烘灌封联动线清洁验证专项方案.doc

注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案
文献编码
1115.301-00-2
起 草 人

日 期

复 核 人

日 期

批 准 人

日 期

验　证　小　组　会　签

验证立项申请表
立项部门
注射剂车间
申请日期

立项题目
洗烘灌封联动线清洁验证
规定完毕日期

验证因素
系统设备初次投入使用
类 别
清洁验证
验证规定及目：
通过对洗烘灌封联动线设备设施清洁效果验证，证明经按照《AQCL20/6型立式超声波清洗机清洁SOP》、《KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机清洁SOP》、《AGFG16/12型安瓿灌封机清洁SOP》进行清洁操作后，外观检查（目测）、终洗水检测、总有机碳检查、微生物限度、内毒素检查、药物残留检查等办法来考查生产清洁后配液系统设备设施清洁效果，验证其清洁规程可操作性及清拟定洁有效期，以确认该设备清洁办法可以满足生产工艺规定，不会导致污染或交叉污染。
立项部门负责人（签名）：
生产部意见

质量部意见

指定编制验证方案部门及人员

编制验证方案及完毕日期：

《洗烘灌封联线清洁验证方案》起草、审核、批准、发布完毕日期

验证完毕规定及日期
1、通过验证证明洗烘灌封联动线各设备清洁规程有效性和可靠性，对清洁文献存在缺陷在验证过程中予以完善。
2、验证完毕日期：.11.10前。

验证领导小组组长（签名）： 年 月 日
备注：

验证方案目录

1 概述
2 目
3 验证小组、成员及职责
4 风险评估结论
5 确认内容
6 偏差及解决
7 变更及解决
8 验证结论
9 再验证周期
10 附件

1. 概述
1.1 注射剂车间为我公司新建车间，有一条中药注射剂生产线，专用于土贝母皂苷注射液生产，本产品为最后灭菌小容量注射剂产品。本次验证前，需保证注射剂车间厂房与设施、空调净化系统、公用工程系统确认完毕。注射剂车间洗烘灌封联动线清洁验证属于生产线设备购买后初次验证。采用模仿产品同步验证方式进行验证。
1.2 洗烘灌封联动线描述：
1.2.1 注射剂车间洗灌封联动线构成涉及：AQCL20/6型立式超声波清洗机1台，KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机1台，AGFG16/12型安瓿灌封机。用于注射剂生产。
1.3 注射剂洗烘灌封联动线清洁、灭菌效果验证分为如下几种阶段
1.3.1 第一阶段为生产前清洁效果验证：
生产前对安瓿灌封机清洁后，取样进行生产前清洁效果验证。
1.3.2 第二阶段为生产后清洁灭菌效果验证：
生产后一方面按照SOP进行清洁灭菌，然后取样进行生产后清洁灭菌效果验证。
1.3.3 第三阶段为清洁灭菌后放置时限验证：
与第二阶段同步，在清洁后放置12、24小时，分别取样进行清洁灭菌后放置时限验证。
1.4 本次验证所涉及设备清单如下：
序号
设备名称
设备确认状态
1
AQCL20/6型立式超声波清洗机
已确认
2
KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机
已确认
3
AGFG16/12型安瓿灌封机
已确认
1.5 结合注射剂车间产品特性，在洗灌封联动线清洁过程中，以注射用水为清洁剂，采用分步清洗方式清洁。取样过程取清洗后最后冲洗水或棉签擦拭样作为检测对象。
1.6 编制根据：
1.6.1 《药物生产质量管理规范》（修订）；
1.6.2 《药物GMP指南》（08月第一版）；
1.6.3 《中华人民共和国药典》；
1.6.4 《药物生产验证指南》。
1.7 验证筹划：本次验证筹划于10月开始验证方案起草和审核，11月08日前完毕记录、报告整顿。
2、 目
2.1 通过对注射剂车间洗烘灌封联动线清洁效果确认，按照操作规程对注射剂洗烘灌封系统进行清洁后，产品生产不会受到洗烘灌封联动线污染。
2.2 依照验证成果检查并确认文献有效性、可操作性、科学性、重现性符合生产工艺和生产规模规定，相应清洁操作程序符合生产操作规定，必要时进行修改。
3、 验证小组、成员及职责
3.1 验证小组、成员及职责见下表：
人员
所属部门/职位
职务
职责

质量部/
质量管理负责人
验证领导小组组长
负责验证方案和报告审核、批准；负责确认/验证证书批准；负责验证明行过程中偏差、变更审批。

生产部/
生产管理负责人
成员
负责确认/验证方案、报告审核。

工程部/工程师
验证工作小组组长
负责确认/验证方案审核，并组织有关部门人员进行会审、培训，并按批准验证方案实行；

质量部/
质量控制科科长
成员
参加方案起草和审核；负责确认过程中样品检查，出具检查记录。

质量部/
质量保证科科长
成员
参加方案起草和审核；负责确认过程中监控、取样、记录。负责验证文献归档保存。

注射剂车间主任
成员
负责验证工作过程中数据收集，报告整顿，并经有关部门审核，完毕确认报告。

注射剂车间技术员
成员
负责确认/验证方案起草、初审；负责方案执行过程中详细操作有关数据收集整顿

注射剂车间操作人员
成员
负责组织方案执行过程中详细操作及记录

4、 风险评估结论
4.1 本方案重要验证注射剂车间洗烘灌封联动线清洗、灭菌及灭菌后存储时限符合性和重现性，注射剂车间洗烘灌封联动线清洗、灭菌及灭菌后存储通过严格风险评估，确认了验证范畴和验证项目。风险分析如下：

序号
风险项目
因素/工艺失败
既有控制
风险
风险评分
风险级别
风险减少办法（新工艺、新技术、新控制）
严重性
也许性
可检测性
1
清洁区域
难清洁区域清洁效果不符，导致清洁失败。
注射剂洗烘灌封联动线采用在线清洗和拆卸清洗相结合方式进行清洗，整个系统无清洁死角；
3
1
2
6
中
对清洁规程进行全程监督，保证清洁按照清洁规程进行。
2
清洁剂
清洁剂不能有效去污，清洁效果达不到规定。
根据注射剂车间产品特性，注射剂洗烘灌封联动线选取注射用水作为清洁剂。清洁效果得到保证。且杜绝带入其她活性成分。
2
1
2
4
低
清洁规程抽查
3
待清洁时间
待清洁时间过短，不符合实际生产状况。
根据车间实际生产状况，将待清洁时间拟定为30分钟。保证普通设备维修、故障解决时间。
3
1
2
6
中
按照清洁规程进行清洁后，拟定清洁时间合理性
待清洁时间过长，导致清洁难度增大，清洁效果不符合规定。
在规定期间内必要进行清洁，保证清洁效果。
3
1
2
6
中
按照清洁规程进行清洁后，拟定清洁时间合理性
4
清洗办法
选取清洁办法在清洗过程中容易受到人为影响，不能保证清洗效果。
注射剂洗烘灌封联动线采用在线清洁和拆卸清洗相结合、注射用水循环清洗方式清洁。所有严格按照SOP进行操作，将人为影响因素控制到最低限度。
3
3
1
9
中
作为验证控制重要项目，依照成果进行判断。
清洗办法规定不明确，清洗过程多变，清洗效果不能得到保证。
有设备清洁SOP，并以操作权限管理设备，生产过程中清洗操作严格按照清洁SOP进行，保证清洗质量。
3
1
2
6
中
清洁规程监督规程执行状况
清洗剂温度过低，不能有效溶解被清洁物质。
采用循环保温注射用水作为清洁剂，制水站采用温度探头保证注射用水循环过程中温度。保证清洁过程中注射用水温度不低于60℃。
3
1
1
3
低
清洁过程进行抽查
5
监测项目
监测项目过少，清洁效果难以无法判断。
根据注射剂洗烘灌封联动线特点和清洁剂特点，选取性状、PH值、内毒素、TOC、微生物限度等作为监测项目。判断注射剂洗烘灌封联动线清洁和灭菌效果。
3
1
2
6
中
作为验证项目，在验证过程中进行逐个确认
6
检查原则
检查原则太高，清洁效果难以达到。延误生产时间。
选取以清洁剂注射用水质量原则作为清洁效果判断原则。保证清洁质量。
3
1
1
3
低
验证过程进行判断
检查原则太低，清洁后污染源不能去除。
选取以清洁剂注射用水质量原则作为清洁效果判断原则。保证清洁和灭菌质量。
3
1
2
6
中
验证过程进行判断

4.1.1 依照风险评估内容，拟定本次验证项目涉及：注射剂洗烘灌封联动线生产前清洁效果确认、注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果确认和清洁有效期确认。

5、 验证内容
5.1 厂房与设施、公用工程、设备确认状况：本次验证所使用厂房与设施、公用工程、有关设备均通过确认，确认清单见下表：
序号
文献名称
文献编号
确认时间
确认成果
与否接受
1
厂房设施及净化空调系统确认

口是口否
2
纯化水系统确认

口是口否
3
注射用水及纯蒸汽系统确认

口是口否
4
压缩空气系统确认

口是口否
5
工业蒸汽系统确认

口是口否
6
注射剂洗烘灌封联动线确认

口是口否
结论：

检查人/日期：
复核人/日期：

5.2 参加人员培训：在验证开始前，对参加本次验证人员进行培训，参加人员培训签到表见下表：
******公司
培 训 记 录

时 间

培训内容

（主讲）

培训地点

参
加
培
训
人
员

记录人

5.3 取样器具准备和解决：取样器具准备和解决见下表：
序号
验证项目
取样器具
取样器具解决
与否接受
1
注射剂洗烘灌封联动线生产前清洗效果验证
理化
250ml锥形瓶
清洗合格锥形瓶
口是 口否
微生物限度、细菌内毒素
250ml锥形瓶、100ml锥形瓶
250ml锥形瓶121℃、30min湿热灭菌解决；100ml锥形瓶250℃不低于30min干热灭菌
口是 口否
2
注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果验证
理化
250ml锥形瓶
清洗合格锥形瓶
口是 口否
微生物限度、细菌内毒素
250ml锥形瓶、100ml锥形瓶
250ml锥形瓶121℃、30min湿热灭菌解决；100ml锥形瓶250℃不低于30min干热灭菌
口是 口否
3
清洁维持时限
微生物限度
无菌棉签
按照公司规定进行制备或购买
口是 口否
结论：

检查人/日期：
复核人/日期：
5.4 检查办法：本次验证所用检查办法清单见下表：
序号
检查办法名称
检查办法来源
参照原则
1
目视检查法
---
----
2
pH测定法
《中华人民共和国药典》
《中华人民共和国药典》二部注射用水
3
制药用水总有机碳测定法
《中华人民共和国药典》
《中华人民共和国药典》二部注射用水
4
高效液相检查法
《中华人民共和国药典》
《中华人民共和国药典》四部
5
非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法
《中华人民共和国药典》
《中华人民共和国药典》二部注射用水
6
内毒素检查法
《中华人民共和国药典》
《中华人民共和国药典》四部
结论：

检查人/日期：
复核人/日期：

5.5 验证过程
5.5.1 取样筹划：注射剂洗烘灌封联动线灭菌清洁效果和维持时限验证取样内容、取样办法、取样频率、取样数量、检查/检测办法如下表所示：
序号
取样内容
取样办法
取样频率
取样数量
检测/检查
办法
1
注射剂洗烘灌封联动线生产前清洁效果验证
生产前按照规程对安瓿灌封机进行生产前清洗，取最后冲洗水进行检测
用注射用水模仿产品生产3批，安瓿灌封机清洗后一方面取最后冲洗水进行验证，然后进行目检；每批一次
每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；细菌内毒素100ml*2瓶
①外观目检：目视检查法； ②总有机碳：制药用水总有机碳测定法；③微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；④细菌内毒素：细菌内毒素检查法；⑤药物残留：高效液相色谱法；⑥pH值：pH值测定法；
2
注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果验证
安瓿灌封机取工艺验证期间各品种每批生产完毕后最后冲洗水进行检测；超声波清洗机和隧道式灭菌干燥机取各取样部位棉签擦拭样进行检测
用注射用水模仿产品生产3批，每批一次
每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；细菌内毒素100ml*2瓶；棉签擦拭各取样点取样一次
①外观目检：目视检查法； ②总有机碳：制药用水总有机碳测定法；③微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；④细菌内毒素：细菌内毒素检查法；⑤药物残留：高效液相色谱法；⑥pH值：pH值测定法；
3
清洁后维持时限验证
在注射剂洗烘灌封联动线生产后清洗完毕12h、24h用棉签擦拭法取样检测系统微生物负荷水平
用注射用水模仿产品生产3批，每批一次
各取样点*1次
微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；
5.5.1.1 棉签擦拭取样法：每个部位选取1个点，25cm2/点，每点先用1支无菌棉签蘸取无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液横方向呈致密 S型擦拭，另1支竖方向呈致密 S型擦拭；再取2支不蘸无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液无菌棉签，对取样点再擦拭一次1支横方向呈致密 S型擦拭，另一支竖方向呈致密 S型擦拭。每支棉签擦拭完后及时用无菌镊子折断投入盛有250ml无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液锥形瓶中，将瓶迅速摇晃3min，作为微生物限度供试液。取样后需对微生物取样部位用干净抹布蘸取注射用水进行清洁。
5.5.1.2 棉签擦拭示意图：

5.5.2 检查项目及合格原则
序号
检查项目
合格原则
1
目检
设备内外表面干净，无可见残留痕迹；
2
终洗水目检
终洗水无色澄清
3
pH值
5.0—7.0
4
总有机碳
应不大于0.50mg/L
5
微生物限度
薄膜过滤法：不大于10cfu/100ml
棉签擦拭：不大于10cfu/25cm²
6
内毒素检查
终洗水内毒素量应不大于0.25EU/ml
7
药物残留
最后冲洗水中土贝母皂苷浓度不不不大于10×10-6
表面擦拭土贝母皂苷浓度不不不大于5ug/cm2
5.5.3 验证环节：
5.5.3.1 生产前清洁效果验证：
5.5.3.1.1 取样：依照验证筹划，在模仿产品生产期间，采用非持续生产模式进行生产，取本产品工艺验证期间安瓿灌封机每次生产前清洁后最后冲洗水，进行目检性状、PH值检测、总有机碳、微生物限度、细菌内毒素、药物残留等检测，依次判断非持续生产模式下生产前清洁效果；取样点为两组分液器各选取一种针头，将生产前清洁后最后冲洗水加入缓冲罐进行灌装，取灌装后冲洗水安瓿瓶，倒入锥形瓶内。
5.5.3.1.2 样品编号：非持续生产模式下注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证样品编号规则。第一种字母代表非持续生产注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证，字母为B。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为B-1-Q01.
取样区域
取样位置
取样点编号
安瓿灌封机（目检）
分液器
Q01
柱塞泵
Q02
安瓿灌封机（最后冲洗水）
灌装取样点一
Q03
灌装取样点二
Q04
5.5.3.2 生产后清洁效果验证：
5.5.3.2.1 取样：按照如下规定取样后进行性状、PH值、总有机碳、微生物、细菌内毒素、药物残留等检测，依次判断生产后清洁效果；
5.5.3.2.1.1 清洗机取样：依照验证筹划，在土贝母皂苷注射液（2ml）工艺验证期间，在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，详细取样部位见下表。
5.5.3.2.1.2 烘干灭菌机取样：在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，详细取样部位见下表。
5.5.3.2.1.3 安瓿灌封机取样：取生产后清洁灭菌后最后冲洗水或棉签擦拭样进行检测。
5.5.3.2.2 样品编号：编号规则。第一种字母代表洗烘灌封联线生产后清洁效果验证，字母为A。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为A-1-H01.
取样
取样位置
取样点编号
超声波清洗机（棉签法取样）
上水箱内壁
H01
下水箱内壁
H02
网带
H03
下水箱过滤网表面
H04
隧道式灭菌干燥机
（棉签法取样）
网带（进瓶处）
H05
网带（出瓶处）
H06
安瓿灌封机（棉签擦拭取样）
分液器
H07
柱塞泵
H08
安瓿灌封机（最后冲洗水取样）
灌装取样点一
H09
灌装取样点二
H10

5.5.3.3 清洁后维持时限验证：
5.5.3.3.1 取样：依照验证筹划，在模仿产品生产期间同步进行清洁后维持时限验证，在生产后清洗完毕后，在放置时间相应时间点用棉签擦拭取样检测微生物限度(分别在放置12小时、24小时进行取样)。
5.5.3.3.2 样品编号：编号规则。第一种字母代表洗烘灌封联线清洁后维持时限验证，字母为T。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为T-1-W01.
取样区域
取样位置
取样点编号
超声波清洗机
上水箱内壁
W01
下水箱内壁
W02
网带
W03
金属网过滤器表面
W04
隧道式灭菌干燥机
网带（进瓶处）
W05
网带（出瓶处）
W06
安瓿灌封机
分液器
W07
柱塞泵
W08
6、 偏差及解决
6.1 对本次验证过程中偏差及解决进行汇总，清单见下表：
序号
偏差项目号
描述
需要采用行动
签名

记录人/日期：
复核人/日期：
7、 变更及解决
对本次验证过程中变更及解决进行汇总.其变更按照下表进行登记
序号
变更项目号
描述
需要采用行动
签名

记录人/日期：
复核人/日期：
8、 验证结论：验证成果数据汇总后，依照验证成果及验证过程中变更偏差，对本次验证进行评价，拟定本次验证过程与否按方案执行、验证数据与否真实可靠、验证过程偏差、变更与否调查清晰并在可接受范畴内，最后，拟定本次验证与否合格，合格后发放验证合格证书。
9、 再验证周期：依照验证成果评估再验证周期。
10、 附件：本次验证过程中检查记录名单如下表，检查记录附于表后。
序号
名称
编号
备注
1
目测检测成果记录
附件1.

2
总有机碳检测成果记录
附件2.

3
微生物限度检测成果记录
附件3.

4
细菌内毒素检测成果记录
附件4.

5
药物残留检测成果记录
附件5.

6
清洁有效期微生物限度检测成果记录
附件6.

附件1
目测检测成果记录
设备名称

设备编号

产品名称

规格

项目
编 号
检查日期
检 查 结 果
检查人
目 测

目检

PH

目检

PH

目检

PH

检查原则：目检：设备内外表面干净，无可见残留痕迹；
终洗水：终洗水无色澄清，PH值为5.0—7.0。
成果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件2
总有机碳检测成果记录----第一批
设备名称

设备编号

产品名称
模仿产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检查成果
检查人

总有机碳
检查

检测原则：总有机碳≤0.50mg/L。
成果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件3
微生物检测成果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模仿产品----注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检查成果
检查人
微生物
检查

检测原则：需氧菌总数≤10CFU/100ml；
或需氧菌总数≤10CFU/25m2。
成果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件4
内毒素检测成果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模仿产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检查成果
检查人
内毒素
检查

检测原则：内毒素量＜0.25EU/ml。
成果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件5
药物残留检测成果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模仿产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检查成果
检查人

药物残留

检测原则：最后冲洗水中土贝母皂苷浓度不不不大于10×10-6
表面擦拭土贝母皂苷浓度不不不大于5ug/cm2

成果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件6
清洁有效期微生物限度检测成果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模仿产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检查成果
检查人
0h
12h
24h
微生物
检查

检测原则：需氧菌总数≤10CFU/25m2。
结论：

评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：