糖尿病致栓性因素的研究进展.pdf

基金项目:四川省科技计划重点研发项目(2019YFS0308);中国医学科学院医学与健康创新工程项目(CAMS-2021-12M-1-060);四川省自然科学基金资助项目(面上项目)(2023NSFSC0714)作者单位:610052成都,中国医学科学院/北京协和医学院输血研究所通信作者:张容,副主任技师,硕士生导师,电子信箱:糖尿病致栓性因素的研究进展龙茜王宗奎李长清张容摘要糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者的代谢紊乱打破了凝血、抗凝和纤溶系统的平衡,导致以凝血抗凝功能异常和纤溶功能低下为特征的血栓形成前状态。多数 DM 患者处于血栓前状态,由此引发的心血管并发症是其主要死亡原因。凝血、抗凝和纤溶系统失衡在糖尿病患者血栓形成过程中发挥着重要作用。基于此,本文就糖尿病疾病进展过程中凝血、抗凝和纤溶系统变化进行综述,以期为糖尿病致栓性研究提供参考,同时也为其血栓防治提供新思考。关键词糖尿病致栓性研究进展综述中图分类号R587.1文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.004糖尿病是一种以血糖升高为特征的慢性代谢性疾病,根据有无胰岛素绝对缺乏可以分为 1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和 2 型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)1。据 估 计,2021 年 全 球20 79 岁糖尿 病患病率估 计为 10.5%(5.366 亿人),2045 年上升至 12.2%(7.832 亿人)2。糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者往往伴随着多种并发症,其中心血管疾病是 DM 患者发病和死亡的主要原因,而血液高凝和血栓前状态是 DM 心血管并发症首要病理生理过程3。血栓前状态是动脉粥样硬化血栓形成过程中的关键环节。与健康人群比较,DM 患者具有更高的凝血功能异常和血栓前状态风险4。T1DM 和 T2DM大都存在凝血功能异常和血栓前状态,主要表现为凝血、抗 凝 和 纤 溶 相 关 蛋 白 浓 度 和 活 性 的 变 化(表 1)5。凝血、抗凝和纤溶相关因子的改变在 DM血管并发症的病理生理过程中发挥重要作用。但到目前为止,代谢紊乱导致 DM 止凝血功能异常的潜在机制尚未完全明确6。本文就导致 DM 凝血异常和血栓前状态的因素进行综述,以期为 DM 血栓和心血管并发症的防治提供参考。一、促凝因子变化目前关于 DM 凝血功能异常已有许多研究,结果表 1凝血抗凝纤溶相关蛋白的变化项目T1DMT2DM凝血相关蛋白vWF浓度升高7浓度升高7Fg(F)浓度升高8浓度升高8TF(F)活性增强9浓度升高10F浓度升高5浓度升高5F浓度升高5浓度升高5F浓度升高5浓度升高5,11F浓度升高5浓度升高5F浓度升高5浓度升高5抗凝相关蛋白PC浓度下降12浓度下降13PS浓度下降14浓度下降13AT-浓度下降13TFPI浓度升高15浓度升高16纤溶相关蛋白t-PA活性减弱17活性减弱17PAI-1浓度升高18浓度升高11TAFI浓度升高19浓度升高20显示,高血糖、氧化应激和遗传因素共同作用引起凝血相关蛋白如凝血因子(factor,F,又称纤维蛋白原,Fg)、凝血因子(factor,F,又称组织因子,TF)和凝血因子(factor,F)等数量和结构的改变,最终导致凝血异常。如图 1 所示,高血糖引起 Fg、TF、F和 vWF 血浆水平升高的具体机制已有报道,但关于 F升高机制尚存在不同研究结果,具体机制还有待于进一步探讨。1.凝血因子变化:凝血因子是控制可溶性血浆Fg 向纤维蛋白转化的蛋白质系统,当体内凝血因子水平升高,血液呈现血栓前状态和凝血增强。如图 1所示,在 T1DM 和 T2DM 患者中 Fg、F等凝血因子血浆浓度都有不同程度升高从而引发凝血功能异常。F是外源性凝血途径的始动因子之一,当血管壁受损时,病变处 TF 激活 F,形成 Fa/TF 复合61特别关注J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3图 1DM 凝血相关蛋白变化机制高血糖和氧化应激导致凝血相关蛋白血浆浓度升高,引起内皮功能障碍、血液高凝和具有溶解抗性的血栓形成物,随着 F消耗,DM 患者 F反应性增加21。Cer-iello 等21研究发现,诱导高血糖能够增加 DM 患者和正常受试者 F水平,并且当 DM 患者恢复正常血糖时,F水平也恢复到正常范围。说明在 DM 患者中,循环血糖很可能是调控 F的水平的原因之一。Edn 等22研究发现,人原代脂肪细胞可以表达具有活性的 TF 和 F,脂肪细胞表面形成的 TF/Fa 复合物可以激活 F,启动凝血。也有研究表明,在 DM大血管病变或肥胖的 DM 患者中 F水平升高尤为明显,F可能参与了糖尿病血管病变的发生、发展并与 DM 及其相关并发症密切相关11。提示肥胖DM 患者血浆 F水平升高可能是脂肪细胞表达具有活性的 TF 和 F所导致。以上研究提示 DM 患者 F水平升高可能是多因素共同作用的结果,至于各因素有无相互作用尚有待于进一步探讨。2.vWF 水平升高:血管性血友病因子(Von Will-ebrand factor,vWF)是一种介导血小板沿内皮黏附的糖蛋白,血管内皮受损时,它通过将血小板锚定到受损血管的内皮下基质来促进血小板黏附,并保护 F免受蛋白水解酶降解。Mattia 等7研究发现,DM 患者的血浆 vWF 水平显著高于健康受试者。T2DM 合并心血管疾病患者血浆 vWF 和凝血酶的浓度也显著高于不合并心血管疾病的患者23。在有血糖异常和其他心血管危险因素的人群中,与标准降糖治疗比较,基础胰 岛素治疗 不能改善纤 溶 标 志 物 或vWF 水平24。近年来,有研究者就 DM 中 vWF 水平升高的作用机制进行了研究。研究发现,microRNA-24(miR-24)可以通过与 vWF 分泌调节因子(FURIN 和 H1 组胺受体)结合而抑制内皮细胞分泌 vWF,而高血糖和氧化应激却能通过下调 miR-24 表达促进 vWF 的分泌(图 1)25。此外,高血糖诱导的内皮细胞缺氧会下调 vWF 启动子的两个抑制分子 NF-I 和 NF-Y的水平,从而增加 vWF 的分泌(图 1)25。GATA 家族是内皮细胞中 vWF 表达的转录因子,高血糖诱导的氧化应激通过 GATA1 转录因子上调内皮细胞中vWF 的表达(图 1)26。这为调节内皮细胞中 vWF的表达和改善 DM 高凝状态提供了潜在治疗靶点。高血糖和氧化应激可以通过不同通路影响 vWF 的分泌,对 DM 患者加强血糖管理是降低 vWF 水平和血栓形成最基础的方法。此外,研究还发现,内皮细胞Sirt1/FoxO1 通路被激活会抑制 vWF 的分泌,但该作用可以被自噬抑制剂消除27。说明内皮细胞可能通过 Sirt1/FoxO1 通路增强自噬而减少 vWF 的释放,从而减少血栓形成风险。但 DM 患者是否存在自噬抑制而导致 vWF 分泌增多值得进一步探究。3.TF 表达增强:TF 是 F和活化的 F(activa-ted F,Fa)的受体和辅因子,催化 F和 F的活化。TF-Fa 复合物是外源性凝血途径的主要激活剂,如图 2,在血管损伤或组织创伤后,TF-Fa 复71医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期特别关注合体通过激活 F触发血液凝固的级联反应28。So-ma 等10通过临床研究发现,无论是否伴有心血管疾病,T2DM 患者血浆 TF 水平大约是健康对照组的 2.5倍。在 T1DM 患者中,循环组织因子促凝活性(TF-PCA)增强,Fa 水平升高9。T2DM 患者普遍存在高血糖和高胰岛素血症,而高血糖和高胰岛素血症可以单独或联合增加 T2DM 患者 TF 浓度和TF-PCA,说明 T1DM 和 T2DM 患者发生心血管事件风险都较高29。晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products,AGEs)是由还原糖与核酸、蛋白质或脂类通过非酶促反应后进一步重排,产生的一系列稳定、不可逆的化合物30。在过去的几十年里,越来越多的研究表明,AGEs 参与了 DM 的病理生理过程。在DM 患者中,高血糖引发的葡萄糖蓄积导致葡萄糖自氧化,从而形成 AGEs 的前体 乙二醛31。AGEs可以在 mRNA 水平上诱导单核细胞表达 TF,但添加抗氧化剂可以降低该途径下 TF 的表达,说明 AGEs诱导的 TF 表达很可能 是通过氧化 应激途径实 现的32。在 T2DM 中,microRNA-181b(miR-181b)会减少单核细 TF 的产生并且血浆 miR-181b 水平与 TF 活性、D-二聚体水平以及血管炎症标志物等致栓性因素负相关33。循环 microRNA-126(miR-126)通过调节转录后 TF 的表达,影响 DM 的凝血纤溶平衡,从而发挥抗血栓作用34。这些研究结果都在一定程度上解释了 DM 血浆 TF 升高的原因,但其中是否涉及其他机制还需进一步研究。4.Fg 水平升高:Fg 是体内最丰富的凝血因子,在凝血过程中,Fg 通过凝血酶介导的蛋白水解作用分解为纤维蛋白,产生中间原纤维,形成具有生化和机械稳定性的纤维蛋白网。如表 1,T1DM 和 T2DM 患者 Fg 水平显著升高8。血糖控制不佳的 DM 患者体内的高血糖可引起Fg 糖基化,导致 Fg 分子结构和功能的改变,并有助于形成稳定致密的血栓,且与非糖尿病血栓比较,糖尿病血栓对纤维蛋白溶解抗性更强35。高 Fg 血症可能是 T2DM 微血管和大血管血栓风险增加的机制之一36。BArg448Lys 是 Fg 常见的遗传多态性之一,Greenhalgh 等37研究发现,相较于其他基因型血栓,B448Lys 基因型血栓溶解时间更长,血栓结构也更加紧密,这些结果均提示除高血糖外,遗传因素也是增加 DM 血栓形成和溶解抗性风险的原因之一。二、抗凝因子变化血液中的抗凝因子主要分为 3 大类:抗凝血酶-(antithrombin-,AT-)、蛋白 C 系统和和组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TF-PI)。在 T1DM 和 T2DM 中,三大抗凝因子均发生了一定变化。1.AT-减少:AT-是一种主要的内源性抗凝剂,其缺乏会导致严重的血栓形成倾向。研究发现,T2DM 患者 AT-血浆浓度降低并且与血糖水平相关,高血糖副产物乙二醛通过与 AT-活性位点(精氨酸-393 残基)共价结合导致 AT-失活,从而降低 AT-对 Fa 和 Fa 的抑制13,25。也有研究表明,高血 糖通过 引 起 内 质 网 氧 化 应 激 使AT-和 1-抗胰蛋白酶滞留和聚集在细胞内,导致 DM 小鼠循环 AT-缺乏38。并且 DM 患者在接受胰岛素治疗改善血糖水平之后,AT-的功能也有显著改善39。Caseiro 等通过对 T1DM 患者尿液进行蛋白质组学分析,发现其中含有 AT-40。这也从侧面说明了 T1DM 血浆中 AT-丢失过多,但关于 AT-在 T1DM 血浆的变化和机制还未见报道。2.蛋白 C 系统紊乱:蛋白 C 系统是在凝血过程中具有抗凝作用的血浆蛋白系统,包括 PC、PS、血栓调节 蛋 白 及 活 化 的 蛋 白 C 抑 制 物。在 T1DM 和T2DM 中,PC 和 PS 的血浆浓度均低于非糖尿病患者,且 PC 水平与血糖水平呈负相关5,14。Vukovich等12研究发现,T1DM 患者循环凝血酶对 PC 的激活增强,导致血浆中 PC 清除增加。同样,在血糖控制不佳的 T2DM 患者中,PC、PS 和 AT-的活性和浓度都降低13。总之,血糖水平是影响 PC 和 PS 等抗凝相关蛋白的最主要因素。但至今为止还没有研究阐明血糖水平对 PC 和 PS 血浆水平和活性的影响机制,相关研究有待于进一步开展。3.TFPI 增多:TFPI 是一种凝血抑制因子,会抑制凝血酶的生成,尤其是在凝血酶生成的早期阶段。儿童和青少年 T1DM 患者的 TFPI 水平显著较高且与血糖控制相关,高血糖可通过激活内皮细胞增加 TFPI水平15。T2DM 患者 TFPI 水平显著升高,并且同样与血糖控制相关16。即使 T1DM 和 T2DM 都存在TFPI 水平升高,但其血糖升高同时也伴随着 TF 的活性增加,TFPI 水平的升高并不能完全代偿 TF 活性增加所带来的促凝血状态,患者仍有较高的血栓形成风险41。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1poly(ADP-ri-bose)polymerase-1,PARP-1 是 DNA 损伤的传感81特别关注J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3器,具有识别 DNA 损伤的功能,并通过招募 DNA 修复机制到损伤部位来促进 DNA 修复42。动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性钙化与血栓形成密切相关。Stat1 作为正性转录因子可以直接结合启动子 Runx2导致 DM 动脉粥样硬化性钙化,而 PARP-1 能激活Stat1 转录介导的 Runx2 表达,从而促进 DM 动脉粥样硬 化 性 钙 化 的 形 成43。Wang 等44研 究 发 现,PARP-1 缺陷小鼠 TFPI2 活性明显增强,最后抑制高血糖诱导的内膜增生,说明血管平滑肌增殖和迁移可以被 TFPI2 抑制。而血管平滑肌增殖和迁移导致的血管重塑是动脉粥样硬化血栓形成的重要原因。因此,PARP-1 有可能成为预防 DM 患者血栓形成的有效靶点。三、纤溶系统紊乱纤维蛋白溶解系统也称为纤溶酶原-纤溶酶系统,由纤溶酶及其前体纤溶酶原组成。纤溶酶原激活剂有两种,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)。纤溶酶抑制剂由 2-纤溶酶抑制剂和 2抗纤溶酶组成。高血糖和胰岛素抵抗等通过多种途径影响 DM 患者的纤溶系统。1.纤溶酶和纤溶酶抑制剂紊乱:DM 高血糖会导致纤溶酶原糖基化,从而损害蛋白质功能17。T1DM患者纤溶酶原转化为纤溶酶的速率降低,导致纤溶功能受损,但改善血糖控制可在一定程度上恢复纤溶酶原向纤溶酶的转化及相关酶的活性17。并且适度降低血糖就足以显著改善纤溶酶的活性45。表明血糖水平改善在降低糖尿病血栓形成风险中至关重要。研究表明,DM 患者的血浆纤溶酶抑制剂水平升高,纤溶酶抑制剂水平与 HbA1c 水平呈正相关46。在T1DM 和 T2DM 患者中,F催化的纤溶酶抑制剂交联到纤维蛋白网络中增多,增加纤维蛋白网络的裂解抗性,导致低纤溶状态的形成47。近年来一项研究表明,与男性 T2DM 患者比较,纤维蛋白中 2-抗纤溶酶掺入增加可能是女性 T2DM 患者的纤溶功能受损的部分原因48。说明纤溶酶抑制剂渗入纤维蛋白网络可能存在性别差异,但目前仅进行了体外研究,尚不清楚造成此差异的具体机制。2.t-PA 和 PAI-1 紊乱:t-PA 是一种丝氨酸蛋白酶,通过将纤溶酶原转化为纤溶酶,从而启动纤溶过程。在 DM 患者中,t-PA 与 HbA1c 呈负相关,血糖水平升高会抑制 t-PA 的活性,引起血浆纤溶酶水平 降 低17。组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 剂-1(PAI-1)是最强大的抗纤溶蛋白之一,可与 t-PA或 u-PA 结合,减少纤溶酶的生成,使血栓溶解时间延长,在糖尿病和胰岛素抵抗状态下 PAI-1 水平升高49。PAI-1 也可以通过抑制血管壁释放 t-PA,降低游离 t-PA 水平和活性,导致纤维蛋白溶解过程受损50。高血糖通过影响两个相邻的 Sp1 位点增加PAI-1 在体外血管平滑肌细胞上的表达,从而提高PAI-1 的浓度和活性。在胰岛素存在的情况下高血糖通过增强氧化应激刺激人肝细胞中转录因子核因子 B 活性升高,最终增强 Fg 和 PAI-1 等凝血主要调节蛋白的基因转录。3.TAFI 紊乱:TAFI 在凝血平衡和纤溶系统中具有重要的调节作用,活化的 TAFI 可通过从部分降解的纤维蛋白羧基末端移除赖氨酸残基从而可有效地抑制纤维蛋白溶解。T1DM 患者血浆 TAFI 水平显著高于健康人群可能是 T1DM 患者血管内皮损伤的机制之一19。T2DM 患者血浆 TAFI 水平也同样升高且与发病风险相关,因此 TAFI 也可以作为 T2DM 诊断的潜在标志物20。高血糖症和胰岛素抵抗导致TAFI 水平升高,从而导致低纤溶状态,而血糖正常时可逆转 TAFI 的变化17。表明了血糖控制在缓解 DM纤溶功能障碍中的重要性。综上所述,DM 血栓前状态是多系统多因素共同作用的结果,凝血抗凝和纤溶系统失衡都在其发生、发展过程中起重要作用。在凝血、抗凝和纤溶系统中,高血糖和氧化应激是导致致栓性因素出现或增多的核心原因。虽然已发现众多导致 DM 血栓前状态的因素,但是其进一步机制尚未明确。因此,还需进一步借助体内体外实验去探究高血糖和氧化应激等代谢因素对 DM 凝血的影响,以便为 DM 抗血栓治疗提供准确的方向和治疗靶点。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 American Diabetes Association Professional Practice C.2.Classifica-tion and diagnosis of diabetes:standards of medical care in diabetes-2022J.Diabetes Care,2022,45(Suppl 1):S17-S382 Sun H,Saeedi P,Karuranga S,et al.IDF Diabetes Atlas:global,regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 andprojections for 2045 J.Diabetes Res Clin Pract,2022,183:1091193 Cole JB,Florez JC.Genetics of diabetes mellitus and diabetes com-plicationsJ.Nat Rev Nephrol,2020,16(7):377-3904 Mackman N,Bergmeier W,Stouffer GA,et al.Therapeutic strategiesfor thrombosis:new targets and approachesJ.Nat Rev Drug Dis-cov,2020,19(5):333-3525 Kim HK,Kim JE,Park SH,et al.High coagulation factor 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