糖尿病性视网膜病变的发病机制：miRNAs研究进展.pdf

欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：刘彤，吴松笛 糖尿病性视网膜病变的发病机制：研究进展 眼科新进展，（）：【文献综述】糖尿病性视网膜病变的发病机制：研究进展刘彤吴松笛欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：刘彤（：），女，年 月出生，辽宁辽阳人，硕士，研究员。研究方向：神经免疫疾病。：通信 作 者：吴 松 笛（：），男，年 月出生，陕西蒲城人，博士，主任医师，教授，博士生导师。研究方向：神经眼科及神经免疫疾病。：收稿日期：修回日期：本文编辑：臧赫基金项目：陕西省科技计划项目（编号：，）；陕西省中医药管理局项目（编号：）作者单位：陕西省西安市，西北大学附属第一医院（西安市第一医院）神经眼科（刘彤，吴松笛）；陕西省西安市，西安市神经免疫疾病创新转化重点实验室（刘彤，吴松笛）【摘要】糖尿病性视网膜病变（）是糖尿病的主要微血管并发症，是工作年龄人群首位的致盲眼病，其发病机制目前尚未完全明确。微小 （）作为调节因子，主要在转录后水平上调控基因表达，而其异常表达在多种疾病病理性过程中发挥重要作用。可通过调控氧化应激、炎症反应、细胞死亡及血管新生等病理性过程来影响 的发生发展。现对 在 中发挥的调控作用进行综述，以期为 的诊断、预后判断及治疗提供参考依据。【关键词】糖尿病性视网膜病变；糖尿病【中图分类号】糖尿病性视网膜病变（），是糖尿病的主要微血管并发症，预计到 年，全世界 患者将达到 亿，其中 万患者视力将受到影响。由于 早期症状不明显，易被患者忽略造成不可逆的视力损伤 。因此了解 的发生发展机制，寻找诊断生物标志物尤为重要。微小 （）是一类内源性小分子非编码 ，具有序列保守性、表达时序性及疾病特异性等特点 。此外，因其在血浆、血清、脑脊液及代谢产物中的可检测性和稳定性，已成为疾病发生发展的重要生物标志物 。我国已有 相关检测试剂盒获批上市。作为调节因子，靶向参与了 的炎症反应、氧化应激、细胞死亡及血管新生等病理性过程，并在其中起重要的调控作用 。现就 在 中发挥的调控作用进行综述，为 的诊断、预后判断及治疗提供参考依据。及其作用机制 是由 个核苷酸组成的一类内源性小分子非编码 ，。经 聚合酶 转录为含有一个茎环结构的初始 （），后者经细胞核内的微处理复合物剪切形成前体 （），并被转运至细胞质中，经识别、剪切及修饰后形成 二聚体，随后一条链被降解，另一条链形成成熟的 。成熟的 形成的诱导沉默复合物与靶位点 序列结合发挥调控基因表达的作用 。简介 我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（年）中指出，是一种慢性进行性致盲性眼病，是因长期高血糖导致的视网膜微血管损害，并同时合并视网膜神经胶质网络病变的糖尿病视网膜并发症 。临床上 被分为 个阶段，即以血管透性增强、毛细血管闭塞为主要特征的非增生型 （）和以视网膜血管新生为特征的增生型 （）。长期高血糖引发的视网膜炎症、血管生成、氧化应激及细胞死亡等病理性过程与 发展的潜在作用机制有关 。与 相关研究 与氧化应激正常代谢过程中，机体通过抗氧化酶和非酶抗氧化剂调控抗氧化系统的防御机制以维持氧化还原稳态，当活性氧（）的产生超出系统防御能力范围时，稳态被打破引发氧化应激 。糖尿病患者视网膜处于高糖环境，多元醇途径、己糖胺途径、蛋白激酶 （）途径及晚期糖基化终产物积累等代谢异常途径可直接或间接产生过量的 ，引发或加重细胞的氧化应激，进而使线粒体功能紊乱，视网膜组织功能受损，加剧 发展 。可通过介导与氧化应激有关的酶、转录因子及相关通路等方式来调控 中的氧化应激水平 。等 通过转染的方式在高糖诱导的视网膜色素上皮（）细胞内表达 ，检测到细胞中 、丙二醛及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 （）含量减少，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶的含量增加，从而减轻细胞氧化损伤，该过程是通过 介导抗氧化酶活性调控氧化应激水平来实现的。在 ：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 大鼠 细胞中，主要定位于内核层，当氧化应激加重时，含量增加，细胞胶质化程度加剧，该过程与 负调控靶基因基质金属蛋白酶抑制剂 （）有关，而 的表达可减轻氧化应激，当抑制 细胞中的 表达时，细胞胶质化程度减轻，氧化应激减弱 。核因子 相关因子 是抗氧化应激调控的关键转录因子，也是 的靶基因，的过表达可通过 核因子 相关因子 轴减轻细胞氧化应激和抑制细胞增殖，从而对 的发展起到抑制作用 。等 发现，在 相关人视网膜微血管内皮细胞（）模型中，高表达，其作为 的“分子海绵”间接促进了早期生长反应蛋白 的表达，而后者可促进细胞氧化应激及细胞功能性障碍；当敲低 表达时，竞争性抑制作用部分解除，早期生长反应蛋白 表达受阻，细胞的氧化应激和细胞功能性障碍得到缓解。等 研究发现，利用褪黑素介导母系表达基因 沉默信息调节因子 相关酶 （）轴可促进叉头框蛋白 的去乙酰化作用，进而减轻 模型中 细胞的氧化应激水平。在 细胞及动物模型中，可通过调控高糖引起的代谢异常途径中的关键酶、中间产物及转录因子的表达来缓解氧化应激水平。与炎症反应 属于慢性低度炎症。长期高血糖刺激所引发的炎症反应造成视网膜缺血缺氧，促进 发生发展。炎症反应与炎症相关因子、炎症信号通路及炎症细胞的调控有关 。可通过介导炎症相关分子或炎症细胞的形式来调控 模型中的炎症水平 。在高糖诱导的 细胞（）中通过靶向调控细胞因子信号抑制因子 来降低细胞中 、及肿瘤坏死因子 （）的含量，从而发挥抗炎作用 。高糖诱导的 中，高表达，可促进 、及 的表达，该过程是通过 与靶基因 结合，抑制后者表达来实现的，而过表达的 可竞争性结合 ，从而减轻细胞的炎症反应 。可调控 的表达，后者表达上调可阻断 核转录因子 （）通路。等 通过脐带间充质干细胞（）外囊泡（）转运 方式减轻了 模型中人视网膜内皮细胞（）的炎症反应。具有抗氧化作用的褪黑素还可通过母系表达基因 轴介导 亚基的去乙酰化，从而降低 模型中 细胞的炎症反应 。在 大鼠模型中，可通过下调转录因子 及脂筏蛋白 的表达来抑制小神经胶质细胞过度激活，从而减少 、基序趋化因子配体 、基序趋化因子配体 及血管细胞黏附分子 等因子的产生，减轻炎症反应，改善神经视网膜功能 。可通过直接或间接降低炎性因子的表达或阻断 等炎症相关通路来减轻炎症反应。与血管新生血管生成因子和抗血管生成因子之间平衡的打破是 发展成 的关键，其中主要的血管生成因子有血管内皮生长因子（），其可介导缺血诱导的视网膜新生血管形成 。研究发现，与 患者相比，患者血清中 的含量更低、含量更高，而在 的 模型中，增加可抑制血管新生，其机制是通过 负调控下游靶基因 表达来实现的 。等 研究发现，敲低 表达可抑制高糖诱导的 及 中血管新生，该过程是通过 负调控下游靶基因同源结构域相互作用蛋白激酶 的表达实现的，而后者可介导与视网膜血管生成密切相关的缺氧诱导因子 信号通路。等 发现，小鼠视网膜组织中 表达上调，而在高糖诱导的 模 型 中，敲 低 表 达 可 通 过 上 调 的表达来减少 的表达并抑制血管新生。通过检测 的 细胞模型中凋亡标志物 、及 ，等 发现，还可通过靶向细胞因子信号抑制因子 对血管新生起抑制作用。可通过直接或间接介导 的表达来调控血管新生。与细胞凋亡 发展过程中，如不及时干预血 视网膜屏障损伤会导致患者视力丧失，而血 视网膜屏障损伤与炎症反应引发的周细胞、内皮细胞及 细胞凋亡关系密切 。去乙酰化酶 参与了细胞凋亡调控过程，在 大鼠模型中，沉默 表达可通过介导下游靶基因 的表达起到促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用 。大鼠及 细胞模型中，表达下调，当增加 表达量时，细胞的凋亡程度和炎症反应得到缓解，其机制是过表达的 可通过负调控下游靶基因转化生长因子 （）对 通路起到阻断作用 。同样是 的 细胞模型，可通过介导 的表达来调控高糖诱导的细胞凋亡及炎症反应，添加 抑制剂或过表达 ，水平升高，细胞凋亡及炎症反应减轻 。在 大鼠及 中注入 后，炎性反应及细胞凋亡受到抑制，等 对 中的 进行了差异性分析，发现 个 表达存在差异性，经验证，表达差异显著，研究显示，可通过眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：负调控丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 表达抑制 的磷酸化，发挥抗炎及抗凋亡作用，从而缓解 的发展。可通过调控 、及 等基因的表达抑制细胞凋亡。与细胞焦亡炎性细胞坏死，又称细胞焦亡，是一种新型细胞程序性死亡，其与炎症小体及 的激活有关 。研究显示，模型中内皮细胞、周细胞、细胞、小胶质细胞及 细胞等多种视网膜细胞均可发生焦亡 。等 发现，可通过负调控下游靶基因 的表达来抑制高糖引起的 细胞焦亡，其中 的表达与 的甲基化修饰有关。的 细胞模型中，下调 表达可促进细胞焦亡，该过程中 可负调控下游靶基因 及 ，作者推断 对细胞焦亡的调控可能与 硫氧还蛋白相互作用蛋白 轴有关，具体调控机制还需进一步研究 。等 在细胞焦亡相关机制研究过程中发现，细胞模型中 的产生可促进细胞焦亡，而过表达 可通过 超氧化物歧化酶 轴来缓解细胞焦亡。在 细胞模型中发现，与 表达均增加，而 的表达对细胞焦亡有促进作用，当敲低 表达水平时，可部分解除对 的竞争性抑制作用，而后者可通过 负 调 控 的 表 达 来 缓 解 细 胞 焦亡 。可通过介导凋亡小体及 表达来调控细胞焦亡。与铁死亡铁死亡是一种铁依赖性的多不饱和脂肪酸过氧化所导致的新型细胞程序性死亡。研究显示，铁死亡在糖尿病及 的发展中起重要作用 。溶质载体家族 成员 主要参与 谷氨酰胺的转运和代谢过程，高糖诱导的 细胞中，表达上调，其可通过负调控溶质载体家族 成员表达来介导细胞铁死亡，从而加剧 发展 。的 细胞模型中，表达上调的 可通过 轴促进细胞铁死亡 。分子酰基辅酶 合成酶长链家族成员 是铁死亡调控因子之一，也是 的下游靶基因，可通过 分子酰基辅酶 合成酶长链家族成员 轴激活高糖诱导的 铁死亡 。发展中，可通过介导与细胞铁死亡有关的调控因子发挥作用。结束语在 的发生发展过程中，作为调控因子，可通过调控氧化应激、炎症反应、血管新生及细胞死亡等病理过程中的关键酶、转录因子、产物或相关通路来发挥重要作用。其中，和 作为 的分子海绵介导下游靶基因的表达以及外泌体转运 的相关研究已成为研究热点。除上述细胞死亡方式外，中泛凋亡的研究也引起了学者的重视，但有关 在其中的调控作用还未见报道 。通过对 调控作用的研究，不仅为 相关病理过程的机制研究提供思路，还可为辅助诊断和预后判断生物标志物的寻找提供更多可能。然而，现有研究也面临着一些困难，如 调控靶基因的复杂性、临床样本量较小的局限性、提取检测以及验证方法的差异性及建模的不一致性等 。因此，有关 簇的调控研究、多中心临床合作、提取检测方法标准化及新模型的构建将被予以重视。未来，随着表观遗传学和生物医学工程的发展，在 领域的研究或将上升至细胞间串扰及基因靶向治疗。参考文献 ，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，：（），：，：，（）：中华医学会眼科学分会眼底病学组，中国医师协会眼科医师分会眼底病学组 我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（年）中华眼底病杂志，（）：，（），（）：，（）：，：，：，（）：，：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 （），：，（）：，：，（）：，（），（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：（），（）：，（），：，：【】，（），【】；眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：