糖尿病伤口愈合困难的血管病变机制及治疗药物研究进展.pdf

药学进展糖尿病伤口愈合困难的血管病变机制及治疗药物研究进展王畇翔李斌牟晓娟刘建君韩琦朋潘韬文刘静刁云鹏(.大连医科大学药学院大连.大连市抗感染中药开发工程技术研究中心大连)摘 要 近年来国内糖尿病患病率逐年攀升糖尿病性皮肤溃疡是长期糖尿病的严重并发症之一常见于患者四肢 由于其发病机制复杂多样导致临床治疗效果不佳愈合困难患者往往面临截肢和死亡风险 因此针对糖尿病性延迟愈合伤口的血管病变机制探索以及靶向筛选治疗药物成为当前研究热点 该文就血管新生障碍和血管功能性病变在糖尿病皮肤溃疡中的作用进行简要综述并初步总结经典降糖药物和天然化合物在抗血管病变方面的研究进展以期为有效的临床治疗提供理论依据关键词 糖尿病溃疡延迟性愈合伤口血管病变联合用药中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码():(.).糖尿病是指胰岛素下降或胰岛素抵抗而引起的血糖血脂代谢紊乱作为终身性疾病长期代谢异常导致延迟性愈合的皮肤溃疡是糖尿病并发症之一 收稿日期 修回日期 基金项目大连市科技之星项目()大连医科大 学 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 项 目()作者简介 王畇翔()男辽宁大连人在读硕士从事中药药效物质及中药药理相关研究:电话:通信作者 刘静()女山东聊城人讲师博士从事中药药效物质及中药药理相关研究 电话:通信作者 刁云鹏()男辽宁大连人教授博士从事中药药效物质及难愈性创面药物等相关研究 电话:的糖尿病患者下肢会发生皮肤溃疡以糖尿病足溃疡()为例若合并微生物感染则易引起大面积开放性坏死最终导致患者截肢甚至死亡 伤口愈合可以简单分为 个阶段:纤维凝块形成、炎症反应、血管再形成和结缔组织重塑血管再形成是其中的关键 血管形成可以分为血管发生和血管新生其中血管发生是指在胚胎发育时由中胚层起始形成血管的过程由成血管细胞发育成血管内皮细胞()并最终形成血管的过程血管新生是指在原有的毛细血管或微静脉基础上通过内皮细胞的增殖和迁移生成新生血管并通过血管平滑肌细胞()实现血管稳定然而糖尿病患者伤口中血管新生过程十分迟缓创面中血管表面积、分支连接数、总血管长度和总分支医药导报 年 月第 卷第 期数均明显减少 血管生成可以有效地支持伤口闭合而血管病变正是导致糖尿病患者伤口难愈的诱因之一 因此深入探寻糖尿病患者伤口难愈的血管病变机制以及有效治疗难愈合伤口的药物成为亟待解决的问题 本文从血管构成细胞出发分别从内皮细胞和平滑肌细胞 个方面回顾血管病理机制及其对糖尿病延迟性愈合伤口的潜在影响并总结当前降糖药物以及天然化合物对血管病变的疗效 糖尿病患者伤口难愈的血管病变机制.高糖诱导内皮细胞死亡血管生成以内皮细胞为核心展开长期高血糖会导致过度氧化应激并产生过量的活性氧()这是内皮细胞死亡的生化基础 通过内质网膜上应激感应蛋白来延长未折叠蛋白反应磷酸化的跨膜蛋白激酶 样内质网激酶()会选择性地增强转录因子 从而激活促凋亡转录因子/同源蛋白(/)引发凋亡 糖尿病伤口处的内皮细胞还体现出铁死亡特征即脂质过氧化增加以及抗氧化系统的缺乏 蛋白激酶 可以磷酸化酰基辅酶 合成酶长链蛋白()放大脂质过氧化诱导细胞发生铁死亡 而磷脂酶 可以使多不饱和脂肪酰基()部分去氧化但这是由 蛋白以 阈值依赖性驱动即它可以在轻度 下由 激活在过量 下该现象消失 此外由 蛋白主导的细胞焦亡在糖尿病血管病变中也被证实 内皮细胞会由于肌醇需求酶 介导下的硫氧还蛋白和硫氧还蛋白相互作用蛋白的结合作用加强而无法中和胞内生成的进而激活 样受体热蛋白结构域相关蛋白()炎症小体依赖性细胞焦亡 以上证据指出糖尿病难愈创面是由于血管内皮细胞代偿机制失衡所导致的多种程序性细胞死亡.平滑肌细胞的再分化和过度的增殖迁移与内皮细胞不同血管平滑肌细胞的病理改变是多种刺激下导致的再分化和过度增殖迁移这是由于血管平滑肌细胞没有终末分化具有表型可塑性静止期平滑肌细胞表现出低增殖、低合成活性这种被定义为收缩型当血管受损时收缩型细胞会转变为合成型这意味着细胞的增殖活性和胞外基质分泌物增加 糖尿病带来的脂质代谢异常配合平滑肌细胞的表型转化最终导致血管钙化 糖尿病患者体内去乙酰化酶 的下调会增加骨钙素的浓度血管钙化风险因此升高 而成纤维生长因子()可以通过调节 信号显著抑制血管钙化 高血糖会导致血管平滑肌细胞过度增殖迁移引发内膜侵袭引起血管内膜占位性病变以及损伤后再狭窄进而影响新生血管各方面的功能重构 研究表明 家族蛋白对糖尿病患者血管病变的产生和发展具有重要影响例如在高糖环境下跨膜蛋白 的配体 的表达水平上调其结合并水解细胞膜表面的 受体激活 相关信号通路促进平滑肌细胞增殖 在高糖的负面刺激下受损的内皮细胞削弱其迁移能力导致溃疡修复减缓相反相对增强的平滑肌细胞迁移对糖尿病血管稳态的破坏或许可以用一种新的迁移依赖性细胞器“迁移体”来解释 受损或老化的线粒体需要被清除以维持线粒体池的质量而迁移体可以转运线粒体驻留蛋白并从迁移的细胞中清除来介导线粒体质量控制过程从而保护细胞免受应激损害 这种自我适应与自我修复的过程与其说是在严重应激下尽可能地稳定细胞器不如说是在应激压力被克服后有助于迅速恢复.血管的舒缩功能和完整性障碍糖尿病患者的血管舒缩间存在不平衡这会增加血管反应性具体表现为内皮细胞介导的血管过度收缩而舒张相对减弱钙离子在调节血管收缩中发挥关键作用蛋白激酶()通过激活 型钙离子通道()引发大量钙内流和内皮依赖性超收缩 另外高血糖会破坏内皮素()和一氧化氮()之间的生物利用度平衡即内皮素转换酶()和内皮一氧化氮合酶()之间的失衡 这归因于晚期糖基化产物可以增强酶促协同作用促进 降解降低 磷酸化 同时炎症浸润会加速环氧合酶()代谢合成内皮源性收缩因子导致内皮功能障碍 血管完整性的复杂扰动减少血管对损伤的应答不利于溃疡愈合 正常内皮细胞通过细胞间连接维持完整性而血管生成的开始需要内皮尖端细胞获得间充质表型失去顶端基底极性并获得前后极性从而能够降解基底膜和细胞外基质()并发生迁移这一过程被称为内皮间充质转化()其中生物变化包括血管内皮钙粘蛋白()的表达降低层粘连蛋白下调同时纤连蛋白上调细胞骨架角蛋白转化为波形蛋 白 然而过量的 通过激活转录因子蛋白家族核因子()来上调基质金属蛋白酶()的表达这会持续切割 型胶原蛋白和层粘连蛋白从而过度降解 血管内皮细胞向底层组织的迁移和分层对于新生血管形成至关重要而高血糖限制其迁移和管形成血管完整性受损的同时也丧失血管对伤口愈合的贡献 多处证据支持通透性增加以及内皮屏障的破坏不利于维持内皮细胞旁粘连的完整性实际上当创伤形成时血管通透性适当增加有助于血管生成但内皮通透性的持续增加则会诱发随后的病理发生不利于伤口愈合 研究认为 受体在调节血管通透性和血管生成中起重要作用 和 通过 家族蛋白驱动血管生成和血管通透性而 作为负向调节因子可以抑制血管内皮生长因子()信号传导以降低血管通透性 由此可见 是血管生成和通透性调节的枢纽因子 就血管生成而言低氧条件下 水平升高这可以确保以 驱动的血管生成反应能够作为应对低氧压力的核心中枢这也是其最初被称为血管通透性因子的原因 糖尿病伤口血管病变治疗的药物研究进展.经典降糖药物的血管疗效 随着研究不断深入传统降糖药物的应用前景发生巨大变化甚至作用于血管生成以对抗糖尿病并发症 二甲双胍可以有效抑制高糖诱导的平滑肌细胞过度增殖分化 噻唑烷二酮类药物吡格列酮作为过氧化物酶体增殖物激活受体 ()激动剂可以加速伤口愈合 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖可以减少 炎症小体来改善内皮屏障功能 二肽基肽酶()抑制剂类药物西格列汀和维格列汀分别具有抗血管钙化和抗内皮功能障碍其机制可能是抑 制 胰 高 血 糖 素 样 肽()的裂解过程 因此作为 类似物的利拉鲁肽可以通过/信号通路减少内皮细胞的焦亡 临床数据显示口服司美格鲁肽可减少糖尿病患者下肢截肢风险皮下注射却增加视网膜病变但这似乎与药物本身无关 临床上以二甲双胍为基础的联合用药在血管方面降低全因死亡率要优于单药效果 然而并不是所有降糖药物都对血管病变有着正向作用作为钠葡萄糖共转运体 ()拮抗剂之一的卡格列净却被发现可以抑制内皮细胞增殖增加患者截肢概率.天然化合物的治疗潜力由传统民族药物提取而来的天然活性化合物在糖尿病并发症治疗上也有广阔前景 由于糖尿病患者通常伴有慢性炎症因此具有抗炎抗氧化活性的天然产物具有潜在促愈合作用 在炎症反应方面例如针对 信号通路香芹酚在体内外均降低 信号的激活从而缓解内皮功能障碍 此外双氢青蒿素通过间接降低转录因子 的表达来减轻血管处的炎症浸润 在针对氧化应激途径上姜黄素可以抑制糖尿病血管的凋亡和氧化应激 五味子多酚可直接与转录调控蛋白 作用激活核因子 来参与抗氧化途径 隐丹参酮通过促进管形成并抑制 来增强 重塑从而加快伤口闭合速度 结论与展望糖尿病患者持续的高血糖和缺氧状态导致包括血管在内的整个伤口微环境复杂恶劣 在创伤发生时受损血管的愈合障碍和新生血管功能障碍使得血管对创面修复的贡献难以实现 糖尿病下血管病变可以简单概括为内皮屏障损伤下的血管再生障碍以及血管内膜增生、内皮过度收缩引起的再狭窄 但是由于整个血管系统相互关联单靶点治疗可能对整个伤口愈合没有显著效果 传统单一的抗糖尿病药物存在明显的局限性糖尿病溃疡临床治疗需要联合用药方案尽管血管生成对伤口愈合有重要影响但并非全部糖尿病延迟性愈合创面的发病机制及具体治疗方案有待进一步研究和完善参考文献 .:().():.:.():./.():./.:.医药导报 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.():./.():./.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():./.():.():.():.:.():./.():.().():./.():.():.():.():.:.():.():./.():./.():./.():.():.耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染治疗进展江琦贾枕枕王玲玲刘相君刘洪英(.河北北方学院研究生院张家口.河北省人民医院感染性疾病科石家庄.河北医科大学研究生学院石家庄)摘 要 随着医学的不断发展抗菌药物的广泛使用细菌耐药问题的日益增多尤其碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌()的感染不断增加且病死率高给临床治疗带来巨大挑战 该文对 的耐药机制、现有的抗菌药物及探索性的治疗方案加以综述探讨 感染的治疗研究进展以期为临床提供更多可靠的证据和理论基础关键词 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌耐药机制感染治疗中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)().()医药导报 年 月第 卷第 期