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第 卷 第 期原 子 与 分 子 物 理 学 报.年 月 .J.At.Mol.Phys.,2024,41:056002(10pp)056002 调控 通路的一种物理机制苏 瑞 李 循 王书恒 刘彼得 赵新军 李九智(.伊犁师范大学 物理科学与技术学院 新疆凝聚态相变与微结构实验室 伊宁.伊犁师范大学 微纳电传感器技术与仿生器械实验室 伊宁.新疆维吾尔自治区人民医院 泌尿外科 乌鲁木齐)摘 要:基于 动力学与 方程建立理论模型研究发状分裂相关增强子()调控蛋白激酶()鼠双微体()抗癌基因()第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因()通路的一种物理机制 研究发现 通过与 结合抑制 表达并调控 信号 表明了 蛋白的合成以及 与 相互作用调控 通路信号将会有效地控制细胞结果 作为 信号通路中上游调节的重要因素还可以在一定程度上通过影响 蛋白功能改变 对肿瘤的抑制性 理论结果可用于预测 通路信号异常诱导的致癌性并进一步揭示了 信号通路影响细胞 通路的激活机制 关键词:蛋白 调控 通路中图分类号:文献标识码:10.19855/j.10000364.2024.056002 (.):()()()():收稿日期:基金项目:国家自然科学基金()伊犁师范大学提升学科综合实力专项项目()作者简介:苏瑞()女 硕士研究生 研究方向为理论生物物理.通讯作者:赵新军.:.李九智.:.1第 卷原 子 与 分 子 物 理 学 报第 期056002 引 言 信号通路是后生动物发育的核心 在后生动物细胞中 信号调节祖细胞的自我更新 指导祖细胞的分化命运 是一种跨膜蛋白 包括由多个表皮生长因子样()重复序列组成的细胞外结构域 以及由锚定蛋白()结构域、反式激活结构域和 结构域组成的细胞内结构域在典型的 信号中 受体与其配体相互作用()类型的成员)在相邻小区上 结果 细胞内结构域()被切割并穿梭到细胞核 此外 对应于 的截短的 亚型由 细胞中替代基因内启动子的活性直接转录 通路在激活后通过多种并行机制增强全局转录活性 在没有 的情况下 其结合伙伴重组信号结合蛋白 ()会招募各种共阻遏物并抑制基因表达 与 的结合以及随后将主脑样转录辅活化子()募集到该复合物会终止抑制并激活转录 这种增加的基因表达得到了/介导的增强子激活的支持 这些增强子提高了 聚合酶 ()的持续合成能力 因此 信号传导的主要结果是由 的直接活动介导的基因表达的全局扩增 然而 一些 响应基因是转录抑制因子可在后续阶段重塑转录组 在 信号下游被反式激活的基因组位点在各种细胞类型和不同环境中显示出显著差异 细胞中磷脂酰肌醇 激酶()/蛋白激酶()通路的网络拓扑结构改变激活缺口信号后 整合并改变/通路的信号拓扑结构 有趣的是这个循环的拓扑结构在 开启状态下被彻底重新配置 下游介质发状分裂相关增强子()在 开启状态下抑制第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因()的转录 处于 开启状态的 脉冲会对 产生强烈的抑制作用 导致/信号传导活动过早终止 在 开启状态下 介导的对关键的抗癌基因 抑制剂鼠双微体 ()的抑制 还会增强了 信号传导活性 另外 的稳定还可增强后期促进复合物对细胞分裂周期 同源物()的破坏 是 信号传导的关键下游介质 它们是优先结合规范 序列 的转录抑制因子 基因家族已被证明在体细胞发生中同步振荡 在神经祖细胞中异步振荡其振荡使细胞状态转变为分化 在 家族基因中 特别重要 因为它与控制癌症背景下的增殖有关 并显示出(直接或间接)控制细胞周期相关基因的表达 通常 信号由/家族配体激活 该配体与相邻细胞上的 受体结合 诱导一系列蛋白水解切割 其中最后一个是 分泌酶复合物 这导致 细胞内结构域易位至细胞核 在那里它与 和 复合作用以激活相关基因转录 在胰腺中被 激活的靶基因中最显着的是 它编码一种碱性螺旋环螺旋()蛋白 该蛋白本身与 上的特定调控位点结合并募集四聚物()/转导蛋 白 样 增 强 子()以形成抑制复合物 通路中负反馈的其他例子包括侧向抑制及其相关抑制接收 信号的细胞中的配体表达 通常是由于 介导的 家族转录激活因子的抑制 这些转录激活因子在 不存在时激活配体表达在脊椎动物分割的背景下 属于 信号通路的基因表达的同步振荡构成了一个生物分子钟决定了体节顺序形成的周期性 这些体节产生了椎骨和身体的其他组织 的表达振荡频率则与体节的形成相关尽管生物钟已得到很好的表征 振荡的分子机制已经确定 已有的模型 也在解释 信号通路中基因激活、释放、顺式抑制等方面发挥了关键作用 揭示了 信号作为一个整体获得的多细胞模式的一般原则 但关于 信号通路中 其主要效应物 对 信号回路调节知之甚少 鉴于 在细胞命运抉择、抑癌效应中的重要作用 因此 促进 的转录使得细胞之间引入了一种生化反馈 以协调它们的细胞2第 卷苏 瑞 等:调控 通路的一种物理机制第 期056002命运决定 以及 在致癌过程中的调控效应需要进一步分析考察 在本文中 将建立互联的通路信号网络动力学理论模型 研究 信号通路中 蛋白抑制 的一种物理机制进一步深刻揭示 蛋白对 信号回路的一种调控机制 为设计阻止 信号通路功能异常导致的多种疾病和癌症的通路治疗方案提供参考 理论模型在 信号关闭的细胞中 包含(第 号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)抑制 激酶的活性 在 开启状态下 在肝脏选择性甲状腺激素受体 ()上被糖原合成酶激酶 ()磷酸化 导致前者蛋白质的稳定性降低 因此 在 信号通路中 可以在 被有丝分裂原激活后调节其信号传导能力 在抑制癌细胞增殖信号通路中 通过抑制 的反式激活抑制 表达 而 则抑制 激活 通过 调节 的表达水平诱导细胞凋亡 即形成 信号回路 在此通路中 蛋白抑制 ()表 达 结 合 在 转录起始位点附近 而 占据至少两个调节区域 位于 基因上游 和 个碱基对()附近 以及 占据的区域.因此 信号通路中 抑制 的一种物理机制的物理模型如图 所示为图 信号通路中 调控 通路的具体模型示意图 基于质量作用原理、动力学与 方程 可以获得各组分浓度(浓度单位取为米氏常数()随时间演化的动力学方程组为:()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()()其中()、()分别表示 与 的 浓度()表示 与其 相互作用因子的浓度 生物系统具有很强的稳定性 这使得合理的数学模型能够在很大的参数范围内有效描述系统的特性 之前的研究已经确定了模型中的部分参数 我们也可以通过考察模型对参数(如表 所示)变化的敏感性检测参数设置的合理性 结果与讨论为了考察 的调控作用 可以首先考察3第 卷原 子 与 分 子 物 理 学 报第 期056002表 模型中的参数取值 /与 随时间演化的动力学关系.在我们的模型中 的振荡归因于 蛋白对 合成的负自动调节 图 中 蛋白与 相似的周期节律振荡暗含了 蛋白水平影响着 的振荡 之前的研究表明 是一种转录抑制因子 通过直接结合其自身的启动子来负向自动调节其自身的表达 血清诱导的 蛋白抑制 的合成 导致 蛋白通过泛素 蛋白酶体途径快速丢失 而 蛋白的丢失反过来又减轻了 的抑制 单次血清处理会引起各种培养细胞中 的 小时循环振荡 等人操纵了 蛋白水平并监测了 振荡 直接表明了 蛋白抑制 的合成 因此 蛋白的持续增加抑制了 的合成 反映了负性自动调节 这些结果表明 的增加需要 蛋白的降解 图 蛋白()和 ()随时间演化呈现出周期为 小时的循环振荡 ()()相对于 振荡 蛋白质振荡延迟 分钟 这个时间延迟可可以反映出蛋白质降解所需的时间 培养细胞中的 和 蛋白振荡不依赖于诱导刺激:它们也被暴露于表达 的细胞诱导 已知其通过 信号上调 表达 下游介质 在 开启状态中抑制 的转录 由此也表明了该转录阻遏物在 信号调控细胞生长和增殖的重要作用 结合在 转录起始位点附近 而 至少占据了 基因上游 和 碱基对()位置附近的两个调节区域 通过 启动子缺失结构分析表明 在 结构活性中占据的调节序列冗余 并证实了 作为 启动因子负调控因子的主导作用 此外 的 敲低诱导 细胞中 的转录上调 这些发现与 基因敲除小鼠的分析一致 使 三磷酸磷脂酰肌醇()去磷酸化 从而对抗 的活性 实验研究发现前 细胞中 的缺失替代了 和前 信号 这两者都导致 通路的下游激活 并介导存活和分化至 阶段 由于 信号还通过 通路激活在 选择检查点提供营养效应 并且考虑到之前的研究和我们目前的发现 图 显示随着 增加 幅值降低由此表明了 抑制 表达 即 功能降低会降低/通路活性 表示了 与 结合的反应强度 表达 的细胞显示 和蛋白质水平升高 因此图 结果进一步证实了 在 细胞中作为 表达抑制因子的作用 并进一步支持 信号通路影响胸腺细胞中 通路激活的机制.总之 这些发现与先前的报告一致 表明造血前体中 的缺乏会阻止 细胞的发育4第 卷苏 瑞 等:调控 通路的一种物理机制第 期056002图 ()不同 条件下 随时间演化的动力学关系()与、的分岔图()对参数、参数的敏感度分布 ()()()未成熟细胞的发育进程需要多种途径的协同输入 信号在 细胞受体()中起着不可或缺的作用 信号影响/通路的激活 这是/()诱导的发育中的 谱系胸腺细胞的存活、分化和增殖所必需的 然而 在这个关键发育阶段负责 和 通路之间相互作用的分子参与者是未知的 在这里 我们结果表明 的 诱导对于抑制/通路抑制剂 是必要的这反过来又促进了前 诱导的分化 为了支持这种机制 的缺失或下调克服了 选择期间生存和分化的 信号传导要求 此外 在这个阶段是 的关键目标 因为 表达克服了在 选择期间增殖的 信号要求 由此表明 成为通过抑制 和 作为 功能在 选择检查点的关键介质 在 参 与 调 控 的 细 胞 中 由、和 级联组成的三部分负调节环调节下游 激酶的活性 作为主要调节因素 癌基因信号不仅促进细胞增殖 而且激活主要由 介导的肿瘤抑制程序 因此 正常细胞可能会发生增殖、细胞周期停滞或凋亡 一些组件在被激活时表现出类似开关的行为 图 呈现了不同 条件下 随时间演化的动力学关系 由于 对 的负反馈 与 结合的不同反应强度 图 反映出 与 结合作用的增强 致使 对 对 的抑制作用减弱 因此 与 结合作用减弱条件下 降低并稳定在低水平(图)由此表明 与 结合作用减弱时 有利于 表达优先提升 分岔图揭示了 对 信号的依赖性 表征了 对 的长期动力学行为的影响(图)对、参数的依赖性 出现两个 分岔点 于此表明 信号对 的调节使其表现出两种不同的周期振荡状态 以便与适应性行为的存在一致 由于受到降解的抑制 在一定范围内切换到不同水平 由此影响 在相应范围内显著变化 表现为对参数 显著的敏感性(图)另外 随后由于 与 结合作用增强而下降 相比 在一定范围内表达水平的改变 与 结合作用 也会抑制了 对 的负反馈 导致 在这种情况下持续稳定 因此 图 也5第 卷原 子 与 分 子 物 理 学 报第 期056002图 ()不同 条件下 随时间演化的动力学关系()与、的分岔图()对参数、参数的敏感度分布 ()()()呈现了 对参数 较高的敏感度 实验中也观察到 的类似动力学的改变 由此进一步表明 与 结合作用 以及 的失活都会影响 的动力学 由于 与 结合减弱了对 的抑制作用 致使在 信号通路(回路)中表达水平提升 进而下调 表达 信号通路(例如 信号通路)一直被认为是代谢过程中重要而又复杂的代谢途径 信号通路会对 信号产生重要影响 进而诱发肿瘤的发生发展 在激活受体酪氨酸激酶 和 级联的信号过程中 其中 激酶作为关键介质并促进细胞存活 两个相反的因素通过调节 影响 的稳定性和活性 图 显示了不同 条件下 随时间演化的动力学关系 从图 可以看出 较大的 使得 周期表幅值随时间演化逐渐降低 应激反应幅度减弱 之后趋于较低表达值 较低的 可显著增强 的振荡周期性 的进一步降低增加了振荡周期 增大的 将会最终导致振荡响应的损失 只有当足够小时 系统的长期行为才显示出持续的 振荡 并且在 中的振荡减弱 减小 具有类似的效果 由此表明了 通过与 的结合调控 使得 表达水平异常 进而无法正常抑制 损伤诱发的肿瘤进展 因此可以得出 与 结合的不同反应强度 通过调控 会使得 功能受阻 从而诱发癌症的发生发展 活化的 使 磷酸化 从而促进其核积累 磷酸化 以促进其核进入并导致 上调和 失活 当 的浓度稳定时 的稳态水平 与 结合的不同反应强度控制 图 分岔图表明了 信号对 的稳态水对的影响性 从分岔图可以看出 对、参数的依赖性 也出现两个 分岔点 表明了 信号可调节 动力学出两种不同的周期振荡状稳态 其中参数值的适度偏移可能导致 系统的动态行为发生质的变化 从而导致 振荡的损失 因为 间接通过 促进 表达的积累 暗含 作为 的函数 在 调控的 信号通路中 水平在和大程度上取决于 的表达6第 卷苏 瑞 等:调控 通路的一种物理机制第 期056002图 ()不同 条件下 随时间演化的动力学关系()与、的分岔图 ()()水平 以及 与 结合的不同反应的相对强度 因此 在 调控的 信号通路中 在很大程度上都是由于其通过各自回路 调控、表达水平进而诱发、抑制肿瘤的发生发展 因此 对、参数上产生振荡响应的作用可以解释为 对 的抑制增加或降低的影响所引起的 分岔 代表 的振荡与非振荡在、参数空间中的系统状态转移 这反映了 介导的 对 的反应我们的理论模型结果符合实验观测 并确定了模型解释 信号中 调控模型的参数范围 为了进一步理解在癌症发生发展中 的调控作用 我们分析参数敏感性 以系统地探索通路对每个参数的变化敏感性 可以定义归一化参数敏感度()其中 为变量 为相应的参量值 参数敏感度可以反映系统潜在的结构属性 图 显示了对模型中部分参数敏感性分布从图中可以看出、参数控制着 信号系统 因此 改组参数的改变对、产生显著影响 、导致、信号发生显著变化、直接控制着、的合成速率、相应地通过控制着 的合成进一步影响、的合成与表达水平 另外、的振荡行为对参、的改变较为敏感 (图 左图)因此可以预期 调节剂作为诱发、抑制癌症和潜在的抗癌治疗较为敏感 这表明 作为 信号通路中上游调节的重要因素 在一定程度上通过影响 蛋白功能改变对 损伤诱发的肿瘤的抑制性 这一分析结果可用于预测旨在阻断癌细胞细胞周期进程的潜在治疗的效果 调控效应的结果是 整合到处于 开启状态的 将触发初始激活提升 阶段 随后是其磷酸酶活性的后续 介导的抑制(低 阶段)因此 在 开启状态下来自/轴的输入会抑制/通路由此表明 信号通路的生物物理参数中的每一个都会在一定程度上影响 系统的振荡能力 结 论在本文中 基于 动力学与 方程 建立理论模型研究 调控 通路的一种物理机制 研究发现 蛋白呈现了了负性自动调节特性 可与 结合 抑制 表达 调控 信号 由此表明了 与 结合作用的降低会增强 通路活性.众所周知 通过参与多种途径促进细胞存活并可以通过 调节 水平 还可通过 调节细胞凋亡诱导 蛋白的动力学 以及 与 相互作用调控 通路信号 将会有效地控制细胞结果 并可用于寻找重新激活癌细胞中肿瘤抑制功能的机制 肿瘤抑制蛋白 在 损伤时表现出浓度振荡 这一行为被认为对其抗癌功能至关重要 无论是通过实验还是通过与各种癌症的临床关联 途径中的许多基因改变都已被证明是7第 卷原 子 与 分 子 物 理 学 报第 期056002图 参数敏感度分布 致癌的 这些致癌改变包括体细胞突变、拷贝数变异和遗传多态性 应用 动力学的微分方程模型 采用 分岔分析表明所有致癌扰动都有一个共同的效应 即消除 的振荡能力 从而削弱其抑癌功能 表明了 作为 信号通路中上游调节的重要因素 还可以在一定程度上通过影响 蛋白功能 改变 对肿瘤的抑制性 理论结果可用于预测 通路信号异常所致的致癌效应 并进一步支持 信号通路影响细胞中 通路的激活机制 本文模型只考虑 对 通路的一种调控机制 事实上 对 的上调可反式激活 通过对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂()的转录抑制来推动细胞周期的进程 已知 通过直接或间接抑制细胞周期的激活剂(、和)和抑制剂(和)来影响细胞周期然而 的这些相互冲突的活动如何被纳入细胞周期机制以调节机理尚不请明确 此外 介导的 信号的调节机制的多样性 使得 信号在相邻细胞中引起不同的细胞命运 横向抑制 收敛 横向诱导模式化机制 以及在各种生理和病理系统中的竞争和协同作用 包括血管生成、内耳发育和癌症转移等动力学仍需进一步探索 本文理论结果进一步揭示了 对 通路的一种调控作用机制 可为设计阻断 信号异常导致的癌症治疗方案提供理论依据 参考文献:.:.:8第 卷苏 瑞 等:调控 通路的一种物理机制第 期056002 :.:?:/():.:():/:/:.:.:()赵新军 李循 王书恒 等 与 抑制 相关肝癌的研究 原子与分子物理学报 :9第 卷原 子 与 分 子 物 理 学 报第 期056002 /.:/:/:/:()赵新军李循王书恒李九智 蛋白与 激酶诱发、抑制前列腺癌的一种物理机制 原子与分子物理学报:()()()():10