前列腺癌内分泌治疗后发生神经内分泌分化的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学前列腺癌内分泌治疗后发生神经内分泌分化的研究进展黄喜健冯小兰卢国平(广西壮族自治区民族医院.泌尿外科.病理科南宁):/基金项目:广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题()通信作者:冯小兰:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:绝大部分前列腺癌行内分泌治疗后会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌()其中部分 是因为前列腺癌产生神经内分泌分化()所致这部分患者最终发展为神经内分泌前列腺癌此类前列腺癌对内分泌治疗产生耐药对放化疗效果较差预后极差 目前对于前列腺癌内分泌治疗后发生 的确切原因及机制尚未完全明确针对这一类前列腺癌的治疗仍较困难 未来对前列腺癌内分泌治疗后发生 进行深入探索可为延缓内分泌治疗后前列腺癌发生 进而发展为 提供新思路关键词:前列腺癌内分泌治疗去势抵抗性前列腺癌神经内分泌分化神经内分泌前列腺癌 .:.:().().:前列腺癌是一种常见的老年男性恶性肿瘤目前美国男性恶性肿瘤发病率已升至第 位 随着我国人民生活水平提高、人均寿命延长及对前列腺癌筛查的重视前列腺癌发病率也逐年升高 对前列腺癌进行雄激素剥夺治疗也称内分泌治疗大多数患者初期疗效较好但经过 个月的治疗绝大部分患者逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌()即对内分泌治疗产生耐药其中部分患者表现为雄激素受体()和前列腺特异性抗原等前列腺特异性标志物表达下降而嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶等神经内分泌因子及突触素和神经元特异性烯醇化酶等神经相关标志物表达升高等神经内分泌特征 此类患者最终进展为神经内分泌前列腺癌()其对化疗的反应差、预后差绝大多数生存期不足 年 以往在研究前列腺癌进展为 中神经内分泌分化()的作用未得到重视但近年来通过检查医学综述 年 月第 卷第 期 患者发现具有神经内分泌特征的比例越来越高 通过基因测序和基因工程小鼠等手段发现在 中部分患者的基因表达、生物学特性等方面存在明显的 特性 现从基因改变、基因表达调控、肿瘤微环境等方面对前列腺癌内分泌治疗后发生 的研究进展予以综述 前列腺癌发生 的基因改变前列腺癌内分泌治疗后部分肿瘤细胞会发生 其中很重要的原因是其在治疗过程中发生基因改变发生改变的基因类型主要包括以下两种.抑癌基因 在关于前列腺癌的研究中抑癌基因主要包括视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白(由 基因编码)、细胞肿瘤抗原(由 基因编码)和人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因 有研究发现在具有神经内分泌特征的 患者中这些抑癌基因改变的比例较没有神经内分泌特征的前列腺癌患者更高而且 患者中约 存在视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白缺少、.存在细胞肿瘤抗原 基因突变或缺失、约.存在视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白与细胞肿瘤抗原 基因的共同缺失 前列腺癌病理研究发现在发生 的患者中人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因的失活与 标志物嗜铬粒蛋白 的表达量升高明显相关 在相关动物模型实验中抑癌基因在前列腺癌发生 中发挥重要作用也得到了验证 如在不同周龄转基因前列腺癌小鼠模型中同时敲除 和 基因可使其发生 并形成 另有实验发现同时去除 与人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因的前列腺癌基因工程小鼠对阿比特龙产生耐药并表现出神经内分泌特征与人的 高度一致 目前研究认为 中抑癌基因的失活与其他因素共同存在 中抑癌基因的失活同时使其他分子(丝氨酸/精氨酸相关核基质蛋白等)对 进行调控由此可见 与抑癌基因密切相关.原癌基因原癌基因扩增、过表达可以促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移等生物学行为的改变近年来关于前列腺癌原癌基因研究较多的为 最初被认为是人神经母细胞瘤和小细胞肺癌中扩增的 相关基因属于 原癌基因家族之一 家族包括、均具有高度同源性 基因位于人类第 号染色体短臂远端()蛋白分子量为 是碱性螺旋环螺旋亮氨酸拉链类的转录因子在肿瘤细胞中发挥促进增殖、生长、凋亡、能量代谢和分化等作用研究表明 具有促进前列腺癌细胞增殖、侵袭迁移、的作用如 等在 小鼠移植瘤模型中发现利用短发夹 降低 的表达水平可使肿瘤体积缩小 且 表达扩增的前列腺癌生长速度明显快于 低表达的肿瘤 和 通过建立前列腺癌侵袭转移免疫缺陷小鼠模型发现注射/的肿瘤出现高度侵袭性及多途径转移特性而注射 的肿瘤仅局限于前列腺内 另有研究表明去除雄激素后扩增 的 细胞中干细胞标志物及神经分化标志物表达明显升高而 表达明显下调长期去势后 靶基因对雄激素刺激的反应性明显下降而 的表达扩增进而促使神经谱系和干细胞基因组的扩增 表明前列腺癌内分泌治疗后 扩增并出现 与 基因增强子同源物()在 发展中具有协同作用如 等在基因工程小鼠模型和人类前列腺癌转录组数据研究中发现 与 协同作用关闭 信号通路并建立其他有利于生存的信号通路即 使肿瘤在不依赖 的情况下继续生长促进前列腺癌的 进而发展为 前列腺癌发生 的基因表达调控前列腺癌经过内分泌治疗后不仅基因类型发生改变在基因表达的调控上也发生改变进而促使部分患者肿瘤细胞发生 其中基因表达调控方式的改变主要包括以下几种.转录调控前列腺癌内分泌治疗后逐渐发展为、在其过程中基因表达谱也发生了明显改变 在 患者中多种神经元、干细胞相关转录因子如、性别决定区 框蛋白()、叉头框转录因子()的表达发生明显改变医学综述 年 月第 卷第 期 是属于 家族成员的一个转录因子在维持胚胎干细胞多能性、自我更新等方面起关键作用 近年研究表明具有 的 患者 表达量明显高于普通前列腺癌患者且 和 具有促使细胞发生分化和可塑性改变的作用有实验表明/细胞系去除 和 基因可上调 和 的表达进而促进前列腺肿瘤细胞发生 作为 蛋白家族成员之一是 的重要调控分子 有研究表明前列腺癌病理标本 的阳性表达率为 在 动物模型中可以观察到 表达明显上调 在相关分子机制上 能够在不依赖 与雄激素的情况下激活与雄激素相关的基因在不同周龄转基因前列腺癌小鼠模型中 与缺氧诱导因子 可协同诱导肿瘤细胞发生 上述研究结果表明 对于 具有促进作用.非编码 调控非编码 在前列腺癌发生、进展、耐药及转移中具有重要的调控作用非编码 中的微(/)、长链非编码()及环状()在 的发生发展中起重要调控作用 在前列腺癌早期是肿瘤抑制因子而在 阶段则起致癌作用表明 在前列腺癌发展中可作为抑癌因子或致癌因子参与 和 的生物学过程具有双重调控作用 新型抗雄激素药恩杂鲁胺等治疗 早期有效但部分会逐渐发生 在 发生 过程中蛋白激酶 可磷酸化 并促进信号转导及转录活化因子()甲 基 化 而 可以促进蛋白激酶 和 之间的相互作用 同时 通过促进 和 相互作用增强了 的甲基化诱导 的发生 因此 通过在恩杂鲁胺/轴中发挥正向调控作用参与恩杂鲁胺诱导的 是一类具有共价闭环结构的非编码 具有分子海绵作用、顺式基因调控作用、能够调控线性 的生成、参与蛋白质的翻译等活动广泛存在于人体各组织参与各种恶性肿瘤的发生、生长、侵袭、转移、凋亡和血管生成等过程并参与前列腺癌 的发生和进展 研究表明 可作为 的分子海绵通过竞争性结合 的结合位点调控 的活性这是 在癌症发生、发展中的重要机制 前列腺癌发生 的肿瘤微环境变化肿瘤微环境包括肿瘤周围的组织、免疫细胞、血管和细胞外基质等对前列腺癌发生 也起重要作用 如有研究表明肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞等通过分泌细胞因子、外泌体等可以促进前列腺癌的进展.肥大细胞的作用前列腺癌中浸润大量的肥大细胞其通过分泌免疫刺激物如成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶 和白细胞介素()起到促进血管生成、肿瘤生长、侵袭和进展的作用 内分泌治疗后肥大细胞浸润通过抑制 信号通路并上调 表达促进前列腺癌发生 另有研究发现肥大细胞能够上调 的表达而 可以正向调节并且不受 调控这可能是前列腺癌发生 并发展为 的原因之一 因此肥大细胞通过上调 表达促进前列腺癌发生 此为 的发生机制之一也可为在前列腺癌的治疗中延缓去抵抗发生提供新的思路.单胺氧化酶()的影响 作为线粒体上的氧化还原酶能通过氧化脱氨催化膳食胺和单胺神经递质降解产生活性氧 等研究证实 表达升高可促进前列腺癌细胞发生上皮间充质转化诱导癌细胞干性等 在恩杂鲁胺构建的具有神经内分泌特征的 体外模型 中恩杂鲁胺表现出耐药性且具有更接近人的 特征 同时该研究表明恩杂鲁胺处理后 的活性和表达量明显增加表明 可能在恩杂鲁胺诱导的 中起重要作用 近年研究表明 在前列腺癌的发生、发展中起重要作用 表达水平与前列腺癌细胞分化程度呈正相关较高 水平相对的前列腺癌有较高的 分级 相关研究也证实 通过促进氧化应激、增加缺氧、诱导上皮间充质转化和激活下游转录因子 等相关信号级联促进前列腺癌的生长、转移、干性和治疗抵抗提示 对前列腺癌发生 具有医学综述 年 月第 卷第 期 重要作用故靶向 的药物可能是治疗前列腺癌的一个新方向.外泌体的影响 外泌体是直径为 的细胞外囊泡其内部包含多种生物活性分子通过蛋白质、核酸等运送到靶细胞成为多种细胞过程的重要调节因子 前列腺癌细胞在微环境中通过外泌体调控促进自身的发展其通过释放外泌体刺激微环境变化抑制癌症进展相反外泌体也可以通过传递相应信号改变基质细胞进而促进癌症发展虽然目前关于 发生的具体机制尚不清楚但已有研究表明外泌体在前列腺癌发生 过程中发挥重要作用 例如外泌体 在前列腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡过程中发挥重要作用 等研究发现前列腺癌患者血清中外泌体 的表达较健康人显著升高外泌体 通过/轴促进前列腺癌进展降低 水平可以减缓肿瘤细胞增殖 在前列腺癌发生 过程中外泌体还可以调控相关基因进而上调神经内分泌标志物促使前列腺腺癌发生 目前已有一些研究将外泌体作为药物载体进行靶向治疗同时其还可以用于肿瘤的免疫治疗以及肿瘤疫苗的开发 因此外泌体将有望成为有效抑制或延缓前列腺癌进展的治疗新途径.的影响 是肿瘤微环境中一种重要的多效性细胞因子其可以介导免疫反应调控正常细胞及肿瘤细胞的生长、分化、存活等重要生理过程 年有学者证实前列腺癌细胞系存在 受体并分泌 提示 及其受体可能在人类前列腺癌中发挥重要作用 等利用 刺激诱导 细胞使其永久分化为神经内分泌表型细胞这是证明 与 相关性的最经典的实验之一 相关研究表明长期应用恩杂鲁胺可导致前列腺癌发生 并促进肿瘤相关巨噬细胞的聚集与活化而这些巨噬细胞分泌的 又可促进前列腺癌 的进一步加重 小 结前列腺癌患者应用内分泌治疗初期效果较好但经过 年左右的治疗后大部分患者会产生耐药表现其中很大部分原因是前列腺癌发生 所致然后进展为 以及 由普通前列腺癌在各种肿瘤外界作用下分化而来前列腺癌出现 及进展为 与自身抑癌基因 表达下降原癌基因 表达扩增、过表达干细胞相关转录因子(如、)及非编码 中的、和 表达发生明显改变有关同时还与肿瘤微环境(浸润的肥大细胞、外泌体、等)改变有重要关系 因此在前列腺癌出现明显的 特征之前对其进行干预延缓发生 是保持前列腺癌内分泌治疗良好效果的重要途径 目前已有抗抑郁药物氯吉兰能有效抑制 的活性 等研究表明氯吉兰可以扰乱导致癌细胞侵袭和增殖的信号通路进而抑制前列腺癌发生 未来在前列腺癌的治疗中期待更多临床研究通过应用已有或新研发的药物延缓或阻止前列腺癌发生 进而延长内分泌治疗有效期及增加患者平均寿命参考文献 .():.王君君鲁密.间歇性多西他赛联合内分泌疗法治疗去势抵抗性前列腺癌患者的效果.临床泌尿外科杂志():.崔丹谭方然魏国华.治疗相关性前列腺神经内分泌癌 例.临床与实验病理学杂志():.():.董克勤张金鹏王超等.前列腺癌神经内分泌分化的研究进展.第二军医大学学报():.冯天玺朱赫杨晓剑.前列腺癌相关基因的研究进展.检验医学与临床():.刘春钰邢毅飞.神经内分泌前列腺癌中谱系可塑性的分子机制研究进展 .临床泌尿外科杂志():.():.():.():.吴大森白金玲张俊等.促进前列腺癌神经内分泌转化的研究进展.中外医疗():.医学综述 年 月第 卷第 期 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