麻醉药物通过内质网应激发挥神经保护作用的研究进展.pdf

麻麻醉醉医医学学麻醉药物通过内质网应激发挥神经保护作用的研究进展王烨佟世义杨冬邓晓明(中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院麻醉科北京):/通信作者:邓晓明:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:内质网应激()诱导的细胞凋亡与多种疾病有关而免疫球蛋白结合重链蛋白在 中发挥重要作用 多种麻醉药物通过 通路产生神经保护作用其中丙泊酚具有明确的神经保护作用右美托咪定可抑制 产生神经保护作用氯胺酮可抑制 改善神经性疼痛七氟烷也具有神经保护作用 此外不同麻醉药物对 通路的影响不同但目前麻醉药物神经保护作用机制尚未明确仍需要进一步进行基础实验和临床试验研究关键词:内质网应激麻醉药物神经保护 :.:().:内质网应激()是一种正常的适应性反应 通路包括肌醇需求酶()、蛋白激酶 样内质网激酶()、激活转录因子()通路 适度的 可维持细胞稳态若 过多、持续时间过长以及病理条件会导致细胞凋亡而 诱导的细胞凋亡与多种疾病(骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、癌症等)有关麻醉药物可以减轻手术和诊疗活动给患者带来的痛苦近年研究证实许多麻醉药物可通过抑制 信号通路产生神经保护作用其用于临床治疗的效果也越来越受到重视 由于不同麻醉药物对神经系统的作用并不完全一致不同麻醉药物对 的影响也不同 丙泊酚在体内外均具有神经保护作用内源性免疫球蛋白重链结合蛋白()的增加是丙泊酚减少 的关键 右美托咪定也具有明确的神经保护作用 氯胺酮可通过抑制 改善神经性疼痛 麻醉期间抑制 将是预防成年后学习和记忆缺陷的潜在方法 不同麻醉药物神经保护作用机制并不明确以 通路为靶点研究麻醉药物神经保护作用是未来的研究方向 现就不同麻醉药物对 的影响及其机制进行综述 细胞内的内质网负责正确地将多肽链进行折叠处理使其变成功能性蛋白 一些外源性或内源性医学综述 年 月第 卷第 期 因素导致内质网蛋白错误折叠或未折叠蛋白的堆积这种内质网的应激状态称为 细胞可以通过 条信号通路感知内质网中错误折叠或未折叠蛋白的堆积从而缓解 介导这种调控的信号通路称为未折叠蛋白反应()最初通过增强内质网的蛋白折叠能力以及促使未折叠或折叠错误蛋白的蛋白酶体降解补偿 所造成的损伤维持细胞内稳态 然而 过多或持续时间过长且超过了 的保护能力可导致高强度的 最终导致细胞凋亡葡萄糖调节蛋白 又称 在 激活过程稳态下紧紧扣在内质网跨膜蛋白上内质网中错误折叠/未折叠蛋白的堆积使 异位并掉落跨膜蛋白构象改变被激活导致 种 感受器/跨膜蛋白磷酸化级联激活下游 通路、通路和 通路麻醉药物可以减轻或消除手术或有创诊疗给患者带来的痛苦但有时麻醉药物也会对患者造成损害 吸入氟烷或甲氧氟烷大鼠可出现肝肾损伤而咪达唑仑、一氧化二氮或异氟烷暴露的神经系统发育期大鼠可出现海马突触功能缺陷并导致大鼠记忆和学习障碍这些细胞损伤与内质网释放的 触发的细胞凋亡相关 有研究证实麻醉药物通过 通路发挥神经保护作用 静脉麻醉药物对 的影响丙泊酚和右美托咪定是临床常用的静脉镇静药物其可抑制 产生神经保护作用而氯胺酮对神经功能的影响有两面性.丙泊酚对 的影响 丙泊酚是临床常用的静脉镇静剂在体内外均具有神经保护作用 研究证明丙泊酚可上调 并减轻神经细胞凋亡还可抑制/同源蛋白(/)上调故敲低 可以减弱丙泊酚对神经细胞的保护作用表明丙泊酚的神经保护作用与 的 有关 在启动 和抑制凋亡中起重要作用 丙泊酚还可以通过抑制 改善同型半胱氨酸诱导的人类脐静脉内皮细胞炎症和细胞凋亡丙泊酚也是一种很有前景的预防脑缺血、脑水肿和脑损伤的药物 研究表明临床剂量的丙泊酚可以抑制内质网的 释放以及 诱导的细胞凋亡具有神经保护作用(多聚 核糖聚合酶 依赖性细胞死亡)是程序性细胞死亡的一种新形式也是脑缺血再灌注损伤的关键 活性氧可诱导 而丙泊酚在体内外均可预防 提示丙泊酚可能是一种治疗神经损伤有前景的药物丙泊酚还可通过灭活核因子 信号通路改善炎症增加细胞活力减少细胞凋亡 丙泊酚可抑制视网膜色素上皮细胞中的 也可以在内皮细胞的 调节中发挥特殊作用 体外研究表明丙泊酚在 /范围内的神经保护作用呈剂量依赖性增加当丙泊酚超过 /时其神经保护作用呈剂量依赖性降低且内源性 的增加是丙泊酚减少 的关键 肿瘤坏死因子可诱导诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮产生激活小鼠海马神经元 细胞的、超载以及相关线粒体依赖性凋亡途径丙泊酚可抑制肿瘤坏死因子 诱导的神经元细胞凋亡并可抑制对神经元具有保护作用 在乳腺癌手术中与七氟烷麻醉相比丙泊酚麻醉并不能诱发更明显的 且两组乳腺癌症细胞株上 的表达比较差异无统计学意义癌细胞的 并不因麻醉方式的不同而存在差异缺血再灌注损伤后 通过胱天蛋白酶()和 凋亡途径在诱导海马细胞凋亡中起重要作用丙泊酚和雌激素联合治疗具有协同作用在用于脑缺血再灌注损伤和海马缺氧葡萄糖剥夺损伤大鼠时可抑制过度 诱导细胞凋亡产生的神经保护作用.右美托咪定对 的影响 右美托咪定可改善创伤性脊髓损伤大鼠的神经功能减少脊髓神经元凋亡其潜在机制与 反应的抑制有关可起到神经保护作用 右美托咪定可减少脑缺血再灌注损伤后 诱导的细胞凋亡其保护机制可能与抑制/信号通路有关右美托咪定联合神经轴突导向因子(由细胞底板分泌的可溶性蛋白)可特异性地吸引轴突向底板方向生长进而抑制脑缺血再灌注损伤和海马缺氧损伤导致的 从而起到神经保护作用联合治疗的协同作用与胞外信号调节激酶/心肌细胞医学综述 年 月第 卷第 期 特异增强因子 信号通路的激活有关脊髓缺血再灌注损伤使 相关凋亡蛋白的表达显著增加右美托咪定治疗可显著改善脊髓缺血再灌注损伤后的神经功能评分并减少脊髓细胞的凋亡表明右美托咪定可能通过抑制冠层成纤维细胞生长因子信号调节因子 的 凋亡途径降低脊髓缺血再灌注损伤 右美托咪定不仅可以显著降低实验性脑损伤诱导的 以及 相关的神经元凋亡并显著改善神经功能缓解脑水肿还可以缓解严重的创伤后 减轻继发性脑损伤.氯胺酮对 的影响 氯胺酮腹腔内给药可抑制 甲基天冬氨酸受体表达并改善神经性疼痛在 过程中氯胺酮的治疗作用与抑制 的表达有关但与 或 的表达无关氯胺酮通过抑制 肿瘤坏死因子受体相关因子 /凋亡信号调节激酶 /氨基端激酶()通路在体内外增强细胞自噬和 动物研究表明氯胺酮可以诱导发育中大脑的神经元凋亡 此外体外模型进一步证实了氯胺酮的神经毒性作用 脂氧素 甲酯()是一种相对稳定的脂氧素类似物 可以提高细胞活力抑制细胞凋亡减少氯胺酮诱导的 相关蛋白的表达和形态学变化 还可逆转氯胺酮对瘦素信号通路的抑制作用并通过激活瘦素信号通路对氯胺酮诱导的神经元损伤发挥神经保护作用氯胺酮通过激活 氨基羟基甲基异唑丙酸受体发挥作用可损伤神经干细胞与细胞凋亡、和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激活增加有关 垂体腺苷酸环化酶激活多肽基因是精神分裂症的危险因素其通过垂体腺苷酸环化酶激活肽型受体(神经肽垂体腺苷酸环化酶激活多肽的特异受体)激活抵消氯胺酮诱导的神经干细胞活力下降表明氯胺酮可能对神经干细胞的生存能力产生负面影响并对精神分裂症表型的发展有重要意义氯胺酮诱导的精神分裂症动物模型通过激活垂体腺苷酸环化酶激活肽型受体产生神经保护作用提示其可能是一个新的潜在的药理学靶点氯胺酮既往被作为解离性麻醉剂最近被作为治疗难治性抑郁症的药物 然而由于氯胺酮潜在的神经毒性影响其在娱乐和治疗环境中的使用增加受到关注 研究表明氯胺酮对多种类型的细胞(如成纤维细胞、肝细胞、尿上皮细胞和成人诱导多能干细胞)有细胞毒性且氯胺酮诱导的神经毒性是 依赖性细胞凋亡途径介导的其可激活、和 三种应激传感途径 吸入麻醉药物对 的影响吸入性麻醉药物对脑功能的影响呈剂量依赖性发育中的大脑暴露在七氟烷可引起神经毒性但七氟烷暴露对缺氧缺血性脑损伤()具有神经保护作用.异氟烷对 的影响与丙泊酚相比异氟烷麻醉大鼠血液和肝脏中 显著增加血液中活性氧水平也显著升高 异氟烷可诱导 和细胞凋亡引起老年大鼠的空间记忆缺陷牛磺酸预处理通过抑制 介导的老年大鼠海马细胞凋亡途径预防异氟烷诱导的认知障碍 体外研究表明高剂量异氟烷(异氟烷治疗 )引起的 可诱导细胞凋亡而低剂量异氟烷(异氟烷治疗、和 )不能引起 以及细胞凋亡体内研究表明.异氟烷治疗 会导致老年大鼠出现认知障碍 等证实异氟烷的作用呈剂量依赖性 等研究证实与.异氟烷和./丙泊酚或.异氟烷和./丙泊酚处理相比异氟烷和./丙泊酚引起的 最轻微内源性 在这一过程中起重要作用异氟烷重复暴露使 与 增加内质网相关降解途径被破坏 和内质网相关降解通路是对抗异氟烷神经毒性的潜在神经保护靶点褪黑素可改善异氟烷暴露后的空间学习和记忆障碍这些有益作用与褪黑素通过沉默信息调节因子/线粒体融合素 /信号通路减少、神经细胞凋亡和神经炎症有关 长期暴露于大剂量乳化异氟烷(异氟烷的一种乳液制剂)可诱导 激活 信号通路抑制胎儿神经干细胞增殖因此抑制 信号通路可改善麻醉药物引起的神经毒性.七氟烷对 的影响七氟烷可导致 并导致 突变胎儿大脑细胞凋亡 可能部分医学综述 年 月第 卷第 期 介导了七氟烷的神经毒性缺血、缺氧、发育中大脑以及对 敏感的神经退行性疾病患者更易受到七氟烷的影响前期研究表明发育中的大脑暴露于七氟烷可引起神经毒性 但也有研究证实吸入七氟烷可以发挥神经保护作用胎儿期小鼠暴露于七氟烷会导致 并随后引起 这种反应可能会增强细胞适应伤害的能力并改善成年小鼠的神经元功能 七氟烷介导的 对未成熟海马的不同亚区有不同影响在七氟烷麻醉期间抑制 是预防成年后学习和记忆缺陷的潜在方法七氟烷暴露对 有神经保护作用过度激活新生大鼠的 和自噬 诱导的自噬被 诱导剂衣霉素明显加剧但被 抑制剂 苯基丁酸阻断然而 诱导的 不受自噬抑制剂 甲基腺嘌呤的影响七氟烷暴露明显缓解了、自噬、细胞凋亡以及认知障碍这些作用均可被 诱导剂衣霉素抵消衣霉素可以阻断七氟烷诱导的/信号通路的下调同样 抑制剂也可以逆转 诱导剂衣霉素的作用 有助于诱导自噬七氟烷后处理通过抑制 的/信号通路抑制自噬显著保护新生大鼠免受 影响 七氟烷后处理通过抑制创伤性脑损伤后 依赖性神经元凋亡发挥神经保护作用 诱导的自噬在创伤性脑损伤后继发性神经功能障碍中起重要作用脑外伤后继发性神经损伤与神经元凋亡和自噬激活有关七氟烷后处理通过磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路调节自噬从而减弱创伤性脑损伤诱导的神经元凋亡 最低肺泡有效浓度为.和.的七氟烷暴露可以改善严重失血性休克和复苏引起的空间学习和记忆缺陷抑制 中的/信号通路从而抑制神经细胞凋亡 局部麻醉药物布比卡因对 的影响目前局部麻醉药物影响 的证据较少以研究药物逆转布比卡因导致的神经毒性为主 局部麻醉药物布比卡因在脊柱麻醉中具有神经毒性作用易导致严重的神经系统并发症如短暂的神经症状、马尾综合征、吉兰巴雷综合征和延迟性骶骨神经感觉障碍 动物实验证实鞘内使用单唾液酸神经节苷脂(/)预处理可通过抑制葡萄糖调节蛋白/真核起始因子/介导的 改善布比卡因的神经毒性 银杏叶的活性成分银杏内酯 也可以改善布比卡因引起的线粒体和内质网损伤的超微结构变化通过其抗氧化特性减少布比卡因导致的神经损伤 小 结轻度和急性 有助于增强细胞适应和存活长期慢性 会触发细胞凋亡其中 在整个过程中发挥着重要作用 不同麻醉药物对 的影响不同丙泊酚有明确的神经保护作用通过抑制内质网的 释放抑制 诱导的细胞凋亡产生神经保护作用也可通过灭活核因子 信号通路改善炎症增加细胞活力减少细胞凋亡 右美托咪定可通过抑制 通路抑制 产生神经保护作用 氯胺酮可通过抑制 改善神经性疼痛其神经毒性证据较多而 可通过激活瘦素信号通路对氯胺酮诱导的神经元损伤发挥神经保护作用 异氟烷的神经损伤呈剂量依赖性而牛磺酸与褪黑素可减少其损伤 前期研究大多认为七氟烷有神经毒性而后期研究证实七氟烷具有神经保护作用 布比卡因有明确的神经毒性单唾液酸神经节苷脂与银杏内酯 均可抑制 缓解神经损伤深入研究麻醉药物的神经保护作用机制将为未来探索以 通路为靶点的麻醉药物用于临床神经保护治疗提供新的选择参考文献 .():.():.():.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.:.():.():.:.():.():.():./.:.():.:.:./.:.():.:.():.():.:./.():./.:.:.():.:.():.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 ./:.:.():./.():.():.:.:.:./.:.:.():.:.:.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾(上接第 页).():.:.():.:.():.:.():.():.().():.():.():.:.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期