基于网络药理学探讨川续断治疗类风湿关节炎的作用机制.pdf

中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024基于网络药理学探讨川续断治疗类风湿关节炎的作用机制喻 杨1袁何 吉2袁岑村红2袁支太发2袁黄 聪1袁邓 颖1袁罗进芳1渊1.贵州中医药大学基础医学院药理学教研室袁贵州 贵阳550002曰2.贵州中医药大学药学院袁贵州 贵阳550002冤摘要院目的基于网络药理学探讨川续断治疗类风湿关节炎渊RA冤的有效成分及作用机制遥方法通过Herb尧BATMAN-TCM数据库及文献报道对药物化合物进行筛选袁使用SwissTargetPrediction数据库进行主要活性成分潜在靶点筛选袁利用GeneCards尧OMIM尧TTD数据库筛选疾病相关靶点遥使用在线作图工具Venny获得川续断与RA的共同靶点曰运用String构建蛋白-蛋白相互作用渊PPI冤网络袁通过Cytoscape软件对关键靶蛋白进行筛选曰将交集靶点导入到DAVID数据库中袁进行GO功能及KEGG通路富集分析袁并应用Cytoscape软件构建疾病-通路-靶点-药物相互作用网络遥结果筛选过后得到川续断11种成分及178个潜在靶点袁1032个与RA疾病相关靶点袁川续断-RA共同靶点52个袁其中VEGFA尧EGFR和IL-2是PPI网络中Betweenness最大的3个靶基因曰GO功能分析显示袁川续断对RA的治疗作用主要与平滑肌细胞增殖的正调控尧细胞迁移的正调节尧基因表达的负调控尧细胞外间隙尧细胞质尧细胞质膜尧内肽酶活性尧酶结合尧锌离子结合等相关曰KEGG通路富集分析显示袁涉及到癌症通路尧钙离子信号通路尧血脂和动脉粥样硬化通路尧Ras信号通路尧Rap1信号通路尧化学致癌受体激活通路等信号通路遥结论川续断可能是通过调节VEGFA尧EGFR尧IL-2等靶点袁发挥抑制炎症反应尧调节免疫功能等作用来治疗RA遥关键词院网络药理学曰类风湿关节炎曰川续断中图分类号院R593文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.003文章编号院1006-1959渊2024冤06-0014-08Mechanism of Action of Dispsaci Radix in the Treatment of Rheumatoid ArthritisBased on Network PharmacologyYU Yang1,HE Ji2,CEN Cun-hong2,ZHI Tai-fa2,HUANG Cong1,DENG Ying1,LUO Jin-fang1(1.Department of Pharmacology,School of Basic Medicine,Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550002,Guizhou,China;2.School of Pharmacy,Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550025,Guizhou,China)Abstract：Objective To investigate the active ingredients and mechanism of dispsaci radix in the treatment of rheumatoid arthritis(RA)based onnetwork pharmacology.Methods The drug compounds were screened by Herb,Batman-TCM database,and literature reports,the potential targets ofthe main active ingredients were screened by SwissTargetPrediction database,and the disease-related targets were screened by Gene Cards,OMIM,and TTD databases.The online mapping tool Venny was used to obtain the common targets of dispsaci radix and RA related targets.The protein-protein interaction(PPI)network was constructed by String,and the key target proteins were screened by Cytoscape software.The intersection targetswere imported into the DAVID database for GO function and KEGG pathway enrichment analysis,and Cytoscape software was used to construct a livedisease-pathway-target-drug interaction network.Results After screening,11 components and 178 potential targets of himalayan teasel root wereobtained,including 1032 RA disease-related targets and 52 common targets of dispsaci radix-RA.Among them,VEGFA,EGFR and IL-2 were thethree target genes with the largest betweenness in the PPI network.GO functional analysis showed that the therapeutic effect of himalayan teasel rooton RA was mainly related to the positive regulation of smooth muscle cell proliferation,the positive regulation of cell migration,the negative regulationof gene expression,extracellular space,cytoplasm,plasma membrane,endopeptidase activity,enzyme binding,zinc ion binding and so on.KEGGpathway enrichment analysis showed that it involved cancer pathway,calcium signaling pathway,blood lipid and atherosclerosis pathway,Rassignaling pathway,Rap1 signaling pathway,chemical carcinogenesis-receptor activation pathway and other signaling pathways.Conclusion Dispsaciradix may treat RA by regulating VEGFA,EGFR,IL-2 and other targets,inhibiting inflammatory response and regulating immune function.Key words：Network pharmacology;Rheumatoid arthritis;Dispsaci radix基金项目：1.国家自然科学基金项目（编号：82160779）；2.贵州省基础研究（自然科学）项目（编号：黔科合基础-ZK477一般 477）；3.贵州省教育厅青年科技人才成长项目（编号：黔教合 KY 字2021194）；4.2022 年度贵州省卫生健康委科学技术基金项目（编号：gzwkj2022-055）；5.贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究课题（编号：QZYY-2021-012）作者简介：喻杨（1997.9-），女，贵州凯里人，硕士，主要从事中药抗炎免疫药理研究通讯作者：罗进芳（1989.10-），女，贵州黔西人，博士，硕士生导师，主要从事中药抗炎免疫药理研究窑中医药信息学窑14中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为特征的全身性慢性自身免疫性疾病，其病理改变以炎性细胞浸润、滑膜增生、血管翳、软骨组织损伤为特征，临床表现为关节疼痛、僵硬、肿胀，疾病进展将会导致关节畸形和正常关节功能丧失1。目前，本病的确切病因以及病理机制仍未明确，临床治疗主要以糖皮质激素、改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药及生物制剂等药物对症治疗，但这些药物有许多不良反应，并且费用高昂。因此，探索 RA 的有效治疗方法至关重要。中医认为RA 属于“痹症”的范畴，最早见于 黄帝内经“风寒湿三气杂至，合而为痹”，治疗以祛风散寒除湿，通络止痛为主。川续断，又名“接骨草”，因其能“续折接骨”而得名，具有补肝肾、强筋骨、安胎、止崩漏等功效，可用于治疗腰膝酸软、风湿痹痛、崩漏、胎漏、跌扑损伤等症2。现代药理研究显示3，川续断具有保护心肌、抗骨质疏松、抗骨折、抗衰老及保护生殖系统的功能。网络药理学将系统生物学、生物信息学、化学信息学等现代医学技术结合起来，通过对中药化学成分的收集，预测潜在的作用靶点，分析与疾病相关通路，建立“中药-成分-靶点-疾病-通路”的网络，在此基础上阐明中药的作用机制。近年来，由于能够对药物、靶点、疾病的相互关系进行系统分析，使得网络药理学成为中医药研究领域一个热门课题。本研究利用网络药理学方法和分析手段探讨川续断抗类风湿关节炎的分子机制，为进一步开展川续断治疗类风湿关节炎的临床和实验研究提供理论依据。1材料与方法1.1 川续断活性成分及其作用靶点的筛选 从 BAT原MAN-TCM 数 据 库（http:/ 数据库（http:/ 为条件筛选潜在的化合物。将成分导入 SwissTargetPrediction 数据库（http:/www.swisstargetprediction.ch/）去掉非人类靶点，进行药物成分靶点预测。1.2 RA 相关靶点的筛选 为了获取 RA 相关的治疗靶点，以“rheumatoid arthritis”为关键词，在 OMIM 数据库（https:/www.omim.org/）、TTD 数据库（https:/ GeneCards 数据库（https:/www.genecards.org/）中检索并下载整理好与 RA 相关治疗靶点。1.3 药物活性成分-RA 共同靶点的筛选 为进一步研究川续断与 RA 潜在靶点之间的相互作用，将川续断主要活性成分靶点与疾病靶点输入 Venn 在线工具（http:/ Venn 图的形式展示药物靶点与疾病靶点间存在的交集靶点。1.4 构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-proteininteraction，PPI）网络将获取的交集靶点上传至String 在线平台数据库（https:/cn.string-db.org/），以构建蛋白质相互作用网络模型。选择 Mutiple Pro原tein，输入共同交集基因，蛋白种属选人类，最低相互作用阈值选定为中等，将游离节点隐藏，其他参数均保持默认设置，获得 PPI 网络图数据。下载 PPI 网络的 TSV 文件，将其导入 Cytoscape 3.9.1 软件，并构建 PPI 网络图。1.5 药物活性成分-RA 靶点生物功能与通路的富集分析 为了分析关键靶点参与的生物学过程以及信号通路，将得到的交集靶点导入 DAVID 数据库（https:/david.ncifcrf.gov/）进行进行基因本体论（geneontology，GO）功能和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析。约0.05 被认为差异有统计学意义，并对筛选的结果进行可视化处理。1.6 疾病-通路-靶点-药物网络图的构建 应用 Cy原toscape3.9.1 软件构建 RA-通路-靶点-川续断-川续断成分网络图，并利用 Cytoscape3.7.1 内置的工具对有效成分及靶点进行分析，其中包括连接度（degree）、介度（betweenness）及紧密度（closeness）等，并基于这些参数来确定核心靶点以及发挥药效的主要活性成分。2结果2.1 川续断活性成分及其作用靶点的筛选 在 TCM原SP 数据库中根据 DL逸0.18 筛选后共获得 11 个活性成分（表 1）。将所得成分输入 SwissTargetPredic原tion 数据库进行药物成分靶点预测，经过筛选去重处理后共得到靶点 178 个。将川续断有效成分、有效成分基因导入 Cytoscape3.9.1 软件中，构建药物-成分-靶点网络图，见图 1。15中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20242.2 RA 相关靶点的筛选 在 GeneCards 数据库中检索出 5319 个基因，选取跃4 分的基因 961 个；在OMIM 数据库中检索出 42 个基因；在 TTD 数据库中检索出 128 个基因，共获取 1131 个基因靶点，复筛去除重复值后获得 1032 个基因靶点。2.3 药物活性成分-RA 共同靶点的筛选 将川续断的活性成分和类风湿关节炎相关靶点导入 Venn 在线软件，取其交集并绘制 Venn 图（图 2），确定了交集靶点 52 个，即川续断活性成分抗类风湿关节炎作用的潜在靶点。序号123456化合物 IDMOL008583MOL012237MOL001965MOL000551MOL000655MOL001680主要活性成分beta-SitosteroldaucosteroldauricinehederageninLoganic acidloganinOB（%）15.0020.6323.6522.424.925.90DL0.810.630.370.740.400.44表1川续断的主要活性成分序号7891011化合物 IDMOL000842MOL003137MOL009322MOL009830MOL000511主要活性成分sucroseswertiajaponinSylvestroside IIICamptothecinUrsolic acidOB（%）7.1732.1248.0260.0416.77DL0.230.780.530.810.75注：圆形、菱形、倒三角形节点分别表示对应的靶点、活性成分和川续断，边代表药物、活性成分和靶点之间的相互作用图1川续断活性成分-靶点网络图图2川续断活性成分-类风湿关节炎靶点Venn图16中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图4 GO功能分析2.4 构建蛋白质-蛋白质相互作用网络 为了更好地展示核心蛋白在 PPI 中的调控作用，将下载的 TSV格式文件导入 Cytoscape3.9.1 进行可视化分析，并使用内置的 Cyto NCA 分析得到最终的 PPI 网络（图 3）。该网络由 49 个节点和 263 条边组成，其中节点的大小和颜色与靶点间连线有关，连线数目多，节点越大，度值越大；节点的颜色由浅色到深色转变，对应的度值也逐渐变大。结果提示，川续断对抗RA 的靶标中介度值最高的靶点分别为 VEGFA、EGFR、IL2、MMP9、STAT3、HIF1A、CYP19A1、ESR1、CYP3A4、CYP2C19，度值分别为 470、222、212、199、130、114、111、104、102、101，这可能是川续断治疗RA 的关键靶点。2.5 药物活性成分-RA 靶点生物功能与通路的富集分析 在 GO 功能分析中，包括生物过程（biologicalprocesses，BP）、细胞组分（cellular components，CC）、分子功能（molecular functions，MF）。以约0.05 为依据，分别选取 BP、CC、MF 中前 10 的条目通过微生信平台进行数据可视化处理，结果显示川续断对RA 的治疗作用主要与平滑肌细胞增殖的正调控、细胞迁移的正调节、基因表达的负调控、细胞外间隙、细胞质、细胞质膜、内肽酶活性、酶结合、锌离子结合等相关，见图 4。对 54 个靶点进行 KEGG 通路富集分析，筛选约0.05，选择富集前 17 的通路为候选通路，主要涉及到癌症通路、钙离子信号通路、血脂和动脉粥样硬化通路、Ras 信号通路、Rap1 信号通路、化学致癌受体激活通路等信号通路，见图 5。2.6 疾病-通路-靶点-药物网络图的构建 应用 Cy原toscape3.9.1 构建类风湿关节炎-通路-靶点-川续断-川续断成分网络图（图 6）。使用 Cytoscape3.7.1 内置的 Network Analyzer 分析川续断治疗类风湿关节炎网络拓扑学参数，得到核心成分及核心作用靶点。川续断治疗类风湿关节炎的核心成分为 Camptothecin、hederagenin、Ursolicacid 和 beta-sitosterol 等（表 2），最主要靶点为 EGFR、VEGFA、STAT3、FGF2、MMP9、CASP3、MMP2、MET、ESR1 等（表 3）。图3川续断-类风湿关节炎靶点PPI网络图17中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图5 KEGG通路富集分析注：倒三角代表类风湿关节炎、六边形代表通路、圆形代表靶点、正三角代表川续断、正方形代表川续断活性成分、线代表其相互作用图6类风湿关节炎-通路-靶点-川续断-川续断成分网络图18中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20243讨论RA 是一种以高发病率、高复发率、高伤残率为特点的慢性炎症性疾病。据报道6，RA 在全球的发病率为 0.5%1.0%，是成人最常见的慢性炎症性疾病之一。近年来，传统中草药对 RA 的治疗效果越来越明显，越来越受到广大临床及科研工作者的关注。但是中草药的成分和作用机制还未明确，其应用受到限制。因此，探索川续断对 RA 的治疗机制是十分必要的。本研究旨在运用网络药理学方法分析和研究川续断缓解 RA 的作用机制，为今后的应用提供依据。本研究通过 TCMSP 数据库筛选出了 11 种川续断有效活性成分，其中喜树碱（Camptothecin）、常春藤皂苷元（Hederagenin）、熊果酸（Ursolicacid）以及茁-谷甾醇（Beta-sitosterol）等 7 种成分符合本筛选条件的靶点富集，可能是川续断中最为重要的药效成分。Ndjateu FST 等7研究发现，从 Barteriafistulosa中分离出来的的常春藤皂苷元对粪肠球菌和金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用。Choi J 等8研究发现，常春藤皂苷元的镇痛特性对 RA 具有明显的抑制作用。熊果酸是川续断中研究比较多的一个活性成分，有研究表明9，熊果酸可通过核因子-资B（nuclearfactor kappa-B，NF-资B）通路阻断 mptp 诱导的多巴胺能神经元变性而发挥其抗炎活性。此外，熊果酸还可抑制 TNF-琢 诱导的 p65 核转位和 I资B琢 和 AKT的磷酸化，逆转 TNF-琢 诱导的 P20、ACS 和 NLRP3的上调，即通过 NF-资B/NLRP3 炎症小体途径激活软骨细胞，起到骨保护作用10。另外，熊果酸还能通过诱导转录因子特异性蛋白 1（Sp1）介导的 Noxa 表达升高和 Mcl-1 的蛋白酶体降解增强，从而促进RA 滑膜成纤维细胞凋亡11。现代药理学研究证实12，茁-谷甾醇具有治疗类风湿性关节炎、免疫抑制、前列腺增生、高脂血症等多种疾病的功效。茁-谷甾醇通过抑制 LPS 诱导的 ROS 增加来抑制炎症小体NLRP3 的激活，进而下调细胞中的 IL-6、IL-8、IL-1茁 和 TNF-琢 的表达，从而发挥抗炎作用13。Liu R 等14研究表明，茁-谷甾醇通过增加 酌-干扰素（interferon-酌，INF-酌）和减少白介素-6（interleukin-6，MarkerC9C3C10C11C1C5C8Mol IDMOL009830MOL000551MOL000511MOL008583MOL012237MOL001680MOL009322名称CamptothecinHederageninUrsolic acidBeta-sitosterolDaucosterolLoganinSylvestroside 芋连接度14999888介度0.125 40.076 70.060 20.089 20.083 30.092 80.083 6紧密度0.43290.36520.35290.36520.38530.34710.3750表2川续断主要活性成分网络节点特征参数TargetEGFRVEGFASTAT3FGF2MMP9CASP3MMP2METESR1NOS2连接度14141110998876介度0.04460.04950.04280.02480.03320.02370.02720.01770.02220.0374紧密度0.39060.38700.38000.36680.36680.37330.36050.35740.35740.3668表3川续断主要活性成分靶点网络节点特征参数19中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024IL-6）、肿瘤坏死因子-琢（tumor necrosis factor-琢，TNF-琢）发挥其抗炎作用。由此推断，川续断的主要活性成分具有一定的抗炎作用，可能因此来改善RA 的症状，并为以后的研究提供了理论基础。本研究中川续断与类风湿关节炎共同的 52 个靶点，对 PPI 网络进行分析，筛选出 5 个关键靶点，分别是 VEGFA、EGFR、MMP9、STAT3、IL-2。VEGFA与 RA 中血管翳的血管生成有关，在 RA 的发病机制、病理变化和治疗中发挥着重要作用。VEGFA 在滑膜巨噬细胞、微血管周围的成纤维细胞和血管平滑肌细胞中显著表达15。研究表明16，通过下调VEGFA 的表达抑制血管新生，可起到治疗 RA 的作用。EGFR 是一种细胞表面蛋白，与表皮生长因子结合，从而诱导受体二聚化和酪氨酸自磷酸化，导致细胞增殖17。VEGFA 可与 EGF、TGF-琢、双向调节素（amphiregulin，AREG）、上皮细胞有丝分裂蛋白（epithelialmitogen，EPGN）等多种配体相结合并发挥多种生物学功能，促进 RA 的进展18。基质金属蛋白酶（matrix metallopmteinases，MMPs）是一种能够降解细胞外基质的锌蛋白酶，会导致关节疼痛、肿胀、骨侵蚀和软骨破坏等加重，其中 MMP9 主要与骨侵蚀有关。研究表明19，MMP9 能够降解细胞外基质，导致肌纤维被破坏，并会释放出炎症因子进入关节液中，从而导致关节炎的发生。STAT3 是类风湿关节炎的关键致病因子，研究显示20，通过抑制 JNK1和 STAT3 的磷酸化，可抑制 JNK/STAT3 信号通路活化，从而对 RA 模型大鼠的炎性损伤及骨组织病变起到保护作用。IL-2 属于一种具有代表性的炎性趋化因子，Orozco Valencia A 等21研究显示，IL-2 可以通过对 T 辅助性细胞的分化产生影响，进而直接影响免疫反应过程。由此可见，川续断可能通过调控 RA 患者的 VEGFA、EGFR、MMP9、STAT3、IL-2等关键潜在靶点对免疫系统、全身炎症情况及骨侵蚀进行调节，以缓解 RA 病情。KEGG 通路富集分析显示，川续断治疗 RA 涉及 到 Pathways in cancer、IL-17、HIF-1 及 AGE-RAGE 等信号通路。有研究表明22，RA 成纤维样细胞异常增生，并展现出了类癌细胞特点，提示 RA 成纤维样滑膜细胞异常增生可能与癌症相关通路有关，川续断可通过癌症相关通路对 RA 发挥其治疗作用。IL-17 参与 RA 患者滑膜炎的正反馈调控，高表达可导致 RA 患者滑膜组织处于缺氧状态，促进血管形成，参与关节的炎症、损伤23。IL-17 通路具有促进炎症、血管生成和破骨细胞生成等生物学功能24，影响着 RA 疾病的发展。HIF-1 由 HIF-1琢和 HIF-1茁 组成，HIF-1琢 是低氧反应的关键调节因子之一，在骨建模、骨重塑和稳态中发挥重要作用。研究表明25，通过激活 JAK2/STAT3 通路可促进破骨细胞分化。另有研究表明26，AGE-RAGE 信号通路在糖尿病及其并发症的形成与发展中有着重要作用，AGEs 可以激活 RAGE，会导致轻度全身性炎症反应和氧化作用。由此推断，川续断可能是通过以上信号通路调节 RA，从而发挥治疗作用。综上所述，川续断可能通过喜树碱、常春藤皂苷元、熊果酸以及 茁-谷甾醇等主要活性成分，作用于VEGFA、EGFR、MMP9、STAT3、IL-2 等核心靶点，通过 Pathways in cancer、HIF-1、AGE-RAGE、IL-17 等信号通路，协同发挥对 RA 的治疗作用。这些结果可为川续断治疗 RA 的作用机制研究提供新的思路，为今后的应用和发展奠定了理论基础。参考文献院1van der Woude D,van der Helm-van Mil AHM.Update onthe Epidemiology,Risk Factors,and Disease Outcomes ofRheumatoid ArthritisJ.Best Pract Res Clin Rheumatol,2018,32(2):174-187.2国家药典委员会编.中华人民共和国药典一部2020年版M.北京:中国医药科技出版社,2020.3Tao Y,Chen L,Yan J.Traditional Uses,Processing Methods,Phytochemistry,Pharmacology and Quality Control of DipsacusAsper Wall.Ex C.B.Clarke:A Review J.Journal of Ethnophar鄄macology,2020,258:112912.4杨尚军,吴知行.川续断中三萜皂甙的研究玉J.中国药科大学学报,1993(5):272-275.5马强.红车轴草和川续断的化学成分及质量研究D.大连:大连理工大学,2005.6Tanaka Y.A review of upadacitinib in rheumatoid ArthritisJ.Modern Rheumatology,2020,30(5):779-787.7Ndjateu FST,Tsafack RBN,Nganou BK,et al.Antimicrobialand antioxidant activities of extracts and ten compounds fromthree Cameroonian medicinal 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