磷脂酰肌醇-3-激酶_蛋白激酶B与子宫内膜蜕膜化关系的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 与子宫内膜蜕膜化关系的研究进展李新颖卢利霞吴天思杨丹丹林晓华(.河北中医药大学第一附属医院妇科石家庄 .河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室石家庄.河北省浊毒证重点实验室石家庄):/基金项目:国家自然科学基金()河北省中医药管理局科研计划项目()河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目()通信作者:林晓华:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:子宫内膜蜕膜化是决定妊娠能否成功的关键因素之一 磷脂酰肌醇激酶()是哺乳动物细胞内基础信号转导通路中的主要细胞因子在细胞的生长、增殖、凋亡、自噬、血管生成等生理和病理过程中发挥着极其重要的生物学功能/蛋白激酶(/)信号通路在细胞代谢、迁移、分化等方面影响子宫内膜蜕膜化深入研究/在子宫内膜蜕膜化中的作用可为蜕膜化缺陷相关疾病的诊断和治疗提供新思路对更好地指导临床、提高妊娠成功率具有重要意义关键词:子宫内膜细胞蜕膜化磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 /.:.:.()./(/)./.:/随着“三胎”政策的开放近来生育问题日益凸显而成功的妊娠不仅需要健康的胚胎还需要适宜胚胎植入、生长、发育的子宫内环境 子宫内膜蜕膜化是一个子宫内环境改变的复杂变化过程蜕膜化缺陷与早产、流产等不良妊娠结局相关因此蜕膜化过程是否顺利是妊娠能否成功的关键因素之一磷脂酰肌醇激酶()信号通路是一类细胞内的信号分子可分为 类其中研究最多的是类此类 是由调节亚基 和催化亚基 构成的异源二聚体其催化亚基有 种类型 激活后产生第二信使磷脂酰肌醇三磷酸其与蛋白激酶(医学综述 年 月第 卷第 期 /)上的 结构域结合进而激活活化后的 通过激活相关下游蛋白、因子等调节细胞功能/信号通路在细胞增殖、凋亡、血管生成以及免疫等方面的研究较多但对该通路与子宫内膜蜕膜化的相关性研究较少 现就/与子宫内膜蜕膜化关系的研究进展进行综述旨在更全面地了解此信号通路影响子宫内膜蜕膜化的机制进而指导妊娠相关疾病的诊断和治疗为临床提供新思路 子宫内膜蜕膜化概述子宫内膜蜕膜化指子宫内膜间质细胞()受到蜕膜化相关因子的刺激后转变为蜕膜基质细胞()并持续不断的增殖直至 完全形成蜕膜的过程 蜕膜化的过程是否顺利与妊娠能否成功息息相关蜕膜化缺陷是导致多种妊娠不良结局(如自然流产、早产、复发性流产)发生的原因 蜕膜化是一系列极其复杂的形态、分子和功能上的改变蜕膜化的一个主要特征是 向 的转化以此获得新的形态和功能 在显微镜下可以观察到更细微的结构变化即从开始的纺锤丝形的成纤维细胞到最终形成的上皮样蜕膜细胞变化此过程还涉及细胞的骨架结构变化 这些变化是从子宫内膜上层的螺旋动脉周围的 开始进而扩展至子宫内膜边缘的基质部分 蜕膜化过程代表着整个子宫内膜基质区的细胞改变 蜕膜的出现是暂时的它会在妊娠结束时萎缩在少数有月经生物的每个月经周期结束时也会萎缩 这是蜕膜的另一个独特的相关特征进一步支持了子宫内膜独特可塑性的概念蜕膜化过程表现为母体对子宫内膜组织损伤的一种适应性表达为了应对胚胎植入过程中导致的子宫内膜细胞损伤 经过分化形成圆形 并且这种变化只存在于哺乳动物中 分化为 是子宫内膜遗传重组的结果建立了一个有利于胚胎侵入子宫内膜的环境以此保护胎儿避免母体免疫攻击并促进胎儿胎盘的发育 与未分化的 相比 的一个显著特征是应对氧化应激的能力明显增强 胚胎植入子宫内膜后会对子宫内膜组织造成一定的损伤以及引起子宫内膜局部的炎症反应这种损伤和炎症会引起氧化应激可以产生一种特殊的抵抗力应对氧化应激蜕膜化另一个重要特征是在 向 转化过程中涉及大量的基因重组和细胞功能的改变在蜕膜化过程中首先是 停止增殖然后 开始增殖 在炎症反应方面蜕膜化初期表现为 的促炎特征随后迅速转向 的长期抗炎变化这些变化在短时间内异常复杂其原因主要是大量的因素参与调节 的基因表达蜕膜化后的子宫内膜基质的特点是白细胞群体发生显著变化尤其是子宫自然杀伤细胞它的作用是有助于滋养细胞的入侵同时避免母体对胚胎进行免疫攻击进一步加强血管生成并促进广泛的胎盘重塑蜕膜不仅可以保护胎儿避免母体对胎儿免疫攻击建立一个有利于胎儿生存生长发育的环境而且会限制胎儿的过度植入从而保护母体不受滋养细胞过度侵入 因此蜕膜能够在胚胎植入子宫内膜时通过信号通路与胚胎“对话”另外蜕膜还具有筛选优质胚胎的作用表现为其可以特异性地允许优质胚胎的植入同时可以有选择性地阻挡劣质胚胎的植入 蜕膜催乳素和胰岛素样生长因子结合蛋白 是 产生的特定分子是子宫内膜蜕膜化公认的分子标志物 黄体酮和环腺苷酸这两条信号通路在蜕膜化过程中发挥着重要作用黄体酮会增加蜕膜组织中环腺苷酸水平使蜕膜催乳素和胰岛素样生长因子结合蛋白 水平增高有利于蜕膜化过程 此外/、前列腺素、胞外信号调节激酶/、等均在子宫内膜蜕膜化过程中发挥重要作用 目前关于/与蜕膜化的研究主要集中于子宫内膜细胞的增殖、凋亡、自噬及血管生成方面/与子宫内膜蜕膜化 是由调节亚基 和催化亚基 构成的异源二聚体在细胞内的信号传递中起重要作用 是 下游的一个代表性因子 可激活 的蛋白结构使其发生磷酸化磷酸化的 可以作用于下游相关因子从而调控细胞的生长、增殖、凋亡、自噬以及血管生成等 因此 及其下游的相关传导因子代谢紊乱在蜕膜化中的作用机制有一定的研究价值./与子宫内膜细胞的增殖、凋亡/信号通路与肿瘤细胞的凋亡密切相关哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(医学综述 年 月第 卷第 期 )、叉头框蛋白、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、糖原合酶激酶、核因子 是此信号通路下游的几个相关蛋白/信号通路可通过调控上述蛋白的表达调控细胞凋亡 石斛酚促进乳腺癌细胞凋亡、增强顺铂抗肿瘤作用是通过抑制/通路减少相关抗凋亡蛋白()的表达增加相关凋亡蛋白(相关 蛋白)的表达实现的 仙人掌多糖阻滞细胞周期使细胞停留在 期调控凋亡相关蛋白及周期蛋白其促进大鼠卵巢癌组织细胞凋亡也是通过抑制/信号通路达到的 补阳还五汤可能通过抑制/叉头框蛋白 信号通路降低血清尿酸水平及白细胞介素、肿瘤坏死因子水平促进滑膜组织细胞凋亡改善大鼠关节痛症状 咪康唑通过抑制/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 通路使肿瘤细胞中的活性氧处于低水平诱导肺鳞状细胞癌细胞凋亡姜黄素通过抑制/糖原合酶激酶 通路促进 相关 蛋白等促细胞凋亡的基因表达降低 等抗细胞凋亡的基因表达调控肝癌细胞的凋亡达到抗肿瘤目的/核因子 信号通路在消化系统恶性肿瘤侵袭和转移中起重要作用/信号通路不仅与肿瘤细胞的凋亡密切相关也可通过调控 的凋亡参与蜕膜化 可能通过/调控人细胞程序性死亡蛋白 使人细胞程序性死亡蛋白 作用于 导致 凋亡促进蜕膜化 孕激素能够通过抑制/通路降低 的磷酸化水平使蜕膜化的标志性蛋白胰岛素样生长因子结合蛋白 和蜕膜催乳素分泌增加抑制 增殖促进 向 的转变从而促进蜕膜化过程 子宫内膜基质细胞上过表达的类固醇生成因子 可通过激活/下游的 通路间接诱导 增殖进而影响子宫内膜的蜕膜化 高水平的胰岛素能激活/通路抑制小鼠 的凋亡使 的凋亡小于增殖不利于间质细胞向上皮细胞转化干扰蜕膜化的进程 等也得出了同样的结论此外 等发现一种高度糖基化的跨膜蛋白()该蛋白是一种能够通过 信号通路抑制子宫内膜蜕膜化的蛋白敲除 后可抑制/信号通路使下游的叉头框蛋白 蛋白表达增加从而抑制 增殖使 的凋亡大于增殖有利于 向 的转化因此 不利于子宫内膜蜕膜化 等研究表明/通过/信号通路调节子宫内膜上皮细胞的凋亡进而影响蜕膜化/信号通路对细胞增殖、凋亡的调控机制还有待进一步深入研究 雷帕霉素可通过抑制/通路的活性下调糖酵解限速酶己糖激酶的表达从而降低胶质瘤细胞的糖酵解水平抑制肿瘤细胞增殖/信号通路可能与糖代谢紊乱关系密切此信号通路调控细胞凋亡的机制可能与糖代谢紊乱难以为细胞提供所需能量相关还有待进一步研究./与子宫内膜细胞的自噬 自噬是细胞自我更新、修复的一种方式它可以清除细胞内受损变性的细胞器等蛋白物质维持细胞内环境的稳态 生理情况下细胞自噬处于较低水平病理情况下细胞自噬会被激活生理性自噬有利于细胞的存活而病理性自噬会导致细胞凋亡 信号通路可调节子宫内膜细胞的自噬过程 是 信号通路下游的关键因子有研究发现 磷酸化后会作用于 参与细胞自噬的调节抑制细胞自噬在抗肿瘤研究中发现黄芪多糖通过抑制/信号通路激活结直肠癌细胞的自噬发挥抗肿瘤作用 羟基红花黄色素诱导肝癌细胞的凋亡也是通过抑制/通路从而激活肝癌细胞的自噬取得的效果 的一个亚基与 结合时会诱导自噬体的形成激活细胞自噬甲基腺嘌呤(自噬的一种抑制剂)能够通过阻断 的亚基与 结合抑制自噬发生 有实验证明苯并()芘(一种环境内分泌污染物)能通过/信号通路诱导 的自噬从而抑制蜕膜化且 甲基腺嘌呤可以恢复这种环境污染物对 蜕膜化的抑制作用表明苯并()芘能够通过/信号通路激活自噬不利于蜕膜化过程有研究发现抑制/信号通路能够激活细胞的氧化应激反应而激活/信号通路能够缓解先兆子痫模型小鼠胎盘的氧化应激损伤改善妊娠期高血压疾病模型大鼠的医学综述 年 月第 卷第 期 氧化应激反应 氧化应激是诱发细胞自噬的重要因素能够促进细胞自噬性死亡 因此/信号通路激活 自噬的机制可能与氧化应激有关但还有待进一步深入研究./与子宫内膜血管生成/信号通路在血管生成(包括生理和病理过程)中起着至关重要的作用 等在小鸡胚胎中发现了过量表达的/该实验第一次证实了/信号通路能够直接参与血管生成过程 当前已有研究认为/信号通路参与血管生成其作用机制为 被激活后作用于血管内皮型一氧化氮合酶促进一氧化氮的合成从而扩张血管、促进血管重塑以及血管生成等 有研究发现血管内皮细胞的活力、迁移能力的恢复与/的激活有关且已有研究证实血管内皮细胞的活力、迁移能力丧失会导致血管生成障碍 粒细胞集落刺激因子能够通过激活/信号通路促进血管内皮生长因子的分泌有助于增加子宫内膜蜕膜血管生成促进母胎界面血供研究显示低、中浓度的生姜提取物可促进/信号通路及 结合基序蛋白 的激活 的磷酸化可激活内皮型一氧化氮合酶促进血管生成并且 结合基序蛋白 与内皮型一氧化氮合酶有协同作用可促进血管生成增加 血供有利于子宫内膜蜕膜化的正常进行 低分子肝素可激活/信号通路促进小鼠子宫内膜上皮细胞、间质细胞的增殖促进腺体、血管的生成 张婕等认为补肾活血方通过血管内皮生长因子 介导/信号通路进行信号传递以促进小鼠子宫内膜蜕膜的血管形成增加蜕膜血供促进母胎界面血管形成 刘明敏通过实验发现补肾安胎冲剂能够改善子宫内膜蜕膜血管生成通路中 以及 蛋白的表达水平从而促进相应信号通路的信号传递确保通路中各个信号分子的协调一致进而改善蜕膜血管生成 等研究发现调经促孕方可以促进小鼠血管内皮生长因子的释放并用免疫分析发现治疗后小鼠血管密集程度有了一定的增加同时还伴随着一氧化氮的增加表明调经促孕方通过 信号通路增加蜕膜的血管生成进而促进蜕膜化过程 小 结子宫内膜蜕膜化是一个既有利于胎儿也有利于母体的过程蜕膜化是决定妊娠能否成功的重要因素之一/信号通路在蜕膜化的过程中发挥着重要作用根据当前已有的研究其对蜕膜化的影响主要体现在调节细胞的增殖、凋亡、自噬以及血管生成方面此信号通路影响细胞凋亡的机制可能与糖代谢紊乱难以为细胞提供基础营养物质相关此信号通路影响细胞自噬的机制可能与氧化应激相关且此信号通路激活可促进一氧化氮产生、血管内皮生长因子分泌提高血管内皮细胞的活力及迁移能力进而有利于血管生成和重塑等一系列过程但该通路通过细胞代谢、分化方面影响蜕膜化的研究较少进一步研究/信号通路在细胞代谢、分化方面对蜕膜化的影响有助于更全面地了解/信号通路影响蜕膜化的机制进而指导妊娠相关疾病的诊断和治疗参考文献 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