茶碱类药物在喘息性疾病中的应用进展.pdf

临临床床药药学学茶碱类药物在喘息性疾病中的应用进展朱晓燕刘辉国(华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症学科武汉):/基金项目:国家自然科学基金()通信作者:刘辉国:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:喘息性疾病指包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病等临床以喘息为主要症状的一组疾病在呼吸系统疾病中发病率较高 茶碱类药物作为临床常见的一类平喘药物在抑制炎症反应、调节免疫、促进细胞凋亡、激活组蛋白脱乙酰酶等方面发挥作用 茶碱类药物种类繁多主要有茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱和多索茶碱且茶碱类药物价格低廉在喘息性疾病的治疗上有确切的疗效 随着茶碱不同制剂的推出选择合适的制剂既可以保持疗效还能减少副作用的发生 未来将有更多疗效确切、价格低廉的茶碱类药物应用于临床关键词:哮喘茶碱类药物氨茶碱口服溶液 :.:.:喘息是由于气流通过狭窄的气道时形成湍流产生的持续、粗糙、高调的声音喘息的症状在临床上较常见通常介于两个系统的疾病:呼吸道疾病和心血管系统疾病 呼吸道疾病如最常见的喘息性支气管炎、支气管哮喘、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病()、肺栓塞等另外如果患者出现了心功能不全尤其是左心衰竭时也可以出现喘息的症状 这些疾病主要累及小气道及细支气管导致其不完全阻塞引起气道平滑肌痉挛、管腔炎性水肿狭窄、黏液栓阻塞反复的炎症破坏及修复导致气道重塑最终影响呼吸功能并继发器官功能障碍 喘息性疾病的病理机制与异常炎症反应、氧化应激损伤有关此外自身免疫机制也加速了疾病的恶性进展 因此有效治疗对于控制病情、提高患者生活质量至关重要针对上述疾病目前临床常用的治疗药物包括 肾上腺素受体激动剂、白三烯受体拮抗剂抗胆碱药、茶碱类药物、糖皮质激素、祛痰药及抗生素等医学综述 年 月第 卷第 期 茶碱是甲基黄嘌呤衍生物通过抑制磷酸二酯酶()活性舒张支气管、改善通气功能、增加支气管气流达到缓解咳嗽、喘息和呼吸困难的目的此外茶碱还可抑制机体炎症反应并参与免疫介质调节 目前临床上常见的茶碱药物主要有茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱和多索茶碱茶碱药物的制剂则包括注射液、口服片剂、口服溶液以及雾化吸入溶剂 现就茶碱类药物在喘息性疾病中的应用进展进行综述 茶碱的作用机制.抑制 茶碱是一种非选择性 同工酶抑制剂可分解细胞中的环状核苷酸导致 和环状 鸟苷单磷酸的细胞内浓度增加 然而在临床所需治疗浓度下抑制程度较小 茶碱主要通过抑制 活性舒张气道平滑肌发挥扩张气道的作用但需要相对较高的浓度才能使支气管平滑肌松弛其抑制肺泡巨噬细胞释放介质的作用机制则是通过抑制 活性介导的 抑制可能与受体激动剂产生相互协同作用但这在体内或临床研究中尚未明确.拮抗腺苷受体腺苷受体包括 受体、受体、受体、受体 个成员茶碱在治疗浓度拮抗腺苷 和 受体但在 受体上效力较弱这可能是其支气管扩张作用的机制 虽然腺苷对人体气道平滑肌直接影响不显著但可通过释放组胺和白三烯收缩气道表明腺苷通过 受体使肥大细胞释放组胺导致支气管收缩而茶碱的使用可以拮抗这种情况 此外腺苷拮抗症可能会阻断 受体这是茶碱引发癫痫和心律失常等不良反应的重要因素之一.对转录的影响茶碱通过阻碍核因子 抑制蛋白 的降解防止促炎转录因子核因子 转移到细胞核从而可能降低哮喘和 中炎症基因的表达 研究发现茶碱类药物可抑制体外培养的雄性 大鼠气道平滑肌细胞中的核因子 活性并可能呈剂量依赖性而与作用时间无明显关系 等对纳入的 例 急性发作患者进行研究显示接受口服低剂量茶碱的患者核因子 活性降低 这些影响在高浓度茶碱下作用较为明显并可能通过抑制 介导核因子 易位入核.促进细胞凋亡茶碱可通过减少抗凋亡蛋白 的表达促进中性粒细胞的凋亡 茶碱还可通过 抑制诱导 淋巴细胞凋亡从而降低其存活率 氧化应激诱导多聚 核糖聚合酶 激活而茶碱可抑制其激活导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平降低介导能量危机导致细胞凋亡 研究显示三氮唑环的茶碱衍生物 在非小细胞肺癌中可通过下调磷酸化蛋白激酶 的表达增加凋亡蛋白/的比值从而显著诱导细胞凋亡而另一项研究表明应用茶碱治疗的乳腺癌细胞显示肿瘤坏死因子受体 表达增加同时活性胱天蛋白酶、胱天蛋白酶 和胱天蛋白酶 水平升高以上研究表明茶碱可通过多种通路在多种疾病中促进细胞凋亡.激活组蛋白脱乙酰酶()低治疗浓度(/)的茶碱可激活特别是酶的活性被氧化应激抑制时 喘息性疾病患者的 活性和表达水平明显降低添加茶碱可使 活性有所恢复从而逆转此类细胞的皮质类固醇耐药性 茶碱的这种作用不依赖于 抑制和腺苷受体拮抗而是选择性地抑制磷酸肌醇激酶 磷酸肌醇激酶 通常被氧化应激激活并通过磷酸化参与抑制 活性对于部分激素治疗不敏感的 患者茶碱还可通过抑制氧化应激时磷酸肌醇激酶 的活化修复激素的功能 诱导型一氧化氮合酶表达增加可导致活性氧和一氧化氮增加并促进过氧亚硝酸盐自由基形成使 中的酪氨酸残基硝酸盐化导致其失活和降解 茶碱还可减少过氧亚硝酸盐的形成从增强 的活性.抑制炎症反应当有害气体、粉尘、污染物等进入气道后炎症细胞活化释放大量炎症细胞因子促进氧自由基生成导致组织损伤 吸烟是 和哮喘的主要诱因茶碱和地塞米松预处理可显著减少香烟烟雾提取物诱导的白细胞介素()和肿瘤坏死因子 的释放减轻支气管炎症 具有广泛的抗炎作用其在哮喘和 中的分泌减少 相对高浓度的茶碱通过抑制 导致 的释放增加 多索茶碱可减少脂多糖诱导的一氧化氮、前列腺素和线粒体活性氧的产生沉默信息调节因子 沉默可以消除多索茶碱对核苷酸医学综述 年 月第 卷第 期 结合寡聚化结构域样受体蛋白 炎症小体激活的抑制作用 茶碱调节体内外白细胞迁移和炎症因子产生可抑制脂多糖诱导的小鼠肺部炎症反应表明茶碱对炎症细胞迁移活化和炎症因子的激活具有重要作用.免疫调节作用茶碱类药物可降低气道内 淋巴细胞和嗜酸粒细胞水平减轻气道炎症反应对免疫系统具有一定的调节作用 研究表明茶碱与吸入性糖皮质激素类药物联用可激活 活性改善激素抵抗诱导中性粒细胞、嗜酸粒细胞凋亡抑制、释放促进 分泌下调支气管上皮细胞的炎症反应从而加强吸入性糖皮质激素抗炎活性减轻气道炎症 细胞会产生多种细胞因子这可能在哮喘患者的炎症反应中发挥作用 细胞数量丰富且对皮质类固醇相对不敏感在哮喘的发病机制中具有重要作用吸入性糖皮质激素联合茶碱治疗后 和 细胞百分比受到抑制 表明茶碱类药物通过调节细胞因子分泌发挥抗炎作用参与免疫系统紊乱的调控.抑制血小板活性哮喘患者的血小板会被多种因子激活并释放血小板因子血小板因子可以参与支气管黏膜炎症的进一步发展茶碱类药物可以有效抑制血小板的活性进而有效减轻哮喘患者的支气管黏膜炎症反应 多索茶碱可抵抗由血小板活化因子引起的支气管收缩并抑制继发产生的血栓素活性及向循环中释放血栓素抗血小板药物噻氯匹定也能减少茶碱清除使稳态茶碱血药浓度增加延长茶碱对血小板的作用时间 茶碱类药物的分类以及制剂目前临床上常见的茶碱类药物有茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱和多索茶碱以上 种茶碱类药物均有口服药和注射针剂 其中茶碱的口服药物除普通片剂还包括口服缓释片和控释片氨茶碱的制剂类型最多包含普通片剂、控释片、缓释片、雾化溶液、注射针剂、栓剂等 茶碱类药物的分类及其不同制剂的特点和适应证见表 目前临床上应用较多的是氨茶碱和多索茶碱 多索茶碱松弛气道平滑肌的作用比氨茶碱强还具有镇咳作用因此多索茶碱治疗咳嗽变异性哮喘和慢性阻塞性肺气肿较氨茶碱更有优势 但氨茶碱价格便宜低廉且只有氨茶碱具有口服溶液制剂可以做到易于拆分、计量精确有利于个体化给药用药依从性高适用人群更广因此在基层医院和儿科应用比较广泛.茶碱 茶碱是甲基黄嘌呤类衍生物是微弱的非选择性 抑制剂可在细胞间分解环核苷酸从而导致细胞间 浓度增加 其具有支气管扩张作用可松弛支气管平滑肌通过增加支气管气流缓解咳嗽、喘息、呼吸急促和呼吸困难症状 茶碱主要用于治疗支气管哮喘、哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等 茶碱的治疗窗窄因此小剂量茶碱缓释片被广泛用于慢性哮喘的长期控制表 茶碱类药物的分类药物适应证剂型特点茶碱支气管哮喘、哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等普通片剂、控释片、缓释片、注射针剂茶碱的治疗窗窄小剂量茶碱缓释片被广泛用于慢性哮喘的长期控制氨茶碱支气管哮喘、哮喘性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性肺气肿、心源性哮喘、心功能不全和心源性哮喘普通片剂、控释片、缓释片、口服溶液、雾化溶液、注射针剂、栓剂制剂类型最多既可以在急性期静脉注射氨茶碱控制一线吸入/雾化治疗无效的哮喘急性发作也可以口服溶液给药用于慢性期的维持缺点是胃肠道症状明显二羟丙茶碱支气管哮喘、哮喘性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性肺气肿、心源性哮喘、心功能不全和心源性哮喘普通片剂、注射针剂对胃黏膜刺激小但平喘作用较弱通常不用于急性重症呼喘发作更适用于心动过速和氨茶碱不耐受的哮喘患者多索茶碱支气管哮喘、哮喘性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性肺气肿、心源性哮喘、心功能不全、心源性哮喘和咳嗽变异性哮喘等普通片剂、胶囊、颗粒剂、注射针剂多索茶碱代谢产物仅为少量茶喊腺苷受体的阻断作用仅为茶碱的/与茶碱相比多索茶碱对中枢、胃肠道和心血管肺外系统的不良反应较少但缺少缓释片并且大剂量给药可引起血压下降对于急性心肌梗死者、哺乳期妇女禁用医学综述 年 月第 卷第 期 茶碱缓释制剂血药浓度达峰时间为 血药浓度相对较平稳每日口服一次在体内可维持在治疗范围内(/)达 茶碱主要在肝脏代谢有 以原形式随尿液排出此外食物可影响茶碱的吸收及清除如低碳水化合物和高蛋白饮食可减慢茶碱清除速度增加毒性累积.氨茶碱 氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合物其中茶碱含量为 乙二胺增加了无水茶碱的水溶性对其具有协同作用 氨茶碱主要经肾脏排泄约 以其原形(茶碱)的形式经肾脏排泄氨茶碱的药理作用主要来自代谢后的茶碱水溶性较好溶解度比茶碱高 倍 氨茶碱联合噻托溴铵能缓解支气管迷走神经张力改善支气管痉挛且不良反应较少 静脉注射氨茶碱可用于控制一线吸入、雾化治疗无效的哮喘急性发作患者但静脉滴注氨茶碱时如果滴速过快可能会出现明显的胃肠道黏膜刺激症状从而引发恶心呕吐甚至腹痛雾化吸入给药直接作用于支气管具有起效快、全身不良反应少、生物利用率高等特点能快速改善患者临床症状及肺功能具有良好的临床效果然而直接雾化吸入氨茶碱可能对气道黏膜有明显的刺激损伤或引起呛咳反应 除了静脉制剂、雾化给药氨茶碱还有口服溶液 口服溶液易于拆分、按体质量精确给药且用药方式简单方便因此具有依从性高的优点尤其适合于婴幼儿及儿童并在氨茶碱在儿童安全合理使用的专家共识 中得到了优先推荐氨茶碱口服溶液吸收完全且迅速半衰期 生物利用度达.二羟丙茶碱二羟丙茶碱与茶碱化学结构基本相同在茶碱的 位上多出一个二羟丙基团二羟丙茶碱对支气管平滑肌有直接松弛作用作用机制与茶碱相同在体内代谢为茶碱的衍生物对胃肠道刺激小对中枢神经兴奋性较弱不良反应轻副作用小于氨茶碱而平喘作用较茶碱稍弱只有氨茶碱的/对心血管和神经系统的副作用较小心脏兴奋作用为氨茶碱的/其适用于伴有心动过速或不耐受氨茶碱的哮喘患者也可用于心源性肺水肿引起的哮喘 二羟丙茶碱在体内经肾脏排出不经过肝脏代谢血药浓度受肝功能和肝药酶的影响较少 以原形随尿液排泄因此二羟丙茶碱适用于肝功能不全的患者.多索茶碱多索茶碱是在茶碱的 位上连接 二氧环戊基甲基的衍生物有普通片、胶囊、注射剂型等 多索茶碱松弛气道平滑肌的作用优于氨茶碱为氨茶碱的 倍且镇咳作用较强但对腺苷受体抑制作用仅是茶碱的/故对中枢神经系统、心血管系统及胃肠道影响较小不良反应少更适用于无法使用其他支气管扩张药物的支气管痉挛引起的呼吸困难但大剂量给药可引起血压下降 因此多索茶碱除了适用于支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎对咳嗽变异性哮喘的患者也有一定镇咳的效果 多索茶碱大部分经肝脏代谢代谢产物主要为 羟基乙基茶碱无活性从尿液中排泄 多索茶碱不干扰细胞色素 酶、和 代谢从而不会与肝脏中通过这些途径代谢的其他药物产生相互作用 茶碱类药物在喘息性疾病中的应用.茶碱类药物在 中的应用.在 稳定期的应用 多项研究表明茶碱对稳定期 患者有明显的支气管舒张作用如中重度 患者口服茶碱 可以改善稳定期的肺功能、通气量和动脉血压分压具有一定的支气管扩张作用 年 慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防全球策略更新要点解读提及添加茶碱的沙美特罗较单独使用沙美特罗在 的第一秒用力呼气量和呼吸困难症状上改善作用更显著 而另一项研究显示在 患者恶化风险增加的情况下向吸入性糖皮质激素中添加低剂量茶碱与不添加低剂量茶碱 年期间 恶化的次数比较差异无统计学意义 但有数据表明尽管茶碱对 稳定期患者有一定的支气管扩张作用但不能改善症状 这些研究结果的差异可能与茶碱的血药浓度有关有研究显示当茶碱浓度为 /时患者症状有改善/时则改善不明显钟南山和徐军用双盲法对 患者进行茶碱或安慰剂治疗半年服药 个月后治疗组气促等呼吸道症状较安慰剂组有明显改善在疗程结束时治疗组的肺功能也较安慰剂组有明显改善表明低剂量茶碱长期使用对 患者的呼吸道症状和肺功能有一定的作用医学综述 年 月第 卷第 期 .在 急性加重期的应用 急性加重期的 患者似乎并不能从茶碱治疗中显著受益等纳入 例 急性加重期患者在接受雾化吸入支气管扩张剂和口服糖皮质激素治疗的基础上将患者随机分为静脉使用氨茶碱./()组和不使用氨茶碱组结果显示两组肺功能检查、症状评分及住院时间比较差异均无统计学意义 此外 等研究发现在接受吸入性皮质类固醇治疗的高风险 成人患者中与安慰剂相比添加低剂量茶碱治疗的患者并没有减少 年内 加重的次数 等研究也证明与安慰剂相比低剂量茶碱单独或联合泼尼松治疗并未降低 患者急性加重率.茶碱类药物在哮喘中的应用.在哮喘急性发作中的应用目前一般不推荐茶碱作为哮喘急性发作的一线用药 一项研究将哮喘一线治疗无效的儿童随机分组进行氨茶碱或硫酸镁给药将未改善改良肺指数评分、血氧饱和度的变化作为观察主要终点结果发现单剂量硫酸镁的给药较氨茶碱作为二线药物更有效且更安全这表明茶碱类药物用于哮喘急性发作的效果不显著 但有研究表明对于中、重度哮喘急性发作期应用全身糖皮质激素和雾化吸入速效 受体激动剂症状无改善时可静脉应用氨茶碱 轻、中度哮喘急性发作患者可口服短效氨茶碱口服液作为急救药以缓解气道痉挛 对于采用缓释茶碱作为控制治疗的哮喘患者不推荐使用短效氨茶碱作为急救药也不推荐短效氨茶碱作为常规的急救药但可用于不愿或无法使用吸入速效 受体激动剂的患者.在慢性哮喘控制中的应用全身性类固醇具有抗炎作用并可改善支气管收缩和气道水肿尽管氨茶碱在荟萃分析中未被证明可增加 受体激动剂的疗效但在一项监测其血清浓度的日本研究中显示了氨茶碱额外的支气管扩张作用对于慢性、顽固性哮喘缓释茶碱也是推荐治疗的药物 目前在临床上主要将茶碱类药物作为 受体激动剂、抗胆碱药治疗无效的哮喘二线治疗或替代治疗.在激素依赖和激素抵抗型哮喘中的应用类固醇抵抗性哮喘的定义是第一秒用力呼气量/用力肺活量小于 支气管扩张剂的气道可逆性大于 即使服用泼尼松龙改善也不足 哮喘和 中的炎症由多种调节机制介导 在分子水平上炎症中的细胞信号受到翻译后修饰的关键调节 各种酶添加或去除翻译后修饰的动态过程会影响相关蛋白质的性质 近年发现哮喘中蛋白质的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶和 的复杂平衡维持 在哮喘儿童和成人活检中组蛋白的组蛋白乙酰转移酶活性和乙酰化状态增加与健康个体相比哮喘患者支气管活检组织中 和 的表达略有下降 有研究表明在鸡卵白蛋白诱导的哮喘模型中 抑制剂鼻内给药可有效降低哮喘的严重程度 可能在调节糖皮质激素耐药中发挥作用糖皮质激素通过结合并激活其受体进而招募 至被激活的炎症基因的转录复合物从而抑制炎症基因的表达但糖皮质激素本身不直接激活 与之不同低浓度茶碱可以直接激活 使组蛋白去乙酰化进而抑制炎症基因的表达 因此对于激素依赖和激素抵抗型哮喘患者应尽早联用茶碱类药物以发挥其抗炎、扩张支气管的作用.茶碱类药物在其他喘息性疾病中的应用支气管肿瘤、支气管结核、肺栓塞、间质性肺疾病等引起的喘息性疾病常规不考虑使用茶碱类药物治疗对于此类疾病首先应根据患者的症状、体格检查和辅助检查明确诊断判断具体的疾病类型再根据指南选择合适的治疗方式除呼吸系统疾病能引起喘息症状外心功能不全尤其是左心衰竭也可引起喘息的症状 心源性哮喘常见于左心衰竭也可见于心肌梗死、心绞痛、心脏压塞等 而茶碱除具有扩张支气管平滑肌的作用外还具有松弛平滑肌、利尿、兴奋心脏和中枢神经系统的作用 作为一种非选择性腺苷受体拮抗剂腺苷介导的通道可通过增强膈肌的钙摄取增加膈肌的收缩力特别是膈肌收缩无力时作用更显著因此有益于改善呼吸道症状在支气管哮喘中应用较广 另外氨茶碱还有轻微舒张冠状动脉、外周血管和胆管平滑肌作用以及轻微利尿作用在心源性哮喘时使用同样有效此外茶碱已被用于通过刺激呼吸预防早产儿复发性呼吸暂停和心动过缓 临床上哮喘发作时多以氨茶碱静脉滴注或静脉推送 当无法在短时间内鉴别是心源性哮喘还是肺源性哮喘时医学综述 年 月第 卷第 期 可首选氨茶碱静脉滴注以缓解症状 但 年中国药师协会心力衰竭合理用药指南提及:对于急性心力衰竭药物治疗支气管舒张剂一般应用氨茶碱此类药物不宜用于冠心病(如急性心肌梗死或不稳定型心绞痛)所致的急性心力衰竭患者不可用于伴心动过速或心律失常患者 因此在使用茶碱类药物前应多加考量 小 结喘息性疾病临床常见于呼吸系统和心血管系统疾病其发病机制与气道炎症、支气管痉挛、气道高反应性、气道重塑相关 茶碱类药物作为一种经典的平喘药物不仅具有扩张支气管的作用还对哮喘和 等喘息性疾病具有抗炎、免疫调节的双重作用 此外当无法在短时间内鉴别是心源性哮喘还是肺源性哮喘时可选择氨茶碱静脉滴注以缓解症状 而对于肺栓塞、间质性肺疾病等引起的喘息性疾病常规不考虑使用茶碱类药物治疗对于此类疾病最重要的是明确诊断选择合适的治疗方式中国的慢性阻塞性肺疾病诊治指南(年修订版)和支气管哮喘防治指南(年版)中依然推荐茶碱在喘息性疾病中优先使用 研究显示茶碱的代谢在种族间存在差异中国人血药浓度较高给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用虽然茶碱类药物由于治疗窗较窄具有潜在的风险限制了其静脉用药但因其有多种制剂尤其是氨茶碱口服溶液不仅使用方便而且在临床应用中获得了较好的疗效 综上茶碱类药物在哮喘等喘息性疾病的治疗中始终保持优先推荐的重要地位参考文献 .:.:.陈灏珠钟南山陆再英等.内科学.版.北京:人民卫生出版社:.杨宝峰陈建国臧伟进等.药理学.版.北京:人民卫生出版社:.李媛林青.茶碱类药物的研究进展及应用.中国医药指南():.():.():.李智平王广飞朱琳等.氨茶碱在儿童安全合理使用的专家共识 药学部分解读.中国实用儿科杂志():.彭娟杨炯郭卫.小剂量茶碱对大鼠气道平滑肌细胞表达 与 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