TRPA1在炎性疾病中的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学 在炎性疾病中的研究进展黄思雪李月梅丁涵常惠惠陈婵婵(.中国医科大学深圳市儿童医院口腔科广东 深圳 .深圳市儿童医院口腔科广东 深圳):/基金项目:深圳市科技计划项目()通信作者:陈婵婵:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:瞬时受体电位()广泛分布于初级神经元和非神经组织其参与炎症反应的调控还参与人体生理过程及感觉的调节 基于 的结构特性其在不同组织细胞中的作用有所不同 在炎症性皮肤病、气道炎性疾病、动脉粥样硬化、牙髓炎、牙周炎等炎性疾病中表达且通过协调一系列细胞过程对炎性疾病的发生发展进行调控但具体的机制尚未完全明确 进一步探寻 在不同炎性疾病中的作用机制有助于临床开拓更多更有效的治疗方案关键词:炎性疾病瞬时受体电位 调控作用 .:.:().:瞬时受体电位()通道是一种非选择性阳离子通道目前可知 家族包括()、()、()、()、()、()、()个子家族 这些通道调节离子进入细胞在感觉、感知和细胞生理过程中具有多重作用介导与压力、温度、值以及嗅觉、味觉、视觉和疼痛感知有关的各种神经或非神经信号过程 许多疾病涉及 通道功能障碍包括神经性疼痛和呼吸障碍等 近年研究显示 通道在多种免疫和炎症细胞中表达如巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞在炎症条件下 通道表达于不同的细胞并发挥作用 有助于中性粒细胞的募集 广泛表达于免疫细胞在不同的炎症条件下调节趋化作用 缺失可导致吞噬细胞防御机制受损 在单核细胞、中性粒细胞、细胞、骨髓巨噬细胞中表达提示在炎症条件下 介导免疫细胞黏附和趋化并增加免疫介质激活免疫反应 在组织细胞、炎症细胞和免疫细胞中表达通过一系列细胞内途径间接调控细胞生理及病理过程在人体许多炎性疾病中医学综述 年 月第 卷第 期 发挥作用 研究表明 参与急性和慢性疼痛以及炎症反应在几乎所有器官系统的病理生理过程中发挥关键作用 现就 在炎性疾病中的研究进展予以综述 的结构、组织分布及作用人的 基因位于第 号染色体由 个碱基和 个外显子组成 从结构上看有 个跨膜结构域分别为 其中在 和 之间有 个孔隙区形成中心孔即选择性过滤器整个跨膜区两端分别连接不同的物质以行使不同的功能 连接 端(个延长的锚蛋白重复域)使跨膜蛋白连接至细胞骨架参与蛋白和蛋白之间的相互作用以及作为物质向质膜转运的通道 端连接的反应性半胱氨酸残基是内源性介质(如氧化应激副产物)和外源性亲电体激活的通道 端还连接 个锚蛋白重复序列称为 基序它是钙离子与蛋白相互作用的位点 连接 端此处有钙结合区 还有 个尚未识别的带正电荷的结构域提示 通道活性可受到负电荷配体的调节 此外碱性残基与 电压和化学敏感性密切相关通常被认为是调节负电荷分子可能的相互作用位点 蛋白存在于包括人类在内的多种动物中其广泛分布于初级感觉神经元和非神经组织中包括小鼠的内耳纤维细胞、大鼠血管内皮细胞、呼吸道细胞、肠嗜铬细胞、人角质形成细胞和滑膜细胞 在各种牙源性细胞中也有表达如人成牙本质细胞样细胞、人牙髓细胞、人牙髓成纤维细胞和牙周韧带细胞并且在口腔炎性疼痛和机械痛觉过敏中起关键作用 也存在于上皮细胞、胰岛 细胞和巨噬细胞等免疫细胞中 作为细胞应激、组织损伤和外源性有害刺激的传感器发挥作用激活 可引起疼痛和炎症反应激活物包括外源性刺激物(如冷热温度刺激、化学及机械刺激)和内源性炎症因子(包括反应性活性氧、羟基壬烯醛)以及可产生硝化脂肪酸的活性氮物质等 在炎性疾病中的调控作用.与炎症性皮肤病 常见的炎症性皮肤病为特应性皮炎和银屑病 这两种疾病均由皮肤屏障破坏、免疫失调、遗传和环境因素之间的复杂作用引起导致慢性全身性炎症 皮肤层有丰富的神经纤维其通过释放不同类型的神经肽并将信号传递至下游细胞细胞接收信号后产生的双向正反馈能够增强炎症反应 炎症性皮肤病的病理生理过程是促炎性细胞因子、趋化因子、白细胞和淋巴细胞的增多 参与皮肤炎症的特异性 蛋白偶联受体主要为蛋白酶激活受体、相关的 蛋白偶联受体、与上述 蛋白偶联受体共同发挥作用在瘙痒机制中起核心作用 特异性皮炎的部分症状与 有关由 二硝基氯苯诱导的小鼠模型出现表皮增生、瘙痒等症状但这些症状在 基因缺失的小鼠中有所减弱 另有一些症状由感觉神经元特异性受体 和感觉神经元特异性受体 介导有研究证明 是感觉神经元中诱发瘙痒以及 相关 蛋白偶联受体依赖的信号转导过程中所必需的通路但在特应性皮炎和银屑病中 发挥的作用不同 对于特应性皮炎多种模型显示 被激活后诱导神经源性炎症和瘙痒介质的释放 对于银屑病 发挥抗炎作用其激活可使皮肤炎症和瘙痒得到局部控制减轻银屑病的效应 参与一系列皮肤生理功能包括皮肤理化屏障的形成和维持以及皮肤细胞和组织的生长和分化促进组织再生从而为伤口和瘢痕治疗的研究提供新途径.与气道炎性疾病 气道炎性疾病是由外源性和内源性刺激物刺激气道的神经纤维产生的刺激物可导致炎性神经肽的释放如 物质、降钙素基因相关肽、神经激肽 进而诱发支气管收缩、血管舒张、免疫细胞的募集和炎症反应的调节促进咳嗽、黏液分泌增加 气道炎症的表现包括支气管收缩血浆外渗慢性咳嗽咳痰甚至呼吸困难 在气道炎性疾病中的病理生理作用可能取决于其在成纤维细胞和上皮细胞等非神经元细胞中表达同时也依赖于神经源性炎症 虽然 被激活的机制尚不完全明确但目前已经有部分研究者对其进行探究可能的机制包括 通过神经肽的释放激活平滑肌 激动剂诱导 依赖性支气管收缩刺激物直接激活 刺激迷走神经元促使气道释放降钙素基因相关肽和 物质诱发血浆外渗医学综述 年 月第 卷第 期 在支气管炎和慢性阻塞性肺疾病中常出现咳嗽症状这是一种有助于清除呼吸道环境刺激物和黏液的反射性反应迷走神经在其中发挥作用多项研究证据表明 与这一反射的产生有关 激动剂使迷走神经去极化从而引发咳嗽哮喘也是一种肺部炎性疾病其特征为支气管收缩和气道高反应性导致反复性、发作性喘息和咳嗽可有过敏性疾病的前驱表现 哮喘的发生与变应原有关也可以由内源性机制激活 在变应原诱导哮喘的激活模式尚不清楚可能是免疫系统应答后产生的内源性炎症介质导致氧化应激进而激活 或 在一种或多种免疫细胞亚型中发挥作用尚未排除其与变应原本身直接产生作用的可能性 因此 的激活可能是气道炎性疾病的关键靶点可为哮喘治疗药物的开发提供帮助.与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是复杂的代谢性心血管疾病在动脉内膜脂质聚集出血及血栓的形成纤维组织增生和钙化导致动脉壁增厚变硬管腔狭窄炎症反应贯穿病变整个过程 目前对 的药理研究显示其激动剂表现出可调节心脏和血管系统的活性 动物实验发现小鼠动脉粥样硬化主动脉巨噬细胞、泡沫细胞中 的表达增加其拮抗剂通过下调 结合转运蛋白抑制胆固醇的流出激动剂可减缓疾病的进程研究发现 拮抗剂会刺激 型巨噬细胞向促炎表型转化抑制 型巨噬细胞向抗炎表型转化 由此推测 的激活可以成为动脉粥样硬化的治疗靶点.与牙髓炎 牙髓炎症的典型症状是对冷热刺激的敏感和疼痛这是对外源性入侵物质的防御反应 这些症状是由于温度感受器的转导阈值降低所致炎症介质(如、缓激肽、前列腺素和组胺)可以调节温度感受器的转导阈值 在牙髓细胞中的表达已有报道但是其中的生理作用尚不完全清楚 在正常的牙髓组织中 主要表达于细胞膜和细胞质成牙本质细胞和少量神经纤维中也有部分表达但在牙髓炎的牙髓组织中主要表达于成纤维细胞、内皮细胞和神经纤维随着治疗的进行牙髓组织产生修复性反应表现为 在成牙本质细胞、成牙本质样细胞和成纤维细胞中表达增多 部分研究已经表明 通道与多种牙髓炎症性反应有关如痛觉过敏、痛觉超敏和外渗 等研究表明口腔修复使用的树脂单体甲基丙烯酸 羟乙酯诱导的活化的反应性活性氧可以激活人牙髓的 通道引起 释放导致牙髓炎时牙齿疼痛的产生 研究发现 的活化对牙髓细胞的分化及钙化有促进作用 等实验发现在脂多糖刺激的人牙髓细胞中 通过一氧化氮/促分裂原活化的蛋白激酶信号诱导表达 激动剂通过钙离子内流诱导成牙细胞或成骨细胞分化和矿化同时也可激活胞外信号调节激酶 /诱导矿化 该研究显示 在龋病刺激下形成的第三期牙本质中排列的成牙本质细胞中表达表明其在牙本质/牙髓复合体的防御或修复过程中发挥作用 同时 等研究发现在龋齿进展过程中在乳牙牙髓中逐渐上调而在恒牙牙髓中没有显著变化 该研究表明在发生龋性感染时乳牙和恒牙反应不一致但具体机制有待进一步研究观察 在牙髓细胞中既可以介导炎症疼痛反应的发生又对牙髓细胞的分化和钙化有影响虽然其中的机制尚未明确但为牙髓炎症的控制提供了新的方向.与牙周炎 牙周炎的发病机制与氧化应激有关活化的反应性活性氧引发过度的氧化应激加剧脂质过氧化、蛋白质错折叠和功能障碍、损伤、线粒体和内质网应激最终使缺陷细胞分化加快同时加速细胞的凋亡或坏死 氧化应激干扰内质网的氧化还原状态导致内质网应激和线粒体功能障碍加速炎症和细胞凋亡之间的相互作用 有研究显示在牙周炎患者唾液、龈沟液和血浆中检测到氧化应激生物标志物和凋亡标志物增加表达这些生物标志物在牙周治疗后显著降低 等研究发现 可能参与氧化应激引起牙周炎的发生发展过程 抑制剂通过下调蛋白激酶 样内质网激酶/真核翻译起始因子的 亚基/激活转录因子/人内质网应激相关蛋白通路抑制内质网应激在炎性牙周膜中发挥抗氧化和抗凋亡功能 拮抗剂主要通过阻断钙离子内流以及线粒体氧化应激减少活性氧的产生减弱缺氧医学综述 年 月第 卷第 期 诱导的细胞凋亡及促炎性细胞因子的产生 由此可见 通道的激活增加了人牙周膜细胞中的钙离子水平 等发现钙离子增加后进一步诱导了热应力下白细胞介素 和白细胞介素 的表达钙离子作为第二信使有多种功能胞质钙离子增加与活性氧增加、细胞凋亡、能量代谢功能障碍、内质网应激和线粒体功能障碍有关 是 超家族成员中钙离子透过率最高的可被多种因素激活包括活性氧、炎症因子、脂多糖、值等 但目前对于引起牙周炎相关通路的研究尚不完全推测 可能成为牙周炎有价值的治疗靶点.其他 也与一些自身免疫性疾病所导致的慢性炎症存在联系如类风湿关节炎可以引起全身慢性炎症、关节疼痛畸形及功能丧失 肿瘤坏死因子刺激滑膜成纤维细胞可导致 表达上调一方面使中性粒细胞增多扩大痛觉敏感与关节痛呈正相关另一方面使钙离子内流增加细胞活力增加可改善关节炎症状 部分神经退行性疾病与神经炎症有关阿尔茨海默病是典型的神经退行性疾病其特征为淀粉样蛋白的沉积(主要为 淀粉样蛋白)淀粉样蛋白触发 依赖性钙离子内流使得细胞内活性氧积累一系列细胞因子活化放大促炎性细胞因子的释放由此推测 拮抗剂是一种潜在的神经保护治疗剂 调控作用的影响因素多种引发炎症和疼痛的外源性刺激物可以激活哺乳动物 例如空气传播的刺激物在肥料杀虫剂生产过程中产生的异氰酸酯和重金属存在于芥末、肉桂、大蒜提取物中的异硫氰酸烯丙酯、肉桂素和大蒜素在车辆废气和燃烧的植物中的丙烯醛以及一些医学上使用的麻醉剂(如异氟烷、利多卡因)同时 也可以被内源性炎症因子激活如组织损伤释放活性氧导致脂质过氧化从而形成直接作用于 的 羟基壬烯醛和氧代壬烯醛等活性物质 可被能产生硝化脂肪酸的活性氮激活炎症部位产生的脂肪酸衍生物通介导炎症反应并通过各种机制使其变得敏感化 在不同的物种之间激活或调节通道的刺激序列不完全相同这取决于 端结构域的总序列和锚蛋白重复序列的数目不同 还有一种激活机制是通过 蛋白偶联受体调节的其能增加 外源性和内源性配体的总量 拮抗剂主要是一些成分复杂的化合物如庆大霉素、尼古丁、樟脑阿米洛利等非特异性阻断 通道 尽管在 领域开展了大量实验和临床研究但拮抗剂如何在分子水平发挥作用仍有待研究 小 结近年来大量研究发现 在多种组织炎性疾病中发挥重要作用 是一种多模态细胞膜受体在初级感觉神经元、免疫细胞、炎症细胞中表达可以感知不同刺激并参与调节细胞间信号转导、维持细胞体液平衡、稳定细胞膜电位等生理活动 通过调节炎症因子、趋化因子、免疫细胞调节不同疾病条件下的炎症反应但该离子通道活性的调节是一个复杂而动态的过程目前研究对于其相关机制尚不明确 深入研究和探讨 的作用及其调控机制可为炎性疾病的防治提供新思路参考文献 .:.():.():./.:.:.():.:.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.():.():.():./.:.:./.():.():.:?.():.:.():.():.():.():.:.():.():.()/.():.:.():.:.():.():.():.():.:.:.():.:.赵举红仵楠崔灵欣等.低能量激光疗法联合 用于大鼠磨牙直接盖髓术的体内研究.实用口腔医学杂志():.():./.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.():./.:.():.:.:.():.():.():.():.():.:.:.():.().():.:.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗(上接第 页).():.():.向倩如邓学健陈华锋等.基因修饰干细胞治疗骨质疏松:临床前研究的 分析.中国组织工程研究():.王福科张红李彦林等.联合培养血管内皮细胞与脂肪干细胞构建组织工程骨异位成骨.中国修复重建外科杂志():.钟瑞颖王福科杨桂然等.共培养成纤维细胞及血管内皮细胞对脂肪干细胞增殖和成骨作用的影响.中国组织工程研究():.():.():.():.周晓盛小伍曾勇.骨组织工程的研究进展和面临的问题.组织工程与重建外科杂志():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期