不同剂量阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者凝血功能及炎症因子的影响.pdf

72 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 临床医学不同剂量阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者凝血功能 及炎症因子的影响高 霞（金乡县人民医院神经内一科 山东 济宁 272200）【摘要】目的：分析不同剂量阿替普酶静脉溶栓治疗对急性脑梗死（ACI）患者凝血指标、炎症因子、不良反应发生率的影响。方法：选取金乡县人民医院 2022 年 1 月2023 年 5 月收治的 80 例 ACI 患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组（n=40）与观察组（n=40）。对照组实施 0.9 mg/kg 阿替普酶治疗，观察组实施 0.6 mg/kg阿替普酶治疗，比较两组患者凝血指标、炎症因子、不良反应发生率情况。结果：治疗 48 h 后，两组患者凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）水平均较治疗前升高，血浆纤维蛋白原（FIB）水平均较治疗前降低，但差异无统计学意义（P 0.05）。治疗 48 h 后，观察组白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-（TNF-）及白细胞介素-17（IL-17）水平均低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。观察组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义（P 0.05）。结论：相较于常规剂量，应用低剂量阿替普酶静脉溶栓治疗在降低 ACI 患者炎症反应方面效果更好，同时还能降低相关不良反应的发生率。【关键词】脑梗死；阿替普酶；静脉溶栓；凝血功能；炎症因子【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）11-0072-03急性脑梗死（acute cerebral infarction,ACI）是一种常见的神经系统疾病，主要由于脑血管发生狭窄或阻塞，脑部血液循环受到阻碍，引起部分脑组织缺乏足够的氧气和血液供应，从而引发一系列神经功能异常的表现1。溶栓治疗是目前 ACI 的主要治疗手段之一，可以在较短时间内恢复梗死区域的血流，使梗死区域的血流得以恢复，减轻脑组织缺血缺氧性损伤，降低对神经功能的损害。相关指南推荐针对一般人群的 ACI 患者应用剂量为0.9 mg/kg，但针对存在出血风险的患者不同版本指南的意见剂量推荐尚未统一，且最初 0.9 mg/kg 剂量以欧洲人为试验对象进行2。有研究指出，对亚洲人群，如韩国人应用0.9 mg/kg剂量治疗不仅会增加患者出血风险，还会提高患者病死率3。近年有研究指出，使用低剂量阿替普酶（0.6 mg/kg）与应用 0.9 mg/kg 剂量治疗的临床疗效相当，且能够降低患者出血风险4。然而针对ACI 患者静脉溶栓的风险获益比仍存在争议，故本次研究分别应用标准剂量与低剂量阿替普酶对 ACI 患者进行治疗，分析不同剂量阿替普酶静脉溶栓治疗对 ACI 患者凝血功能、炎症因子的影响。1 资料与方法1.1 一般资料选取金乡县人民医院 2022 年 1 月2023 年 5 月收治的 80 例 ACI 患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组（n=40）与观察组（n=40）。诊断标准：符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南 20185中 ACI 的诊断标准。纳入标准：（1）经计算机断层扫描（computed tomography,CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等临床诊断确诊为 ACI；（2）年龄 18 岁；（3）均为首次发病；（4）在发病 4.5 h内入院。排除标准：（1）溶栓绝对禁忌证者；（2）对阿替普酶药物或成分存在过敏者；（3）存在恶性肿瘤及神经系统疾病者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性，见表 1。本研究经金乡县人民医院医学伦理委员会批准同意（审批号：2023-01-c022）。表 1 两组患者一般资料比较组别例数性别/例年龄（x s，岁）体质量指数（x s，kg/m2）男女观察组40172363.897.8922.212.49对照组40182263.457.6422.562.372/t0.0510.2530.643P0.8220.8000.5211.2 方法在入院后，两组患者立即接受不同程度的降压、吸氧以及激活脑细胞的药物治疗，同时立即纠正水电解质平衡。（1）对照组：0.9 mg/kg 阿替普酶（生产厂家：德国勃林格殷格翰制药公司；批准文号：S20110052；规格：50 mg/支），给予药物剂量不超过 90 mg，首剂的10%将在 1 min 内通过静脉推注，其余的 90%则在接下来的 1 h 内通过静脉泵的方式逐渐输注。（2）观察组：0.6 mg/kg 阿替普酶剂量，使用剂量不超过 60 mg，首剂量 15%在 1 min 内静脉推注，其余的 85%在 1 h 内通过静脉泵的方式逐渐输注。医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 临床医学 731.3 观察指标（1）凝血指标：在治疗前、治疗 48 h 后，采集患者 4 mL 的空腹静脉血。利用院内的全自动凝血分析仪（希森美康公司，型号 CA-510），对两组患者的血浆纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）、凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）以及凝血酶原时间（prothrombin time,PT）进行精确测定。（2）炎症因子：分别于治疗前、治疗 48 h 后取患者 5 mL 外周静脉血，离心 15 min 后取上层血清，将其放置于 80 冷冻保存。采用酶联免疫吸附试验测定患者白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-（TNF-）及白细胞介素-17（IL-17）水平。本次研究仪器均采用上海美谷分子仪公司生产的 cMax Plus 单功酶标仪检测，所用试剂包均于上海江莱技术公司采购。（3）不良反应发生率：统计两组患者住院期间发热、恶心、胸闷、呕吐、出血等不良反应发生率。1.4 统计学方法采用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数 标准差（x s）表示，行t 检验；计数资料采用频数和百分率 n（%）表示，组间比较采用2检验。P 0.05 表示差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患者治疗前后凝血指标水平比较治疗前，两组患者 FIB、APTT、PT 水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）；治疗 48 h 后，两组患者APTT、PT 水平均有所升高，FIB 水平均有所降低，但差异无统计学意义（P 0.05），见表 2。2.2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较治疗前，两组患者 IL-1、TNF-、IL-17 水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）；治疗 48 h 后，观察组IL-1、TNF-、IL-17 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），见表 3。表 2 两组患者治疗前后凝血指标水平比较组别例数FIB（x s，s）APTT（x s，s）PT（x s，s）治疗前治疗 48 h 后治疗前治疗 48 h 后治疗前治疗 48 h 后观察组403.290.462.890.3427.264.8135.402.3610.671.2614.251.97对照组403.370.442.970.3727.154.8135.922.9510.891.7114.591.96t0.7951.0070.1020.8700.6551.457P0.4290.3170.9180.3860.5140.149表 3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较（x s）组别例数IL-1/（gL1）TNF-/（gL1）IL-17/（gL1）治疗前治疗 48 h 后治疗前治疗 48 h 后治疗前治疗 48 h 后观察组405.221.032.160.675.061.422.470.4213.672.847.210.97对照组405.031.023.420.875.261.123.160.7413.420.169.211.16t0.8297.2570.6995.1290.5568.365P0.409 0.0010.486 0.0010.579 0.0012.3 两组患者不良反应发生率比较观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），见表 4。表 4 两组患者不良反应总发生率比较组别例数发热/例恶心/例胸闷/例呕吐/例出血/例总发生n（%）观察组40000112（5.0）对照组40211149（22.5）25.165P0.0233 讨论ACI 是一种常见的脑血管疾病，具体是指脑血管突然发生阻塞，造成脑部血液供应中断，导致脑组织缺乏足够的血液和氧气供应，造成脑细胞死亡并引起神经功能出现缺陷，可在短时间内迅速出现，通常在几分钟到几小时内达到最严重程度6。ACI 发生后，治疗的关键是掌握最佳的治疗时机，及时挽救残存的脑部-缺血半影区，以提升大脑血流，重建脑细胞正常代谢活动，减少再灌注损伤，以达到修复缺血部位的目的7-8。目前，静脉溶栓治疗是快速改善 ACI 患者症状的最佳方案，以采用阿替普酶静脉溶栓治疗最为多见，但有研究指出，阿替普酶的使用可能会对患者的凝血功能产生一定的影响，使用后容易导致患者出现多部位出血，故在剂量使用方面存在较大的争议。按照美国医学指南和阿替普酶药品说明书的建议，推荐使用剂量为 0.9 mg/kg，而日本74 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 临床医学脑卒中指南推荐阿替普酶使用剂量为 0.6 mg/kg，考虑东西方人群 ACI 的危险因素、体质等多方面的差异，依据国际 0.9 mg/kg 标准剂量治疗 ACI 是否合适目前国内尚未有权威的临床研究9。FIB 是血浆中的一种蛋白质，在凝血过程中转化为纤维蛋白形成血栓，FIB 水平可以反映机体内纤维蛋白的合成和降解情况，常用于评估凝血功能异常和判断出血和血栓风险。APTT 是一种血液凝固时间测定方法，用于评估凝血系统的内在凝血途径（主要是活化因子），可以检测血浆中各种凝血因子的活性，特别是因子、IX、XI 和 XII 等。PT 是一种血液凝固时间测定方法，用于评估凝血系统的外在凝血途径（主要是凝血因子活化），反映了凝血酶生成的速度，常用于评估凝血因子、VII 和 X 的活性10。本研究分别对 ACI 患者应用低剂量和标准剂量阿替普酶治疗发现，在治疗 48 h 后，两组患者 APTT、PT 水平均有所升高，FIB 水平均有所降低，但差异无统计学意义（P 0.05），提示低剂量和标准剂量阿替普酶治疗 ACI 患者具备类似的治疗效果。IL-1、TNF-、IL-17 能够促进机体产生炎症反应，并诱导炎症介质在机体内释放，其表达水平与脑梗死的大小、神经损害的严重程度密切相关，在 ACI 的发生和进展中起着关键作用。王柳毅等11研究也指出，IL-1、TNF-、IL-17 过高会进一步加重患者神经功能的损伤并对患者生命安全造成危害。对于 ACI 的早期处理，应以尽早疏通患者的血管为主要治疗原则，促进其神经功能得以恢复，并预防脑损伤的再次发生。本次研究通过对两组患者炎性因子表达水平变化进行比较发现，治疗48 h 后，观察组 IL-1、TNF-、IL-17 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。提示应用 0.9 mg/kg的阿替普酶静脉溶栓治疗 ACI 患者，能够快速有效控制患者体内炎症反应。可能与标准剂量的阿替普酶能够加速血栓的溶解速度，但也可能导致纤溶系统过度激活，进一步引发体内炎症反应；相比之下，较低剂量的阿替普酶具有更温和的纤溶作用，与减少炎症反应的严重程度有关。其次，本研究结果还显示，观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），出血占比最高，其次为发热、恶心、呕吐、胸闷。提示0.6 mg/kg 的阿替普酶静脉溶栓治疗 ACI 患者具备较高的安全性，能够有效降低患者不良反应发生率，该研究结果与肖海凌等12研究结果一致。分析其原因可能是，出血会引起脑组织的炎症反应，释放炎性介质和细胞因子，并导致细胞内成分释放，如细胞核酸和细胞膜成分，这些损伤标志物可以激活免疫系统，触发全身性炎症反应，导致体温升高。阿替普酶是一种强效的血栓溶解药，以糖蛋白为主要成分，且含有丰富的氨基酸。采用较低剂量的阿替普酶进行静脉溶栓治疗，有助于提高患者的耐受性，低剂量策略使阿替普酶能够有选择性地激活纤溶酶而不引发链激酶，从而减少对血管壁的损害，并降低患者在治疗期间出血、发热等不良反应的风险。综上所述，相较于常规剂量，应用低剂量阿替普酶静脉溶栓治疗在降低 ACI 患者炎症反应方面表现更为迅速，同时还能降低相关不良反应的发生率。【参考文献】1 邹兴菊，谢雪梅，赵雪，等替罗非班治疗经阿替普酶静脉溶栓治疗后神经功能恶化的穿支动脉梗死患者的疗效及安全性研究 J实用心脑肺血管病杂志，2020,28(11):42-47.2 崔鲁燕，杨波不同剂量 rt-PA 静脉溶栓治疗急性脑梗死伴房颤患者的疗效及安全性 J卒中与神经疾病，2020,27(4):491-493.3 林彩丹，张旭，茅新蕾，等不同剂量阿替普酶治疗高龄患者急性脑梗死的临床效果比较 J中国基层医药，2022,29(11):1664-1669.4 张叶青，王金华，陶涛涛，等阿替普酶治疗不同时间窗发病急性脑梗死疗效观察 J浙江临床医学，2021,23(1):79-80,83.5 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010J/CD中国医学前沿杂志（电子版），2010,2(4):50-59,69.6 程相杰，宋彦，赵晓玲，等急性进展性脑梗死患者血清炎症因子水平和凝血功能变化及其临床意义 J新乡医学院学报，2022,39(8):752-755.7 焦方序，曹楠楠不同剂量阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者出血风险及 D-二聚体的影响 J基层医学论坛，2021,25(13):1821-1822.8 李海林，侯涛不同剂量阿替普酶在急性缺血性脑卒中静脉溶栓中的治疗效果及其 NIHSS 评分及 mRS 评分分析 J中外女性健康研究，2023(3):28-29,32.9 李爽，陈娟，刘科阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗对急性脑梗死患者炎症因子、凝血功能及血小板活化的影响研究 J海南医学院学报，2018,24(7):807-810.10 韦日恒，覃海东，黄显仁，等急性脑梗死患者纤溶酶治疗前后血管内皮和凝血因子的变化 J中国实用神经疾病杂志，2023,26(8):1017-1020.11 王柳毅，刘文慧，崔琼脑心通胶囊治疗急性脑梗死患者疗效及对细胞炎症因子、凝血功能和血液流变学的影响观察 J贵州医药，2021,45(11):1739-1740.12 肖海凌，郭珍立，陈延，等急性缺血性卒中血瘀证严重程度与血清炎症因子、血脂及凝血功能指标的相关性研究 J中医药学报，2022,50(12):65-70.