MRI在肝内肿块型胆管癌诊治中的应用进展.pdf

医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024MRI 在肝内肿块型胆管癌诊治中的应用进展张硕，孙丛山东第一医科大学附属省立医院医学影像科 山东 济南 250021【摘 要】肝内肿块型胆管癌（intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC）是一种源自肝内胆管系统的恶性肿瘤，其早期诊断困难，预后不佳。MRI 检查能够提供高质量的软组织对比，准确显示肿瘤的结构，并呈现出与胆管及邻近结构的关系。这种成像技术能够反映肿瘤的恶性程度、侵袭性以及预后等相关因素，在 IMCC 的诊治方面具有独特的优势。随着对 IMCC 组织学和肿瘤免疫微环境的深入研究，MRI 联合影像组学也开始在 IMCC 的诊治中发挥作用。本文对MRI 检查在 IMCC 的诊治中的应用进展进行综述，探讨其应用价值。【关键词】肝内肿块型胆管癌；磁共振成像；影像组学中图分类号：R735.8；R445.2 文献标识码：A 文章编号：1006-9011（2024）03-0100-04Progress in application of magnetic resonance imaging in intrahepatic mass-forming cholangiocarcinomaZHANG Shuo，SUN CongDepartment of Medical Imaging，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Jinan 250021，China【Abstract】Intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma（IMCC）is a malignant tumor originating from the intrahepatic bile duct system，characterized by difficult early diagnosis and poor prognosis.Magnetic resonance imaging provides high-quality soft tissue contrast，accurately depicting the tumors structure and its relationship with bile ducts and adjacent structures.This imaging modality can reflect factors such as the malignancy，invasiveness，and prognosis of the tumor，presenting unique advantages in the diagnosis and treatment of IMCC.With in-depth research on IMCC histology and the tumor immune microenvironment，magnetic resonance imaging combined with radiomics has also begun to play a role in the diagnosis and treatment of IMCC.This article reviews the progress in application of magnetic resonance imaging in IMCC.【Key words】Intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma；Magnetic resonance imaging；Radiomics肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内二级以上胆管上皮细胞，世界范围内其发病率一直在快速上升。根据肿瘤生长方式的不同，将ICC分为肿块型、管周浸润型、管内生长型。其中肿块型最常见，约占78%。近年来，MRI与影像组学在肝内肿块型胆管癌（intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC）的研究有较大进展。早期采用无创、多模态的影像学检查方法分析 IMCC影像学表现与其病理特征的相关性，评估肿瘤分期、预测疗效及预后，对个体化诊疗计划的制定具有重要的指导意义1-2。1IMCC的典型MRI表现IMCC的MRI表现与其病理学密切相关，受纤维间质、肿瘤细胞、病变内黏蛋白和坏死等构成的影响3。IMCC 典型 MRI表现一般无包膜，在 T1WI表现为低信号，在T2WI表现为环形高信号，内部为略低信号，周围高信号区域代表肿瘤细胞的分布区，而内部低信号区域则反映纤维增生组织；部分 IMCC中心可表现为混杂高信号，表明肿瘤伴有不同程度的凝固性坏死、细胞碎片和黏蛋白4。由于肿瘤细胞排列紧密，间隙较小，水分子扩散受限，而中央纤维及坏死成分相对疏松，所以IMCC在高b值的扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）表现为环形扩散受限、中心部位低信号的“靶征”5。IMCC典型的强化模式表现为动脉期呈边缘强化，静脉期及延迟期强化呈渐进性向中心性强化。这种典型的强化方式可以与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）鉴别6。IMCC 使用磁共振肝特异性对比剂检查，如钆塞酸二钠（gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA）或者钆贝葡胺（gadobenate dimeglumin，Gd-BOPTA）等，肿瘤不具备正常肝细胞的功能，不能摄取肝胆源性药物，因此，周围的肿瘤细胞分布区在肝胆期作者简介：张硕（1999-），男，山东第一医科大学在读硕士研究生，住院医师，主要从事医学影像学诊断工作。通信作者：孙丛 E-mail：综述100医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024呈低信号，而中央区域的纤维基质内因对比剂的滞留表现为高信号，所以，典型的IMCC在肝胆期表现为周围低信号、中央高信号，称为“云雾征”或“靶征”7-8。2IMCC-MRI研究进展2.1MRI动态增强2.1.1动脉期IMCC除了动脉期典型的“边缘强化”，其他不典型的动脉强化模式包括：“弥漫性高强化”、“弥漫性低强化”。研究表明不同的动脉增强模式的预后不同，MIN等9对134例IMCC患者进行了MRI动脉期强化模式的分析，将其分为上述3组，并对患者的复发和死亡风险进行了分析。结果显示，随着强化程度的增加（从弥漫性低强化到边缘强化，再到弥漫性高强化），患者的复发和死亡风险也逐渐降低（5 年死亡率分别为 87.9%，59.2%，5.9%；5 年复发率分别为 85.1%，79.4%，25.6%），表明 MRI动脉期的低强化与肿瘤坏死相关。肿瘤坏死被认为与较差的病理分级和不良的预后有关，这可能是因为高度恶性的肿瘤生长速度超过了其血液供应，导致肿瘤中央的相对灌注不足，进而引发组织区域坏死。随后释放细胞因子，这些细胞因子具有促炎和促肿瘤作用，促进肿瘤细胞免疫逃逸。2.1.2肝胆期IMCC患者预后与MRI肝胆期图像特征之间存在相关性，KANG等7回顾性分析50例IMCC的MRI动态增强模式，特别关注了肝胆期。研究发现，不同分化程度的 IMCC在肝胆期的增强百分比存在显著差异，分化较好的肿瘤在肝胆期呈现更多的增强区域，且淋巴结转移较少，此预示患者良好的预后，并认为肝胆期中的高信号代表着肿瘤的纤维基质成分。但 KOH等8研究得出了相反的结论，对IMCC的MRI肝胆期的高信号强度范围（与脾相比）进行分析，以研究其与组织学和预后的相关性。结果显示，高信号范围越大的患者预后越差。这表明IMCC中央纤维基质成分及外周肿瘤细胞之间的关系对患者的预后仍存在争议，是未来需要进一步探讨和研究的问题。2.2功能成像DWI是能够无创检测活体水分子微观运动的成像方法。通过测量表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值，可以获得扩散特性的定量指标10。越来越多的研究开始应用 ADC 值评价 IMCC 的特征，这表明利用 ADC 值深入了解IMCC 组织特性和指导临床决策方面具有潜在的重要性。但是，目前关于 DWI 图像特征及 ADC 值与 IMCC 中的纤维基质成分的相关性研究尚存在争议。一项由 LEWIS等11进行的研究，分析 51例ICC 患者的 DWI 中的定量和定性特征。研究发现与中或高分化的 ICC 相比，低分化的 ICC 的平均ADC 值显著降低，但与肿瘤内纤维基质成分并无相关性。另一项由 LEE 等12进行的研究，将 91 例IMCC 患者根据肿瘤 1/3 的扩散受限范围分为两组。结果显示，肿瘤扩散受限范围小于 1/3 的IMCC 患者平均 ADC 值较高，纤维基质较多，肿瘤TNM分期较晚，生存期明显较短，更容易出现淋巴结转移。ZHOU 等13研究显示 IMCC 的平均 ADC值升高与淋巴结转移显著相关，然而肿瘤中心的坏 死 也 对 ADC 值 升 高 产 生 影 响。相 反 地，YAMADA 等14的研究发现，低 ADC 值的 IMCC 表现出缺氧诱导因子（HIF-1）的增高。HIF-1通常在缺氧环境下表达，可以引发促纤维组织增生反应，最终导致血流量减少和缺氧增加的正反馈循环，提高肿瘤的恶性程度，并与不良的预后相关。这些研究结果表明 DWI 图像特征及 ADC 值在IMCC研究仍需进一步的深入和全面的探讨。同时，DWI存在一定的局限性，如这类技术只是描述和评估水分子的自由扩散，而ADC值还受到毛细血管微循环灌注的影响，因此，不能反映组织中水分子扩散的真实数据。体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）是用于无创性评估组织内分子扩散运动及灌注情况的MRI技术。该技术能够对多个b值的DWI进行详细分析，同时提供有关灌注和扩散的关键参数，从而弥补了传统DWI的不足15。在IVIM中，真性扩散系数（D）反映了水分子的纯粹扩散过程，而灌注扩散系数（D*）则揭示了毛细血管微循环灌注的扩散运动，而灌注分数（f）则反映了局部微循环灌注与整体扩散效果的体积比例。这些参数的综合分析有助于深入了解组织的微观结构和血液灌注状态。SHAO等16基于肝成像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）的 IVIM 参数研究对乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）相关 IMCC 和 HCC 的鉴别价值。结果显示，ADC和D值在IMCC中明显高于HCC，f值明显低于 IMCC 组。用于区分 HBV 相关 IMCC 与HCC 的 ADC、D 和 f 值的受试者工作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为 0.724、0.753和 0.741，诊断性能和 LI-RADS 分级相似。而且IMCC根据LI-RADS分级可归为LR-M。这些差异为深入了解 HCC 和 ICC 的组织学异同提供了关键信息，为ICC的准确诊断和治疗提供了可靠的影像学基础。101医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 20243影像组学及ICC组织学分型与肿瘤微环境的研究进展3.1影像组学影像组学是一种高通量采集技术，旨在从医学影像中提取大量高维的定量影像特征。这些高维特征，即影像组学特征，包括了肉眼难以识别的信息，如强度、形状、纹理或小波等。这种技术可提供有关癌症表型和肿瘤微环境的丰富信息17。这些信息与其他相关数据源（包括临床获得的和治疗相关的数据）相互补充，可以显著提高疾病诊断和预后的准确性，在肿瘤研究中发挥着日益重要的作用。ZHOU等18通过从MRI动脉期、静脉期及延迟期图像提取478个特征影像组学特征，进一步纳入临床数据，构建了一个预测IMCC与肝细胞-胆管细胞混合 癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CC）的临床影像组学模型。模型在训练集中AUC值为0.945，在验证集为0.897（临床模型AUC值在训练集和验证集中分别为0.856和0.859；影像组学模型AUC在训练集和验证集中分别为0.848和0.792）。同样在XU等19另一项研究中，基于MRI影像的影像组学模型被应用于IMCC与结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的预测。研究使用T2WI、DWI及门脉期图像，结合临床特征，创建了临床影像组学模型，预测性能均高于临床模型及影像组学模型。这表明影像组学在术前无创条件下提供了可靠的工具，这对于选择适当的治疗方案以及更精准地预测患者的预后具有重要的临床意义。3.2组织学分型与肿瘤微环境根据2019年的WHO 消化系统肿瘤分类20，ICC可根据不同的组织学特征分为小管（small duct，SD）型和大管（large duct，LD）型。这两种类型具有各自独特的临床病理特征和影像学表现。LD型ICC起源于大胆管的上皮或管周腺体，其大体特征主要包括导管浸润型或导管内增生型；而SD型ICC起源于小叶间胆管及隔胆管，其大体特征主要表现为肿块型4。这一分型有助于更准确地理解ICC的临床特征，为临床诊断和治疗提供有益的指导。PARK等21研究纳入了 140例 IMCC的患者，深入探讨 SD型和LD型ICC的临床病理及MRI特征，结果显示有98.9%的 SD 型 ICC 表现为 IMCC，特点是中央为纤维基质，而在外周为肿瘤细胞，这种类型的ICC通常预后较好。此外，约3/4的SD型ICC在MRI表现为动脉期边缘强化。在多因素分析中，LD型的独立预测因素包括边界模糊、动脉期非弥漫性高强化、胆管扩张和静脉侵犯。这项研究为进一步理解ICC不同亚型的临床行为和治疗方向提供了重要线索。在近期关于不同类型的胆管癌的分子特征研究22发现，SD型ICC具有BAP1和IDH1/2基因的突变，并且针对IDH1/2突变的SD型ICC已经有相应的化疗药物得到批准使用23。这表明应用MRI预测IMCC不同分子表达具有非常重要的应用前景。近年来，肿瘤细胞和分子层面的研究24逐渐深入，揭示了肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）中各类细胞之间的相互作用在很大程度上影响了肿瘤的增殖和转移。IMCC的肿瘤微环境包括大量不同类型的肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）以及抑制性免疫成分，这些成分抑制了抗肿瘤免疫反应，促进了肿瘤发生。其中 CAFs 以平滑肌肌动蛋白（-smooth muscle actin，-SMA）阳性CAFs为主，这些CAFs可以直接与肿瘤细胞相互作用，或通过产生多种因子，在ICC的发生和进展中发挥着关键作用。有研究25表明CAFs中-平滑肌肌动蛋白的高表达与胆管癌细胞的增殖和耐药性有关，提示了患者预后不良，肿瘤低分化，并与淋巴结转移呈正相关。抑制性免疫成分以免疫细胞为主，这些免疫细胞会分化为不同表型、不同代谢特征以及不同功能的亚群，分别在抗肿瘤或促肿瘤方面发挥作用，并通过其自身代谢改变TIME，从而影响肿瘤的进展。免疫细胞主要为具有抗肿瘤作用的细胞毒效应细胞CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和具有促肿瘤作用的调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）和抗炎M2型巨噬细胞。这些免疫细胞可以在以后的辅助/新辅助治疗中提高对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应答率，增加肿瘤免疫应答，调整个体患者的免疫精准用药，改善患者预后。JI 等26研究纳入 322 例 IMCC 患者，综合运用CT和MRI影像学特征与临床病理因素，构建了一个评分模型，用以预测患者的预后和评估 IMCC 的TIME。研究结果显示，动脉增强区域、肿瘤清晰的边界和包膜收缩与免疫细胞大量浸润呈正相关，对ICIs 治疗反应较高，患者的预后相对较好。尽管IMCC的空间分析显示免疫细胞主要聚集在肿瘤基质和浸润边缘，但CD8+T细胞和NK细胞显示出高表达的抑制性标志物。另外，纤维基质成分中存在大量的CD146+血管型CAFs，这类细胞能与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤的进展。同时发现，边界清晰的IMCC显示出更显著的CD8+T细胞和Treg细胞浸润。肝包膜收缩区域观察到更多M2型巨噬细胞的浸润，并且弥漫性低强化的IMCC表现出高水平的CD146+血管型CAFs。ZHANG等27通过MRI纹理分析预测ICC的免疫表型和预后。依据CD8+T细胞密度将78102医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024例ICC患者分为炎症组和非炎症组，利用DWI、动脉期和门脉期图像的影像组学特征，成功建立了免疫表型和生存期（overall survival，OS）的预测模型。研究结果显示，这些模型均表现出良好的预测效能；炎症组ICC预后较非炎症组更好。这一发现对于在临床上选择ICC患者进行免疫治疗和评估患者预后具有重要的临床意义。综上所述，通过对MRI常规及功能性成像参数的深入研究，结合生物学和分子学的信息，利用机器学习和深度学习算法，能够提高对IMCC的诊断准确性，监测肿瘤的动态变化并评估疗效，旨在为患者提供更个体化、精准的医疗服务。随着技术的不断创新和研究的深入，MRI检查有望在这一领域发挥更为重要的作用。参考文献：1SARCOGNATO S，SACCHI D，FASSAN M，et al.Cholangiocarcinoma J.Pathologica，2021，113（3）：158-169.2徐玉新，潘春霞，陈浩林.MRI及MRCP在胆管癌中的诊断价值 J.医学影像学杂志，2014，24（9）：1552-1554.3JHAVERI K S，HOSSEINI-NIK H.MRI of cholangiocarcinoma J.J Magn Reson Imaging，2015，42（5）：1165-1179.4SEO N，KIM D Y，CHOI J Y.Cross-Sectional Imaging of Intrahepatic Cholangiocarcinoma：Development，Growth，Spread，and Prognosis J.AJR Am J Roentgenol，2017，209（2）：64-75.5KIM Y Y，YEOM S K，SHIN H，et al.Clinical Staging of Mass-Forming Intrahepatic Cholangiocarcinoma：Computed Tomography Versus Magnetic Resonance Imaging J.Hepatol Commun，2021，5（12）：2009-2018.6HAN D，LI Y，HE X，et al.Differentiating mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma from atypical hepatocellular carcinoma using Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging combined with serum markers in at-risk patients with hepatitis B virus J.Quant Imaging Med Surg，2023，13（10）：7156-7169.7KANG Y，LEE J M，KIM S H，et al.Intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma：enhancement patterns on gadoxetic acid-enhanced MR images J.Radiology，2012，264（3）：751-760.8KOH J，CHUNG Y E，NAHM J H，et al.Intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma：prognostic value of preoperative gadoxetic acid-enhanced MRI J .Eur Radiol，2016，26（2）：407-416.9MIN J H，KIM Y K，CHOI S Y，et al.Intrahepatic Mass-forming Cholangiocarcinoma：Arterial Enhancement Patterns at MRI and Prognosis J.Radiology，2019，290（3）：691-699.10NI P，LIN Y，ZHONG Q，et al.Technical advancements and protocol optimization of diffusion-weighted imaging（DWI）in liver J.Abdom Radiol（NY），2016，41（1）：189-202.11LEWIS S，BESA C，WAGNER M，et al.Prediction of the histopathologic findings of intrahepatic cholangiocarcinoma：qualitative and quantitative assessment of diffusion-weighted imaging J.Eur Radiol，2018，28（5）：2047-2057.12LEE J，KIM S H，KANG T W，et al.Mass-forming Intrahepatic Cholangiocarcinoma：Diffusion-weighted Imaging as a Preoperative Prognostic Marker J.Radiology，2016，281（1）：119-128.13ZHOU Y，ZHOU G，GAO X，et al.Apparent diffusion coefficient value of mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma：a potential imaging biomarker for prediction of lymph node metastasis J.Abdom Radiol（NY），2020，45（10）：3109-3118.14YAMADA S，MORINE Y，IMURA S，et al.Prognostic prediction of apparent diffusion coefficient obtained by diffusion-weighted MRI in mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma J.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2020，27（7）：388-395.15LE BIHAN D，BRETON E，LALLEMAND D，et al.Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging J.Radiology，1988，168（2）：497-505.16SHAO S，SHAN Q，ZHENG N，et al.Role of Intravoxel Incoherent Motion in Discriminating Hepatitis B Virus-Related Intrahepatic Mass-Forming Cholangiocarcinoma from Hepatocellular Carcinoma Based on Liver Imaging Reporting and Data System v2018 J.Cancer Biother Radiopharm，2019，34（8）：511-518.17GATENBY R A，GROVE O，GILLIES R J.Quantitative imaging in cancer evolution and ecology J .Radiology，2013，269（1）：8-15.18ZHOU Y，ZHOU G，ZHANG J，et al.DCE-MRI based radiomics nomogram for preoperatively differentiating combined hepatocellular-cholangiocarcinoma from mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma J .Eur Radiol，2022，32（7）：5004-5015.19XU Y，YE F，LI L，et al.MRI-Based Radiomics Nomogram for Preoperatively Differentiating Intrahepatic Mass-Forming Cholangiocarcinoma From Resectable Colorectal Liver Metastases J.Acad Radiol，2023，30（9）：2010-2020.20NAGTEGAAL I D，ODZE R D，KLIMSTRA D，et al.The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system J.Histopathology，2020，76（2）：182-188.21PARK S，LEE Y，KIM H，et al.Subtype Classification of Intrahepatic Cholangiocarcinoma Using Liver MR Imaging Features and Its Prognostic Value J .Liver Cancer，2022，11（3）：233-246.22YOON J G，KIM M H，JANG M，et al.Molecular Characterization of Biliary Tract Cancer Predicts Chemotherapy and Programmed Death 1/Programmed Death-Ligand 1 Blockade Responses J.Hepatology，2021，74（4）：1914-1931.23ABOU A K，MACARULLA T，JAVLE M M，et al.Ivosidenib in IDH1-mutant，chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma（ClarIDHy）：a multicentre，randomised，double-blind，placebo-contro lled，phase 3 study J.Lancet Oncol，2020，21（6）：796-807.24RIZVI S，KHAN S A，HALLEMEIER C L，et al.Cholangiocarcinoma-evolving concepts and therapeutic strategies J.Nat Rev Clin Oncol，2018，15（2）：95-111.25SHA M，JEONG S，QIU B J，et al.Isolation of cancer-associated fibroblasts and its promotion to the progression of intrahepatic cholangiocarcinoma J.Cancer Med，2018，7（9）：4665-4677.26JI G W，XU Q，JIAO C Y，et al.Translating imaging traits of mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma into the clinic：From prognostic to therapeutic insights J.JHEP Rep，2023，5（10）：100839-100845.27ZHANG J，WU Z，ZHAO J，et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma：MRI texture signature as predictive biomarkers of immunophenotyping and survival J.Eur Radiol，2021，31（6）：3661-3672.（收稿日期：2023-11-25）103