“胖-糖-衰”综合调控——血管衰老的管理策略 (1).pdf

基金项目:中央高水平中医医院临床科研业务费资助项目;中国中医科学院科技创新工程项目(CI2021A01617);中国中医科学院中医药循证能力建设项目(60104)作者单位:100053北京,中国中医科学院广安门医院(魏军平、肖瑶);100029北京中医药大学(肖瑶)通信作者:魏军平,电子信箱:weijunping ;肖瑶,电子信箱:644429617 “胖-糖-衰”综合调控 血管衰老的管理策略魏军平肖瑶作者简介魏军平,中国中医科学院广安门医院主任医师,教授,博士生导师,博士后合作导师。兼任中国中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员,中华医学会内分泌学分会中西医结合学组委员。主持完成世界卫生组织、国家自然科学基金、国家卫生健康委员会、国家中医药管理局、北京市自然科学基金、首都卫生发展科研专项、北京市中医药科技项目等 37 项科研课题,获中国中西医结合学会科学技术奖一等奖 2 项、二等奖 2 项、三等奖 3 项,中华中医药学会科学技术奖二等奖 2 项、三等奖 1 项,北京市科技进步二等奖、三等奖各 1 项,主编、参编著作 31 部,发表科研论文 185 篇。摘要血管衰老是各种衰老相关疾病发生、发展的结构基础,也是“胖-糖-衰”疾病链进展的关键环节。由于机体和血管衰老的不可逆性,故从“胖”和“糖”阶段进行早期防治,可以有效预防和延缓血管衰老的发生。本文系统总结血管衰老与各种衰老相关疾病的关系,从氧化应激、慢性炎症、能量代谢失常等方面阐述肥胖、糖尿病与血管衰老的共同发病机制,提倡发挥“治未病”理论优势,注重“胖-糖-衰”疾病链的综合调控管理策略,以期取得更好的防治效果。关键词肥胖 2 型糖尿病血管衰老中图分类号R543文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.001随着人口老龄化的加重,衰老相关疾病的防治成为了目前亟需解决的关键问题。早发血管衰老(earlyvascular aging,EVA),是指发生年龄更早、程度更重、比正常衰老进程更快的动脉硬化与动脉粥样硬化病变,其发生率为 12.5%,可导致早发心血管病、脑卒中、周围血管病等多种衰老相关疾病的发生,是脑血管疾病和心血管死亡和全因死亡独立预测因子1,2。目前越来越多的研究认为,血管衰老是引起人体各器官、系统衰老的重要结构基础,也是各种衰老相关慢性疾病发病的共同机制。与此同时,肥胖、糖尿病作为 EVA 的危险因素,及早对“胖-糖-衰”疾病链进行综合调控,对于延缓血管衰老具有重要意义。一、血管衰老是“胖-糖-衰”疾病链发展的关键环节(一)血管衰老与各种衰老相关疾病的关系随年龄增加,无明显疾病的老年人动脉亦可发生管腔扩大、脉压增大、血管内膜中层增厚、僵硬度增加、血管内皮功能障碍等血管衰老的表现。血管衰老的发生往往早于高血压、心血管疾病、脑卒中、阿尔兹海默病、慢性肾脏病等常见的衰老相关疾病,为衰老相关疾病的发生、发展提供结构基础,而同时上述疾病又可加速血管衰老的进程,在二者的相互促进作用下加速了机体老化。目前临床上对血管衰老的评估方法主要包括Framingham 血管 年 龄 评 价 公 式、脉 搏 波 传 导 速 度(pulse wave velocity,PWV)、动脉血流介导的血管舒张功能、动脉内膜中层厚度(intima-media wall thick-ness,IMT)、内皮微颗粒(endothelial microparticles,EMPs)和 内 皮 祖 细 胞(endothelial progenitor cells,EPCs)等细胞学标志物检测,主用用来评估动脉的僵硬度、血管结构、血管内皮功能、内皮细胞是否存在损伤或凋亡等1。1.血管衰老与高血压:血管衰老不仅是高血压发生的危险因素,同时也是长期高血压所导致的结果。PWV 是血管衰老的最主要评估方法之一,反映了动脉的僵硬度。Framingham 的后代前瞻性队列研究发现,PWV 升高与较高的高血压发病风险相关,但初始血压值与动脉逐渐僵化的风险并无独立关联,提示血管衰老早于高血 压的发 生,并 可 促 进 其 发 生 及 发展3。动物实验也表明,经治疗第 7 天自发性高血压大鼠主动脉僵硬度明显下降,而其血压的明显降低则1医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期专家论坛发生在治疗 10 天后,表明动脉弹性的恢复更可能是促进血压降低的因素非血压下降后产生的继发效应4。然而,美国一项平均随访时间长达 26.5 年的研究则发现,儿童时期的收缩压水平是年轻成年人肱-踝动脉 PWV 升高的主要预测因素5。由此可见,血管衰老与高血压之间存在双向促进作用。2.血管衰老与心脑血管疾病:目前认为血管衰老与心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中以及心脑血管疾病死亡等事件风险密切相关。一项针对23795 名受试者的前瞻性研究发现,肱-踝动脉 PWV升高可促使心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭发生,且二者呈正相关关系6。横断面研究也表明,肱-踝动脉 PWV15.20m/s 且无高血压病史的受试者相较于血管衰老受试者患有脑卒中、心肌梗死和冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险明显更低(OR=0.53,95%CI:0.41 0.69)7。此外,EMPs 是内皮细胞凋亡或受到损伤时释放的微小膜囊泡,可作为血管衰老的细胞学标志物;IMT 增厚则为血管衰老的标志性结构改变,也是评价血管衰老的关键指标之一。我国一项小样本量横断面研究显示,EMPs 水平及颈动脉 IMT 增厚与冠心病严重程度呈独立正相关,其OR 值 分 别 为 2.330(95%CI:1.635 6.356)和3.957(95%CI:1.125 4.784)8。3.血管衰老与阿尔兹海默病(Alzheimers dis-ease,AD):AD 是一种年龄依赖性疾病,由于大脑结构和功能的完整性严重依赖血液供应,故血管衰老对大脑功能具有有害影响,并在 AD 的发病机制中起着重要作用。Rabkin 总结了包含 6000 多例病例的 12项临床研究,发现 85%的研究均表明 PWV 增加与认知功能受损之间存在显著关联。且研究认为,PWV在认知功能正常人群、轻度认知障碍人群、AD 人群、血管性痴呆人群中会逐渐增加,说明血管衰老程度与认知能力下降程度呈正相关9。-淀粉样蛋白(amyloid -protein,A)沉积是 AD 的主要病理表现之一,一项纵向研究发现,即使在非痴呆的受试者中,A 沉积和 PWV 也会随 着年龄的增 长 而 增 加,且PWV 与大脑中 A 的逐渐沉积密切相关10。即使不能确定二者之间的因果关系,但依然表明了血管衰老与 AD 之间的潜在关联性。(二)肥胖、糖尿病是血管衰老的危险因素目前研究认为,肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、吸烟、精神和(或)心理压力、家族史等是 EVA 的危险因素1。美国针对青少年进行了一项为期 5 年的纵向研究,发现与体重正常的参与者比较,肥胖者和T2DM 患者的颈动脉 IMT、颈-股动脉 PWV 和增强指数等 EVA 的关键临床检测指标均明显升高,提示肥胖、T2DM 是加速 EVA 的关键风险因素11。而肥胖不仅是 EVA 的危险因素,同时也是 T2DM 的危险因素。一项针对上海市北部的社区居民的调查显示,体重指数增加与血管加速老化显著相关12。2015 2017 年在我国 31 个省(自治区、直辖市)进行的糖尿病流行病学调查显示,与非肥胖者比较,超重、肥胖者的糖尿病患病率显著增加,分别为 8.8%、13.8%和20.1%13。以上研究表明,肥胖作为 T2DM 和血管衰老的共同危险因素,是“胖-糖-衰”疾病链的基础;T2DM 则为“胖-糖-衰”疾病链的中间环节,和肥胖相互促进加速血管衰老的发生。二、肥胖、糖尿病与血管衰老的共同发病机制糖尿病患者多由于长期高血糖或血糖波动,引起的糖基化终末产物过度堆积、氧化应激、慢性炎症、自噬通路抑制,对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及血管外膜造成损害并加速血管衰老,引起多种大血管和微血管并发症。肥胖患者体内过多的脂质可促进炎性细胞因子和趋化因子产生,并通过促使巨噬细胞向脂肪组织浸润放大炎性信号,促进脂肪酸、活性氧等有害物质的生成,导致肥胖患者全身脂肪毒性和慢性低度炎症,造成氧化应激、内质网应激的加重并对血管造成损伤。同时,上述途径亦可加重糖脂代谢紊乱与胰岛素抵抗,进一步加速糖尿病的发生、发展,在二者的协同作用下进一步加快血管衰老的发生。目前认为造成“胖-糖-衰”疾病链进展的共同机制主要包括氧化应激、慢性炎症和能量代谢失常等。1.氧化应激:氧化应激是体内氧化和抗氧化失衡的一种状态。研究表明,高脂饮食可导致大鼠肥胖,并诱发其白色脂肪组织和血浆水平的氧化应激增加,其表现包括 ROS 积累、脂肪过氧化、蛋白质羰基化增加以及硫醇自由基和谷胱甘肽减少14。而过量的活性氧不仅可以直接损伤胰岛 细胞,使胰岛素分泌减少,还可以激活氧化应激信号通路,抑制葡萄糖转运信号,进而使机体对胰岛素敏感度降低15。氧化应激与衰老的关系则可以追溯到 20 世纪 50 年代,Denham Harman 提出长期的氧化应激会造成细胞大分子氧化损伤,随着时间的不断累积,这种损伤会导致细胞过程的功能逐渐衰退,最终导致机体衰老16。Salmon 等建立 了一个组织 工程化血管 模 型,利 用H2O2模拟慢性氧化应激诱导血管衰老,发现 H2O2处2专家论坛J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4理明显增加了内皮细胞和壁细胞、人新生儿真皮成纤维细胞的衰老,且增加了内皮细胞中血管细胞黏附分子 1 的表达,造成内皮依赖性血管舒张功能下降,加速血管老化17。2.慢性炎症:血管细胞的衰老还与血管稳态受到破坏相关,其中血管周围脂肪组织(perivascular adi-pose tissue,PVAT)炎症在血管衰老与损伤的发病机制中起重要作用。在生理条件下,PVAT 主要分泌如脂联素、网膜素、NO 等具有抗炎作用的因子。然而在病理状态下,PVAT 功能失调,产生和释放如瘦素、TNF-、IL-6、IL-1 等促炎性细胞因子,通过多种细胞和介质参与血管炎症,直接对血管内皮细胞及平滑肌细胞产生影响,促进其细胞衰老和血管功能损伤。研究表明,衰老加速倾向小鼠(SAMP 8)与对照加速衰老抗性小鼠(SAMR 1)比较,老年 SAMP 8 小鼠缺乏 PVAT 的抗血管收缩作用,同时表现出血管内膜中层增厚,并增加了 NOS2 和 COX2 等炎症血管标志物的表达18。同时,老龄化也可加剧肥胖引起的小鼠主动脉周围脂肪组织炎症,进一步研究发现,肥胖老年小鼠 PVAT 分泌的炎性细胞因子也促进了年轻小鼠血管壁显著的促氧化和促炎症表型改变,模仿了衰老表型,说明了肥胖、机体与血管衰老和 PVAT炎症之间潜在的关系19。而 omentin-1 作为一种广泛分布于 PVAT 中的抗炎脂肪因子,对 PVAT 炎症具有明确的调节作用20。此外,omentin-1 在 T2DM及其并发症患者中低表达,且与各项血糖指标及胰岛素抵抗呈负相关21。利用 omentin-1 进行外源性治疗可以改善糖尿病大鼠 PVAT 的促炎症表型,恢复PVAT 的抗血管收缩作用22。因此,肥胖、糖尿病、血管衰老与 PVAT 之间的炎性串扰也是加剧发生和加快血管衰老的关键因素。3.能量代谢失常:能量代谢失常可造成糖脂代谢紊乱,进而引起肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的发生。同时,能量代谢与抗衰老调节之间具有关键的相互作用,不仅能量代谢相关疾病的风险增加与年龄增长相关,而且选择性消除衰老细胞还可以改善几种衰老依赖性能量代谢疾病。热量限制能够通过影响包括胰岛素、脂联素、瘦素等激素以及脂类、游离脂肪酸、酮体、胆汁酸和氨基酸等各种代谢产物水平,影响生物钟节律,进而对能量代谢产生影响23。热量限制不仅有助于减重、改善胰岛素抵抗和糖代谢指标,还具有延长寿命的作用。一项为期 2 年的队列研究发现,在进行 14%的热量限制后,衰老相关的富含半胱氨酸型酸性分泌型蛋白可以被抑制,从而有望延缓衰老相关疾病的发生24。故能量代谢失常也是“胖-糖-衰”疾病链发生的关键机制之一。三、血管衰老的干预措施目前尚未发现明确具有逆转机体和血管衰老的药物,故多以延缓衰老为目的进行早期干预。首先是生活方式的改善。饮食方面除了应注重营养搭配、少油少糖、控糖限酒,热量限制饮食也是目前最获公认的延长生命周期的措施;此外,减重、戒烟、运动也是我国 2018 年血管衰老临床评估与干预中国专家共识中推荐的非药物干预方法。而在药物干预方面,一是应规范使用控制危险因素的药物,如他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、噻唑烷二酮类等药物不仅具有传统的降脂、降压、降糖作用,同时还有一定抗炎、抗氧化应激、保护血管的功能。二是可以使用前列腺素类保护血管的药物,目前认为贝前列腺素钠具有改善衰老血管的舒张功能、抑制内皮细胞凋亡、改善血管硬度、促进血管内皮损伤恢复、减少血管事件的发生等作用1,25。三是使用一些活血、益气类中药单体,如白藜芦醇、丹参酮A 具有抗氧化应激、减轻高糖诱导的 HUVEC 细胞损伤的作用26,27。丹皮酚、人参皂苷 Rg3 也可以调节血管衰老因子和改善血管平滑肌细胞衰老的作用,其作用机制与调控 SIRT6/PARP1 信号通路、抑制细胞生长周期 p16INK4a/Rb、p53-p21Cipl/Wafl信号通路相关28,29;同时,一些益气化痰活血类中药复方也可以改善肥胖T2DM 患者体重指数和糖代谢相关指标水平,并可以通过降低血清内皮素、可溶性内皮糖蛋白,提高血清一氧化氮和 eNOS 水平达到保护血管内皮功能的作用30,31。综上可知,无论是药物还是非药物干预,减重、控糖都是延缓血管衰老的重要措施,因此在进行血管衰老的干预和管理时,应当注重“胖-糖-衰”疾病链的综合调控,从源头控制血管衰老的发生和进展,并结合中医药发挥的独特优势,共同达到“治未病”的目的。四、展望血管衰老不仅是引起机体各器官衰老的重要结构基础,也是各种衰老相关疾病的共同发病机制,是“胖-糖-衰”疾病链发展过程中进行既病防变的关键时期。因此,将血管衰老的防治重心前移,从“胖”和“糖”阶段进行血管衰老的早期防治,重视肥胖、糖尿病患者 EVA 的早期筛查,改善能量代谢并尽可能达到“糖尿病逆转”,是延缓血管衰老、防止衰老相关疾病发3医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期专家论坛生和机体衰老的关键切入点。目前尚无可以逆转衰老的药物,国内外关于“胖-糖-衰”疾病链发展和血管衰老早期干预的研究尚不完善,多认为“胖-糖-衰”疾病链的发生、发展与氧化应激、慢性炎症和能量代谢失常等机制密切相关,因此可以考虑从抗氧化、改善机体和 PVAT 慢性炎症、调节能量代谢等角度出发,加强“胖-糖-衰”疾病链的发病机制和临床用药研究,同时发挥中医药“治未病”理论优势,在超重、肥胖等早期阶段未病先防,糖尿病前期及 T2DM 等中期及 T2DM血管衰老之中晚期阶段既病防变,把握“胖-糖-衰”疾病链的发展及转化规律,对肥胖、糖尿病、血管衰老进行中西医结合综合管理,以达到保护血管内皮功能、维持血管结构、延缓血管衰老的作用,为“胖-糖-衰”疾病链的早期防治提供新的策略。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 张存泰,陶军,田小利,等.血管衰老临床评估与干预中国专家共识(2018)J.中华老年病研究电子杂志,2019,6(1):1-82 Cunha PG,Cotter J,Oliveira P,et al.Pulse wave velocity distribu-tion in a cohort study:from arterial stiffness to early vascular agingJ.J Hypertens,2015,33(7):1438-14453 Kaess BM,Rong J,Larson MG,et al.Aortic stiffness,blood 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