吉西他滨+顺铂时辰化疗诱导...化疗对局部晚期鼻咽癌的疗效_刘清壮.pdf

第 41 卷第 3 期2023 年 6 月广东医科大学学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL UNIVERSITYVol.41 No.3Jun.2023317吉西他滨+顺铂时辰化疗诱导联合同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的疗效刘清壮，刘良波，钟亮，曾德豪（广东省高州市人民医院肿瘤内科，广东高州 525200）摘要：目的观察吉西他滨+顺铂（GP）时辰化疗方案诱导联合同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的疗效。方法84例局部晚期鼻咽癌患者随机采用常规GP（对照组）或时辰GP（观察组）方案诱导化疗联合同步放化疗，比较两组近期疗效、不良反应、细胞免疫功能和生活质量。结果观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、呕吐、肾损伤和听力受损程度均轻于对照组（P0.05），而CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+比值和Karnofsky 功能状态评分均高于对照组（P0.05）。结论GP 时辰化疗可减少局部晚期鼻咽癌患者不良反应，提高细胞免疫功能和改善生活质量。关键词：局部晚期鼻咽癌；时辰化疗；GP 方案；同步放化疗中图分类号：R 739.63 文献标志码：A 文章编号：2096-3610（2023）03-0317-04Efficacy of induction chronochemotherapy with gemcitabine and cisplatin regimen and concurrent radiochemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma LIU Qing-zhuang,LIU Liang-bo,ZHONG Liang,ZENG De-hao(Department of Oncology,Gaozhou People s Hospital,Gaozhou 525200,China)Abstract:ObjectiveTo observe the efficacy of induction chronochemotherapy with gemcitabine and cisplatin(GP)regimen and concurrent radiochemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma(LANPC).MethodsEighty-four LANPC patients were randomly treated by GP induction chemotherapy(control group)or chronochemotherapy with concurrent radiochemotherapy.Short-term efficacy,adverse reactions,cellular immune function and quality of life were compared between two groups.ResultsCompared with control group,leukopenia,neutropenia,thrombocytopenia,vomiting,renal injury and hearing impairment were lower,while CD3+cells,CD4+cells,CD4+/CD8+ratio,and KPS scores were higher(P0.05），见表 1。所有入组患者均签署知情同意书，本研究已得到本院伦理委员会批准（伦理审查编号GZY20190206）。1.2方法两组均采用GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗。诱导化疗的方案为：吉西他滨（江苏豪森药业，国药准字：H20030105）1 000 mg/m2，第 1、8 天+顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461）25 mg/m2，第 13 天，持续 3 个周期。诱导化疗结束 21 d 后，两组均行直线加速器下调强适形放疗，各靶区处方剂量如下：鼻咽癌肿瘤原发灶是 6670 Gy，转移淋巴结靶区是 6670 Gy，高危临床靶区（临床靶体积 1）是 6066 Gy，低危临床靶区（临床靶体积 2）是 5460 Gy，均分割 3033 次1。1 次/d，5 次/周，疗程为 7 周。在放疗期间同时给予顺铂（80 mg/m2）同步化疗，给药时间是放疗的第 1 天和 22 天。两组不同的是：对照组的顺铂采用常规静脉滴注的方式给药。观察组则采用时辰化疗（恒定流速法）给药，时辰化疗开始时间为 16：00，完成时间为 20：00，方式为持续静脉泵入3。1.3评价标准在治疗结束 3 个月后评价两组的近期疗效。比较两组治疗期间的不良反应。在治疗前及治疗结束时，对比两组的细胞免疫功能，同时采用KPS 评分评估对比两组患者的生活质量。近期疗效的评价依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST1.1）5。不良反应依据国际不良反应标准（CTC v3.0）分 04 级，级别越高不良反应越严重6。KPS 评分为 0100 分，分数越低表示生活质量越差7。1.4统计学处理 统计软件为SPSS 23.0，采用Wilcoxon 秩和检验、独立样本t 检验和配对t 检验分析数据，以P0.05），见表 2。2.2 不良反应 观察组的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、呕吐、肾损伤和听力受损的程度均明显轻于对照组（P0.05），见表 3。2.3细胞免疫指标治疗后，两组的 CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+均明显低于同组治疗前；观察组治疗后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于同期的对照组（P0.05），见表 4。2.4生活质量 治疗后，两组的KPS 评分均低于同组治疗前；观察组治疗后的KPS 评分高于同期的对照组（P0.05 表 2两组近期疗效比较（例）组别n原发灶淋巴结完全缓解部分缓解稳定进展完全缓解部分缓解稳定进展对照组423570034800观察组423840036600两组比较均P0.05第3 期刘清壮，等.吉西他滨+顺铂时辰化疗诱导联合同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的疗效319顺铂化疗治疗局部晚期鼻咽癌则是指南推荐的标准治疗方案10，因此GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌有较好的疗效。两组的近期疗效差异无统计学意义，提示时辰化疗与常规化疗具有相似的疗效，这与刘宽奇等11采用TPF 方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）时辰诱导化疗联合调强放疗同步顺铂化疗得出的结果类似。放化疗相关不良反应在鼻咽癌治疗过程中几乎不可避免2。GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，虽然在提高局部晚期鼻咽癌的肿瘤控制率和降低远处转移率等方面具有显著效果，但也可出现严重的不良反应12，因此如何在保证疗效的情况尽可能降低放化疗不良反应是肿瘤科临床工作者亟待解决的问题。观察组的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、呕吐、肾损伤和听力受损的程度均明显轻于对照组，提示时辰化疗可明显减轻GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的不良反应。分析其原因可能如下：（1）化疗患者体内游离铂的浓度越低，顺铂相关不良反应的发生率就越低，严重程度也越轻13。顺铂血浆蛋白结合率在 1 d 中波动非常大（波谷值与波峰值之差高达 55%），其中在 16：00时顺铂血浆蛋白结合率最高，在 4：00 时顺铂血浆蛋白结合率最低，而时辰化疗是在顺铂血浆蛋白结合率最高的时候开始用药，因此可明显降低游离铂在患者血浆中的浓度14。（2）还原型谷胱甘肽是机体产生的一种重要的生理抗氧化剂，参与细胞内的解毒过程，能够逆转顺铂因为强氧化性而导致的细胞毒性15。研究表明，还原型谷胱甘肽在患者体内的分泌高峰是下午，其分泌峰值在 16：00，而时辰化疗是在还原型谷胱甘肽分泌峰值的时候给药，可有利于降低顺铂导致的不良反应发生率以及减轻不良反应的严重程度16。两组治疗后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均明显低于治疗前，这可能与放疗和化疗均抑制免疫细胞的功能，从而导致免疫功能低下、紊乱，甚至障碍有关14。观察组治疗后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均明显高于对照组，提示在GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌中采用时辰化疗可减轻放化疗对细胞免疫的损伤程度，这与TPF 方案诱导时辰化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌得出的结果一致17。究其原因可能是：（1）免疫细胞的活性有昼夜节律性，而观察组采用的时辰化疗是按免疫细胞的生物节律性进行化疗，因此可以减轻顺铂非选择性杀伤局部晚期鼻咽癌患者的淋巴系统的程度，进而有利于改善局部晚期鼻咽癌患者的细胞免疫功能13。（2）观察组的骨髓抑制等不良反应发生率相对较低，程度也相对较轻，因此对局部晚期鼻咽癌患者的免疫系统影响更轻。表 3两组不良反应比较（例）不良反应对照组（n=42）观察组（n=42）0 级1 级2 级3 级4 级0 级1 级2 级3 级4 级白细胞减少a1011154220101020中性粒细胞减少a1291281227940血小板减少a255642343221贫血334500364200口腔黏膜炎296520307410呕吐a265470354120肝损伤14179201320810肾损伤a1891050296520水肿304620318210听力受损a307410382200两组比较：aP0.05 表 4两组细胞免疫指标比较（x-s，n=42）组别CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组66.48.158.77.0c34.94.627.74.8c28.14.227.94.91.60.41.10.3c观察组65.67.462.06.5ab33.25.430.55.9ab27.44.627.35.71.50.51.30.4ab与对照组比较：aP0.05；与治疗前比较：bP0.05，cP0.01 表 5两组的KPS 评分比较（x-s，分）组别n治疗前治疗后对照组4284.75.680.66.1c观察组4286.25.083.45.8ab与对照组比较：aP0.05；与治疗前比较：bP0.05，cP0.01广东医科大学学报3202023年 第41卷两组治疗后的KPS 评分明显低于治疗前，究其原因可能是：这可能与GP 方案诱导化疗联合同步放化疗虽然在提高肿瘤控制率和总生存率，降低远处转移率等方面有显著效果，但亦常出现不同程度的不良反应，从而导致局部晚期鼻咽癌患者生活质量下 降9，18。因此，临床工作中应备受重视在保证疗效的同时减少放化疗的不良反应。观察组治疗后的KPS 评分明显高于对照组，提示在GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌中采用时辰化疗可提高患者的生活质量，这可能与时辰化疗既可保证化疗药物疗效又能减轻化疗药物的毒性有关19。综上所述，在GP 方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌中采用时辰化疗不提高疗效，但可降低不良反应的发生率，减轻放化疗对细胞免疫功能的影响和改善生活质量。参考文献：1 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会,中华医学会放射肿瘤治疗学分会.中国鼻咽癌放射治疗指南(2022 版)J.中华肿瘤防治杂志,2022,29(9):611-622.2 蔡智谋,徐铭鸿,文忠.TPF 方案诱导化疗鼻咽癌后 度骨髓抑制的临床分析J.中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2020,26(3):312-317.3 杨凯,郭伟,孙沫逸,等.口腔鳞状细胞癌时辰化疗中国专家共识J.中国口腔颌面外科杂志,2019,17(1):7-12.4 BALLESTA A,INNOMINATO P F,DALLMANN R,et al.Systems chronotherapeuticsJ.Pharmacol 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