从LncRNA探讨糖尿病及并发症发病机制与中医药干预研究进展.pdf

疑难病杂志 2 0 2 4 年3月第2 3卷第3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3375.D01】10.396 9/j.i s s n,16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 3.0 2 3从 LncRNA 探讨糖尿病及并发症发病机制与中医药干预研究进展综述周吉，周伟秀，祝然然，王子晨综述阴永辉，王海燕审校基金项目：国家自然青年科学基金（8 150 357 2）；山东省自然科学基金面上项目（ZR2021MH088）作者单位：2 6 6 12 1山东省青岛市第八人民医院内分泌科（周吉、周伟秀、王海燕）；2 50 0 14济南，山东中医药大学附属医院内分泌科（祝然然、阴永辉）；2 7 110 0 济南市中西医结合医院内分泌科（王子晨）通信作者：王海燕,E-mail:【摘要】糖尿病是临床常见的慢性代谢性疾病,长链非编码 RNA(LncRNA)在糖尿病及其并发症发生发展中发挥了重要作用,是目前研究的热点机制之一。文章对多种LncRNA通过介导炎性反应、氧化应激、自噬、纤维化、内质网应激、细胞增殖及调亡、铁死亡等病理过程影响糖尿病及其并发症进展进行综述，总结目前单味中药及中成药通过调控 LncRNA改善糖尿病及其并发症的研究进展,以期为中药新药研发提供新的作用靶点,为糖尿病及并发症防治提供思路。【关键词】糖尿病;糖尿病并发症;长链非编码 RNA;中医药;机制;研究进展【中图分类号】R587.1Exploring the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications from LncRNA and the progress of Chinese medi-cine intervention research Zhou Ji*,Zhou Weixiu,Zhu Ranran,Wang Zichen,Yin Yonghui,Wang Haiyan.*Departmentof Endocrinology,Qingdao Eighth Peoples Hospital,Shandong Province,Qingdao 266121,ChinaFunding program:National Natural Youth Science Foundation of China(81503572);Natural Science Foundation of ShandongProvince(ZR2021MH088)Corresponding author:Wang Haiyan,E-mail:zj2469948965 Abstract)Diabetes melltus is a common chronic metabolic disease in clinic,and long-chain non-coding RNAs(Ln-cRNAs)play an important role in the occurrence and development of diabetes mellitus and its complications,and it is one ofthe hot mechanisms of the current research.In this article,we review the effects of various LncRNAs on the progression ofdiabetes melitus and its complications by mediating pathological processes such as inflammatory response,oxidative stress,autophagy,fibrosis,endoplasmic reticulum stress,cell proliferation and apoptosis,and iron death,etc.We summarize thecurrent progress of research on the improvement of diabetes mellitus and its complications through the modulation of LncR-NAs by single-flavored traditional Chinese medicines(TCMs)and proprietary Chinese medicine(pCms)with the aim of pro-viding new targets for the R&D of TCM new drugs and providing ideas for the prevention and treatment of diabetes melli-tus and its complications.We hope to provide new targets for the research and development of new Chinese medicines andideas for the prevention and treatment of diabetes melitus and its complications.Key words Diabetes melitus;Diabetic complications;Long chain non-coding RNA;Traditional Chinese medicine;Mechanism;Research progress糖尿病（diabetes mellitus,DM）是一种由环境与遗传介导的,以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,主要包括1型糖尿病、2 型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病,其发病机制主要有胰岛细胞分泌功能下降、胰岛素抵抗或缺乏等，糖尿病发病机制复杂，主要涉及炎性反应、氧化应激、细胞调亡、内质网应激、线粒体损伤、DNA甲基化等。流行病学调查数据显示,截至2 0 2 1年我国糖尿病患病人数已达到1.4亿1,糖尿病并发症主要包括微血管及大血管病变,严重威胁人类生命健康,已成为导致人类死亡的主要慢性病之一。近些年来，随着【文献标识码】A基因组学的不断发展,对长链非编码 RNA(LncRNA)研究越来越丰富与深人，越来越多不同种类的LncRNA被证实参与了糖尿病及其并发症的发生发展,文章就LncRNA参与糖尿病及其并发症防治现状和中医药干预进行综述，指出不足并展望，以期为读者提供临床与科研思路。1LncRNA概述非编码RNA(ncRNA)是指没有或有较低蛋白质翻译功能的一类RNA,包括微小RNA（mi RNA）、环状RNA（Ci r c RNA）及LncRNA2,ncRNA 虽然没有编码蛋白质的能力,但在生理和病376.理过程中ncRNA具有一定潜在作用,其中LncRNA发现较晚，虽然其生物学功能尚未完全探明，但随着高通量基因测序技术不断发展,LncRNA已成为目前研究疾病发生的热点机制之一。LncRNA指长度大于2 0 0 的核苷酸序列,在RNA聚合酶I转录下，多在5 末端被7-甲基鸟苷加帽,3末端形成多聚腺苷酸化，广泛存在于细胞质和细胞核，其不直接参与基因编码和蛋白质合成，但能从多个层面调控基因表达、调节蛋白质功能以及参与信号转导与机体代谢、免疫等过程 3-4，在人体起着关键的调节作用,LncRNA大体分为五类：包括正义、反义、双向、基因内及基因间 LncRNA5。作为目前的热点机制,LncRNA 被证实与肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管病发生密切相关，尤其在糖尿病及并发症方面均有涉及,这也为疾病发生机制提供了更多的标志物和靶点。2LncRNA参与介导糖尿病随着基因测序技术的不断发展,lncRNA在糖尿病领域的研究越来越丰富，越来越多研究证实了两者的相关性 6，LncRNA在调节T2DM胰岛功能、外周葡萄糖稳态及脂代谢等机制中发挥一定作用 7 8 。近年在IncRNA位点中鉴定出诸多T2DM相关的单核苷酸多态性位点,这些位点与细胞功能具有相关性。LncRNA能调节细胞特异性转录因子表达，LncRNA敲低或过表达会影响其他关键基因表达和翻译途径而影响生物活性,显示出其高度的组织特异性。2.1MALAT1LncRNA转移相关性肺腺癌转录本1(LncRNAMALAT1)是一种在肿瘤发生与转移中研究较多的 LncRNA,糖尿病患者额外增加的肿瘤罹患风险与高糖诱导的MALAT1过表达相关。MALAT1单核苷酸多态性使国内汉族人群T2DM风险增加 9。在DM患者中MALAT1表达水平明显升高,并且MALAT1的高表达参与T2DM进展 10 。研究发现 ,在高糖条件下，巨噬细胞来源外泌体中MALAT1表达增加，从而抑制巨噬细胞抵抗素表达，巨噬细胞吞噬异常，导致异常的血管细胞调亡,最终加速DM及血管病变进展。另外，在肝星状细胞中,高糖促进人沉默调节蛋白1（SIRT1）表达激活转化生长因子(TGF-),肝星状细胞向成纤维细胞转变,促进肝纤维化 12 ,肝糖原合成与分解异常，加重DM。2.2Reglcp再生胰岛衍生1cp(Reglcp)能介导胰岛功能损害,Reglcp基因突变后,会导致胰岛素分泌受损以及胰岛素抵抗增加,介导T2DM发病。Guo等 13 将具有胰岛细胞特异性突变Reglcp基因敲人到小鼠体内,细胞功能障碍和胰岛素抵抗加重,这与聚嘧啶束结合蛋白1(PTBP1)在细胞中的磷酸化及脂联素受体被抑制相关,PTBP1及脂联素途径通过抑制胰岛素分泌加重胰岛素抵抗,介导T2DM发生。2.3KcnqlotllncRNAKCNQI重叠转录物1(Kcnqlot1）是一个位于KCNQ1位点上的长链非编码RNA基因,参与细胞增殖、迁移、上皮间质转化、调亡、自噬和炎性反应过程，在胰腺中含量较高。多个研究发现 14,Kcnqlotl 在db/db模型小鼠和高糖(HG)培养的人肾小球系膜细胞及 T2DM 患者血清中均显著过表达。通过敲低Kcnqlot1可改善胰岛素分泌,增加细胞数目,并且能够抑制细胞增殖、细胞外基质积累、炎性反应和氧化应激。疑难病杂志 2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Diffic and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.33.1 LncRNA参与介导糖尿病肾脏病糖尿病肾脏病(DKD)是DM 临床常见且难治的慢性微血管并发症,预估到2 0 45年全球DKD患者达到7 亿人 15-16 ,严重威胁着 DKD患者的生命健康。近年来，大量实验证实，氧化应激、炎性反应、细胞自噬、线粒体功能障碍、内质网应激、表观遗传学等机制与DKD的发生密切相关,但DKD的发病机制仍然难以明晰。多种 LncRNA表达改变参与了DKD的发生发展，在调节染色质功能、改变细胞质mRNAs的稳定性和翻译，以及干扰相关信号通路等方面影响着 DKD 病理生理变化 17 。3.1.1H19:LncRNAH19是长链非编码RNA家族的重要成员，作为最早被鉴定和表征的lncRNA之一,能够调控相关蛋白介导 DKD【18 。H19 可以通过特定的miRNA 的碱基配对和螯合而作为竞争性内源RNA发挥作用。Shi等 19 发现在DKD肾纤维化小鼠血清中H19表达显著上调，提出H19或许间接导致肾脏纤维化的发生。另有学者发现 2 0 ,过表达的 H19 能够抑制DKD足细胞调亡，促进DKD足细胞增殖、侵袭、迁移等行为，H19过表达通过靶向调控细胞调亡相关蛋白及细胞自噬相关蛋白而对DKD足细胞起到保护作用。3.1.2TUG1:LncRNA牛磺酸上调基因1（TUG1）位于人类22q12.2染色体,与肿瘤发生及细胞代谢相关,在健康者、T2DM及早期DKD患者中血清TUG1水平依次升高,与糖化血红蛋白、肾小球滤过率、血肌酐、血尿素氮、血脂及尿白蛋白排泄率等指标呈正相关 2 1。研究指出 2 ,高表达的TUG1可改善内质网应激，缓解高糖诱导的肾上皮细胞损伤。高糖下调TUG1，内质网应激-C/EBP同源蛋白（CHOP）升高，诱导DKD足细胞凋亡 2 3 。Wang 等 2 4 发现,DKD 小鼠肾组织及DM 大鼠肾小管导管上皮（NRK-52E）细胞中TUC1水平降低，TUG1过表达通过靶向促进组织金属蛋白酶抑制因子3的表达，从而抑制高糖刺激NRK-52E细胞的纤维化和DKD小鼠的肾纤维化。3.2LncRNA 参与介导糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(DPN)是DM常见的慢性并发症之一，主要表现为肢体的对称性感觉障碍、麻木、发?、疼痛等,给患者带来较大痛苦。LncRNA通过参与调节表观遗传、转录和转录后水平的基因表达而影响着 DPN 进程 2 5。研究发现 2 6 ,DPN 患者外周血单核细胞中 LncRNA显著上调,可见 LncRNA与 DPN发生发展关系密切。3.2.1NEAT1:NEAT1是在哺乳动物细胞核中高度丰富表达的LncRNA,参与介导DPN,Hassani等 2 7 发现,DPN患者的外周血单个细胞核中NEAT1和重链结合蛋白基因表达水平显著升高,是调控DNP的途径之一。3.2.2UC.25+：p 38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化介导DPN发生。Wu等 2 8 发现通过上调DPN大鼠脊髓UC.25+，可以激活转录激活因子1（STAT1），降低脊髓小胶质细胞P2Y14受体的表达，减少炎性反应因子的释放，降低p38MAPK的磷酸化,达到改善DPN的目的。3.3LncRNA参与介导糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(DR)是DM高发病率的严重微血管并发症,可产生不可逆的视力损害，是导致失明的主要原因之一。其发生机制包括炎性3LncRNA参与介导糖尿病并发症疑难病杂志2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin JDiffic and Compl Cas,March2024,Vol.23,No.3反应、细胞调亡、血管功能障碍和神经血管单元功能障碍等。LncRNA高甲基化会影响DR进程，作为生物标志物或治疗靶点,LncRNA非常具有潜力。大量的研究证实 2 9,LncRNA如H19、H I F1A-A S1、Z NRD 1-A S1、X I ST 等作为DR标志物的可行性。3.3.1 TUG1:TUG1 对 DR 发挥促进作用。成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2）激活导致血管纤维化是引起DR重要机制之一,研究发现 30 ,高表达TUC1损伤人视网膜微血管内皮细胞，抑制 TUG1 可降低HG诱导的人视网膜微血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成。这与抑制FGFR2过度活化相关。3.3.2FLG-AS1:丝聚蛋白反义RNA1(FLG-AS1）是近年被发现的LncRNA，参与肥胖、T2DM、口腔癌、宫颈癌的发生。Luo等 31 发现在 DR中FLG-AS1 水平下降,FLG-AS1 过表达慢病毒载体干预DR视网膜上皮细胞，可降低丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）、IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子-（T NF-）水平，改善炎性反应、氧化应激和调亡,减轻DR损伤。3.4LncRNA参与介导糖尿病心肌病糖尿病心肌病(DCM)是指长期高血糖导致心室肥厚、纤维化、细胞坏死甚至舒张功能障碍的特异性心肌病,是 DM 严重并发症之一。DCM 与糖脂代谢紊乱、心脏胰岛素信号受损、晚期糖基化终末产物积累、炎性反应、自噬、氧化应激等机制相关，具体分子机制仍不清楚。大量证据表明 32 ,IncRNA 在DCM 发病机制中起着关键作用，LncRNA参与DCM可能与调节心肌纤维化、细胞调亡、心肌肥大、炎性反应、氧化应激、糖脂代谢和胰岛素抵抗相关。3.4.1MALAT1:MALAT1参与DM多个并发症，心肌细胞焦亡是DCM重要机制之一,Shi等 33 在HG诱导的H9C2心肌细胞和原代心肌细胞中发现两者MALAT1表达活跃，且NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）水平升高，心肌细胞焦亡加重，可见抑制MALAT1可以缓解细胞焦亡状态。3.4.2GAS5:生长停滞特异性转录本5（GAS5）是调控哺乳动物细胞调亡和生长的一种lncRNA,在人类各种组织和器官中广泛表达,研究指出 34,GAS5与T2DM 患者心血管病的发生有关。Zhu等 35 发现,GAS5在体外和体内DCM中均显著上调，而GAS5的敲低有效减轻了心肌纤维化，抑制了高糖诱导的心肌细胞损伤,抑制GAS5或许是缓解DCM的重要途径之一。3.5 LncRNA 参与介导糖尿病脑血管病糖尿病脑血管病(DCD)是指以高血糖为发病基础的一系列脑血管病变,包括脑动脉粥样硬化、急性脑血管病和无症状卒中等,是临床DM较为严重的并发症之一，具有病死率、致残率、复发率均较高的特征。DCD发病机制复杂，至今仍阐述不清，近年，由lncRNA介导的DCD机制研究成为热点。3.5.1Meg3:Meg3作为一种抑癌基因被广泛研究,被认为是调节缺血性脑卒中的重要介质。Chen 等 36 发现,在大鼠脑微血管内皮细胞(RBMVECs)建立的体外 DM 脑缺血性损伤模型中,Meg3水平增加,p53激活,磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)水平降低，过氧化促进了RBMVEC由高糖再灌注诱导的细胞铁死亡进程，从而诱发脑血管病。3.5.2FENDRR:FENDRR是一类新发现的抑癌LncRNA，在构建的DM脑缺血再灌注模型中,FENDRR水平显著升高，Wang377.等 37 发现在DCD中FENDRR促进NLR家族卡蛋白4（NLRC 4）炎性反应复合物和焦亡介导的炎性反应因子增加,E3泛素连接酶受到抑制,NLRC4蛋白的泛素化和降解减少,影响细胞焦亡,抑制FENDRR或将成为缓解DCD的重要机制。3.6 LncRNA 参与介导糖尿病胃肠病变糖尿病胃肠病变(DGID)是DM 常见的慢性并发症之一,长期高糖状态导致胃肠道系统的动力和功能异常，常出现便秘、腹胀、腹泻、呕吐等表现。DGID包括食管病变、糖尿病胃轻瘫（DGP）、肠道病变,病理机制主要有自主神经功能紊乱、高血糖、胃肠道激素分泌失常、胃肠道生物力学重构等,目前,LncRNA在DGID中的作用机制研究较少，但仍有涉猎。MALAT1能加速DGP进展，DCP中MALATI的表达上调 38 。DGP病理机制主要涉及胃平滑肌细胞增殖、凋亡等过程。DGP胃平滑肌细胞中的MALAT1过表达可以增加平滑肌肌动蛋白和骨骼肌慢肌纤维肌球蛋白重链的表达，降低细胞活力,抑制人胃平滑肌细胞中细胞迁移的潜力并诱导细胞调亡。研究发现 39,DGP模型小鼠的胃组织及HG条件下培养的人胃平滑肌细胞中MALAT1上升，而体外敲除MALAT1影响了人胃平滑肌细胞的活力、增殖和迁移，并促进了人胃平滑肌细胞在HG条件下的表型转换。4中医药干预LncRNA防治糖尿病及其并发症糖尿病属祖国医学“消渴、脾”等范畴，饮食、环境、情志、体质因素等是导致消渴发生的基本因素，阴虚为本、燥热为标是消渴基本病理机制，治疗上多益气养阴，兼顾健脾、补肾、祛痰、活血、清热等。中医药在糖尿病及并发症防治方面具有独特的优势,随着LncRNA在糖尿病领域研究逐渐丰富，由中医药干预LncRNA介导的糖尿病及其并发症研究不断深人。4.1单味中药4.1.1藏红花：藏红花具有活血化瘀、散郁开结的功效，有效成分有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等多种作用，NEAT1能调控细胞增殖介导DNP发生,Chen等 40 发现，藏红花素能够靶向抑制NEAT1,缓解高糖诱导的人视网膜微血管内皮细胞增殖、迁移和血管生成,对DR起到保护作用。4.1.2黄芪：黄芪被神农本草经列为上品，有补气健脾,升阳举陷，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹,托毒排脓，敛疮生肌等多个功效，现代药理研究指出，黄芪有效成分通过调节糖脂代谢、改善氧化应激、抗炎、抑制调亡、改善循环、抗纤维化等起到疾病防治的作用 41。Lei 等 42 研究发现,黄芪甲苷通过抑制DKD大鼠TUG1表达，从而使DKD蛋白尿水平下降。TUG1过表达会促进TRAF5蛋白降解从而引起足细胞调亡，损伤肾脏,导致大量蛋白尿，黄芪甲苷通过抑制TUG1起保护肾脏的作用。4.2中药方剂4.2.1益肾颗粒：益肾颗粒主要由黄芪、太子参、生地、山萸肉、茯苓、泽泻、当归等药物组成，具有益气养阴活血之效，临床应用广泛,杜华等 43 发现，益肾颗粒上调DKD小鼠MALAT1表达,从而增加了其介导的自噬反应，细胞调亡减少，肾足细胞得到保护，慢性肾脏病进展得到缓解。4.2.2芪黄益肾颗粒：芪黄益肾颗粒具有益气养阴、利湿活血378之功，由黄芪、太子参、生地黄、山茱萸、茯苓、泽泻、丹参等组成。足细胞损伤是导致DKD不可逆损伤的重要病理改变，Wntl/-catenin是导致足细胞发生上皮间充质转化，保护足细胞的重要通路,宋锦华 41 发现,芪黄益肾颗粒可显著缓解DKD小鼠足细胞损伤，这与MALAT1表达水平下降，下调Wnt1/-catenin信号转导通路相关。4.2.3尿毒清颗粒：目前,尿毒清颗粒临床广泛应用于DKD患者，由大黄、桑白皮、黄芪、白芍、茯苓、丹参等药物组成，全方共奏“健脾利湿、活血化瘀、清热解毒”功效，尿毒清颗粒可显著提高DKD患者抗氧化能力,改善肾炎性反应,降低血肌酐及尿蛋白。俞华等 45 应用尿毒清颗粒干预后测定KCNQ10T1、M a l a t 1的水平均下降,而DKD的抗氧化能力、炎性反应、血糖水平和肾功能以及临床症状均改善,这与KCNQ1OT1、M a l a t 1表达下降相关。4.2.4黄芪三七合剂：黄芪三七合剂以黄芪、三七、当归、昆布、怀牛膝组成，对于气虚血瘀型DKD临床效果显著，可以明显改善DKD患者肾功能。肾小球炎性反应浸润是DKD发生机制之一,林晓等 46 实验发现,黄芪三七合剂干预可降低DKD小鼠体内TNF-、I L-6、I L-1、CRP、NF-k B的水平,黄芪三七合剂通过下调Arid2-IR抑制NF-kB从而抑制炎性反应保护肾脏。4.2.5糖肾方：糖肾方有益气养阴、活血通络之效,由黄芪、生地黄、山茱萸、卫矛、三七、熟大黄、积壳共七味药组成，氧化应激是糖尿病肾损伤的重要病理机制 47 ,MEG3 低表达可激活Nrf2提高机体抗氧化作用。实验研究发现 48 ,MEG3过表达加重HK2细胞增殖并诱导细胞调亡，糖肾方干预后，MEG3受到抑制,TGF-1、Nr f 2 信号通路均得到改善。5小结与展望LncRNA是低翻译或没有翻译功能但参与疾病发生发展的一类RNA,在疾病发生发展过程中具有重要意义，是DM重要的治疗靶点和生物标志物，中医药干预可以通过调控LncRNA影响下游靶蛋白,改善DM。目前对于LncRNA的研究只是基因生物学中的冰山一角,绝大多数 LncRNA的功能尚未完全可知，从LncRNA角度探讨防治DM的临床及动物实验较少,尤其在中医中药干预LncRNA机制研究尚未深人。接下来需要继续深入以下两方面的研究：一方面,通过基因技术开展LncRNA基因多态性研究,探索ncRNA之间的相互调节及串扰，从基因层面探索与蛋白、分子层面联系，深人研究LncRNA作用机制；另一方面,通过开展中药单药、药对及组方干预 LncRNA防治 DM及并发症研究，探索DM防治新成分、新靶点、新机制。参考文献1高明妃，胡如英，胡崇高.中国糖尿病死亡流行特征研究进展J.预防医学,2 0 2 2,34（7)：6 9 2-6 9 5.D0I:10.19485/ki.issn2096-5087.2022.07.009.2纪志豪，张曦，余云生.ncRNA在心肌细胞增殖中作用的研究进展 J.东南大学学报：医学版，2 0 2 2，41（4）：56 9-57 3.3贾刚刚，吴承骏，卢利霞，等.长链非编码RNA在肝纤维化发生发展中的作用研究进展 J.山东医药，2 0 2 2,6 2（2 4）：10 2-10 6.4王丽萍，周东杰，金鑫，等.长链非编码RNA在肝细胞肝癌中的研究进展 J.实用临床医药杂志,2 0 2 2,2 6（12）：131-134.5 张媛,徐明国.长链非编码RNA与心血管疾病关系的研究进展疑难病杂志 2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Diffic and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3Ma Q,Wang L,Wang Z,et al.Long non-coding RNA screening andidentification of potential biomarkers for type 2 diabetes J.J ClinLab Anal,2022,36(4):e24280.D0I:10.1002/jcla.24280.7王君佩，杨吉春.长非编码RNA与糖尿病及其并发症 J.生理科学进展,2 0 2 0,51（1)：1-7.D0I10.3969/j.issn.0559-7765.2020.01.001,8 1Feng SD,Yang JH,Yao CH,et al.,Potential regulatory mechanisms oflncRNA in diabetes and its complications J.Biochem Cell Biol,2017,95(3):361-367.D01;10.1139/bcb-2016-0110.9 CChang WW,Zhang L,Wen LY,et al.Association of tag single nucle-otide polymorphisms(SNPs)at lncRNA MALAT1 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