基于“肾藏精主骨”理论应用补肾地黄胶囊治疗小儿维生素D缺乏性佝偻病临床研究.pdf

2024年3月第44卷第2 期Mar.2024Vol.44No.2引用：张敏涛，陈耀华,米欣晶，等.基于“肾藏精主骨”理论应用补肾地黄胶囊治疗小儿维生素D缺乏性倭病临床研究 J.现代中医药,2 0 2 4,44(2：6 9-7 3.现代中医药Modern Chinese Medicine69基于“肾藏精主骨”理论应用补肾地黄胶囊治疗小儿维生素D缺乏性楼病临床研究张敏涛陈耀华*米欣晶郭晶邱梦瑶（西安市中医医院，陕西西安7 10 0 0 1）摘要：目的研究维生素D滴剂加钙剂联合补肾地黄胶囊治疗小儿维生素D缺乏性向病的临床效果。方法将2 0 2 0 年4月一2 0 2 2 年4月在西安市中医医院儿科门诊收治符合维生素D缺乏性向倭病的患儿（年龄在6 个月 3岁之间)10 0 例,其中男53例,女47 例,按照简单随机分组法分为治疗组(50 例,维生素D+钙剂+补肾地黄胶囊）和对照组（50 例，维生素D+钙剂）,比较两组的临床疗效、症状积分、2 5-(OH)D3水平、骨密度的Z值、不良反应。结果治疗8 w后,治疗组的治疗总有效率（9 6%）高于对照组（8 4%）,有统计学意义（P0.05）。两组患儿治疗后2 5-(OH)D3水平、骨密度的Z值均高于治疗前，两组症状积分变化均低于治疗前,差异具有统计学意义(P0.05)。治疗组的不良反应比对照组低(P0.05），具体见表1。本研究获得医院伦理委员会的批准，患儿家长知情并同意。表1两组患儿的一般资料(xs)组别n性别(男/女）对照组50治疗组50注：治疗组与对照组比较,P0.051.2西医诊断标准参照诸福棠实用儿科学(第8 版)维生素 D 缺乏性伺病的诊断标准 。中医诊断标准：参照维生素D缺乏性伺病中医诊疗指南（2 0 12 年)肾精亏损型的诊断标准 12 11.3纳入及排除标准1.3.1纳入标准符合维生素D缺乏性楼2024年3 月第44卷第2 期Mar.2024Vol.44No.2病的西医诊断标准及中医辩病辨证标准的患儿;患儿近期未使用其他药物治疗，并坚持本研究治疗的；获取监护人同意。1.3.2排除标准患儿经鉴别诊断发现其他病因引起病变,如维生素 D依赖性倭病、低血磷抗维生素D伺病、继发性抗维生素D伺倭病、缺钙性伺倭病、软骨营养障碍、先天性甲状腺功能减退症等，予以排除。患儿合并严重的心、脑、内分泌、脾、肺、肝、肾、血液、神经或心理等系统疾病，予以排除。患儿对相关药物过敏者，予以排除。患儿不配合治疗或失访者，予以排除。患儿正在参与其他药物临床试验者，予以排除。1.4方法1.4.1对照组对照组患儿服用维生素D3滴剂（国药控股星鲨制药有限公司，国药准字H35021450）一次2 0 0 0 IU，一日一次,4 w后改为400IU。碳酸钙D3颗粒钙（北京振东康远制药有限公司,国药准字H20090334）一次30 0 mg，一日一次。1.4.2治疗组治疗组患儿在对照组基础上加用补肾地黄胶囊（西安市中医院药剂科制剂)治疗,6个月 1岁,0.1g/次,3次/日,1 2 岁,0.2 g/次，3次/日;2 3岁0.4g/次,2 次/日。治疗8 W。1.5?观察指标及疗效判断标准临床疗效:两组患儿治疗前后总疗效的比较；两组患儿治疗前后中医症状积分的变化中医症候分级参照中药新药临床研究指导原则（试行）【13 中的维生素D缺乏性病中医证候分级量化标准：对枕秃、夜惊、汗证、食欲食量、牙齿迟出、门迟闭、烦躁、面色等维度进行分级评价，每项按症状程度分为无、轻、中、重4个等级，分别记0、1、2、3分，总积分为2 4分;两组患儿外周血2 5-(OH)D3的水平均年龄（岁）平均病程年(年)27/231.30.726/241.20.6平；小儿超声骨密度Z值的变化；两组治疗过1.10.7.程中的不良反应发生情况。1.10.81.6统计学方法采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析,计数资料用 n（%）表示,用检验，计量资料用xs表示，用t检验，以P0.05为差异,具有统计学意义。2结果2.1两组患儿的临床疗效比较治疗组的治疗总有效率（9 6.0 0%）高于对照组（8 4.0 0%），差异具有统计学意义（P=0.0455）。见表2。2024年3月第44卷第2 期Mar.2024Vol.44No.2表2 两组患儿的临床疗效比较 n（%）】组别n对照组5022(44.00)治疗组5030(60.00)1！P一注:治疗组与对照组比较,P0.052.2两组患儿治疗前、后的2 5-(OH)D3水平比较治疗后,两组的2 5-(OH)D3水平均增高,且治疗组数值高于对照组(P0.05）。见表3。表3两组患儿治疗前、后的2 5-(OH)D3水平比较(xs,nmol L-)组别n对照组50治疗组50注:与同组治疗前比较，*P0.05;与对照组治疗后比较,P0.05汗证组别治疗前对照组502.680.181.810.20*治疗组502.660.2111.520.25*#2.010.261.210.35*注:与同组治疗前比较，*P0.05;与对照组治疗后比较,P0.05表6 两组患儿的不良反应发生情况比较 n(%组别几恶心呕吐皮疹便秘关节肿胀总发生率（%）对照组503(6.00)2(4.00)3(6.00)治疗组501(2.00)1(2.00)1(2.00)0(0.00)X一P一3讨论中医方面，古籍中记载有不少类似病症,如夜惊、鸡胸、龟背、汗证、五软、五迟、证等，都与本病相关,宋代钱乙将痞证分为脾、心、肝、肺、肾痞，筋、骨痞和鼻疮，根据疾病进程分为初病与久病，通常初病多为肥热痞,久病多为瘦冷痞。在“肾痞”方面,多是因先天赋不足,加之小儿肾常虚，而发为“骨痞”,造成骨骼畸形，与当代医学中“伺病”相似。其所著小儿药证直决中称本病为“五迟”即“长大不行，行则脚细；齿久不生，生则不固；发久不生，生则不黑。明薛铠所作保婴撮要首次提出五软，“五软者，头颈、手、足、肉、口是现代中医药Modern Chinese Medicine2.3两组患儿治疗前、后的骨密度水平比较治显效有效20(40.00)8(16.00)18(36.00)2(4.00)一一治疗前20.716.2820.61 6.38表5两组患儿治疗前、后部分症状积分变化(xs)易激慈治疗后治疗前1.960.411.360.32*2(4.00)20.006.00一4.332一0.037471无效总有效率(%)84.0096.004.00一0.046治疗后42.33 11.36*62.22 12.62#治疗后1.87 0.411.890.281.170.27*也不能滋养充达。”以伺倭病论治。因婴幼儿先天慕赋不足、父母后天调护失宜、小儿多病而调治不当等因素，使患儿脾虚肾亏、筋骨、肌肉长期失养，外在表现常有夜惊、汗多、枕秃、食欲下降、牙齿迟出、卤门迟闭、面色异常、哭闹不安等症状，日久则出现方、手足镯、串珠胸、鸡胸、漏斗胸、0型、K型或X型腿等骨骼畸形,严重影响患儿生活质量。伺倭病中医辨证论治分型为肺脾气虚证、脾虚肝旺证、肾精亏损证；治疗重在补脾益肾，先天不足者补肾为先，后天失调者补脾为主,脾肾两虚、日久迁延者,脾肾同补，并注意益肾填精壮骨。如贾鑫等 14 对8 0 例维生素D缺乏性伺倭病患儿治疗研究发现，阿胶牡蛎口服液联合锌铁钙复合制剂（治疗组）的临床总有效率为9 5.0%，显著高于对照组7 7.5%，骨代谢指标显示治疗后治疗组患儿桡骨、尺骨骨密度和2 5-(OH)D3水平高于对照组,骨碱性磷酸酶水平低于对照组,差异有统计学意义（P0.05）。李兰兰等 15 通过观察龙牡壮骨疗后,治疗组的骨密度明显高于对照组（P0.05）。见表4。表4两组惠儿治疗前、后的骨密度水平比较（xs）组别n对照组50治疗组50注：与同组治疗前比较，*P0.05;与对照组治疗后比较,P0.052.4两组患儿治疗前、后症状积分比较两组症状积分都有所降低,但治疗组的降低程度明显高于对照组（P0.05）。见表5。2.5两组患儿的不良反应发生情况及复发率比较治疗组患儿不良反应总发生率率为6.0 0%，对照组的不良反应总发生率为2 0.0 0%。见表6。夜惊前卤的大小治疗前治疗后1.260.22*1.790.341.220.31*1.81 0.291.09 0.27*#治疗前-2.80.6-2.70.7枕秃治疗前治疗后2.460.282.470.31治疗后-1.80.5*-1.00.6*#交治疗后，治疗前治疗后2.360.232.35 0.25现代中医药72Modern Chinese Medicine颗粒治疗早期维生素D缺乏性伺倭病的临床疗效，发现治疗组患儿优良率为9 2.37%，显著高于对照组的41.0 3%,差异有统计学意义（P0.05);治疗后龙牡壮骨颗粒治疗组在中医证候积分方面、血清生化指标方面较对照组有显著改善,两组比较差异有统计学意义（P0.05)。陈云志等 16 提出维生素D轴可作为“肾藏精”理论的中医补肾方药治疗肾虚相关疾病作用的潜在靶点。本研究中,给予维生素D滴剂加碳酸钙 D3颗粒的对照组,相对于在此基础上加用补肾地黄胶囊的治疗组,对照组的临床疗效更低，表明补肾地黄胶囊对于维生素D缺乏性病有较好的临床治疗效果。补肾地黄胶囊是由熟地黄、山萸肉、怀山药、牡丹皮、泽泻、怀牛膝、鹿茸等多种珍贵中药材组成，它由六味地黄丸（出自小儿药证直决）加牛膝、鹿茸演化而来。现代研究表明，六味地黄丸可升高骨质疏松模型小鼠的血磷、血钙含量，降低血清碱性磷酸酶及血清抗酒石酸酸性磷酸酶水平,调节骨吸收和骨形成的骨代谢平衡 17 ,其作用机制可能与其降低垂体分泌的促肾上腺皮质激素含量、下调肾上腺分泌的皮质醇含量，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能及肾上腺形态有关 18 。牛膝归肝经肾经,具有补肝肾、强筋骨的功效,现代研究发现，牛膝含药血清能促进人软骨细胞体外培养增殖和型胶原的合成19 ；牛膝总皂苷(TSA)含药关节液对兔骨关节炎体外软骨细胞增殖及调亡的影响,TSA含药关节液能有效提高细胞活力、促进软骨细胞增殖、提高型胶原蛋白表达,且降低软骨细胞早期、晚期凋亡率,对证实TSA是牛膝作用于软骨细胞的主要物质 2 0 ；鹿茸为传统名贵中药材，本草纲目称鹿茸“善于补肾壮阳、生精益血、补髓健骨。”现经过动物实验模型研究结果显示,鹿茸对肾脏、肝脏的影响作用与传统鹿茸归经理论相符 2 1;梅花鹿鹿茸I型胶可以诱导骨髓基质干细胞向成骨细胞分化 2 。因此,补肾地黄胶囊与碳酸钙进行配伍,加之维生素D3的使用能更好的对钙质吸收。研究发现治疗组的治愈率高于对照组，说明补肾地黄胶囊更促进人体对维生素D3及钙质的吸收。25-(OH)D3通过跨细胞途径及细胞旁途径对2024年3月第44卷第2 期Mar.2024Vol.44No.2钙的吸收起着调控作用 2 3,不仅影响着钙、磷等微量元素的代谢,还可以直接反映维生素D在体内的代谢水平 2 4-2 5,是一项评价维生素D缺乏性伺倭病的重要指标 2 6-2 7 ,长期充足的钙摄人可以有效增加骨密度水平 2 8 。本研究中发现治疗8 w后两组2 5-(OH)D3 的水平均有所提高,但治疗组整体水平高于对照组,具有统计学意义（P0.05）,体现了补肾地黄胶囊更能促进体内对于维生素D的吸收。骨性碱性磷酸酶(Bone-based alkaline phos-phatase,NBAP）的是从骨质中分泌出来的，它的活性可以反映骨质对于钙的吸收能力 2 9 ,当NBAP升高时,说明骨质的钙盐沉淀不足 30 。本研究中发现治疗组比对照组在治疗8 w后能更好的降低NBAP的指标,说明补肾地黄胶囊能有效促进机体对钙的吸收，降低自身机体钙盐的分解。经过治疗8 w后，骨密度（BoneMineralDensity,BMD）的检查中,治疗组BMD高于对照组,有统计学意义。另外,在治疗期间治疗组的不良反应情况低于对照组，说明补肾地黄胶囊有很好的安全性。综上所述,在维生素D和碳酸钙的基础上加用补肾地黄胶囊治疗维生素D缺乏性伺倭病效果更好，可有效改善患儿的生化指标，提高骨密度水平，减轻不良反应，值得临床推广。参考文献1Robinson PD,Hogler W,Craig ME,et al.The re-emergingburden of rickets:a decade of experience from Sydney J.Archives of Disease in Childhood,2006,91(7):564-568.2 Beck-Nielsen SS,Jensen TK,Gram J,et al.Nutritionalrickets in Denmark:a retrospective review of childrensmedical records from 1985 to 2005J.European Journalof Pediatrics,2009,168(8):941-949.3Chanchlani R,Nemer P,Sinha R,et al.An overview ofrickets in children J.Kidney International Reports,2020,5(7):980-990.4陈晓阳,赵正言.维生素D依赖性伺倭病 J.中国儿童保健杂志,2 0 17,2 5（5）：47 8-48 0,48 5.5Munns CF,Shaw N,Kiely M,et al.Global consensus rec-ommendations on prevention and management of nutritionalricketsJ.The Journal of Clinical 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