超声双重造影参数与胃癌分化程度及CEA、CA19-9、CA72-4表达水平的相关性研究.pdf

42 影像研究影像研究与医学应用 2024年4月 第8卷第7期 超声双重造影参数与胃癌分化程度及 CEA、CA19-9、CA72-4 表达水平的相关性研究马旭彦，农苡妍，高祥姿，陈雨涵，郑红雨（通信作者）（广西壮族自治区人民医院超声科 广西 南宁 530000）【摘要】目的：探讨超声双重造影（DCEUS）参数与胃癌分化程度及 CEA、CA19-9、CA72-4 表达水平的相关性。方法：回顾性分析2020 年 5 月2022 年 11 月于广西壮族自治区人民医院经病理检验证实的 73 例胃癌患者的临床、病理及 DCEUS 资料。根据病理结果分为低分化组（42 例）和高分化组（31 例），对比两组病灶 DCEUS 的 TIC 参数及 CEA、CA19-9、CA72-4 表达水平的差异，对差异有统计学意义的参数绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析其诊断价值；采用 Pearson 相关系数分析 DCEUS 的 TIC 参数与 CEA、CA19-9、CA72-4的相关性。结果：低分化组病灶 EI、PI、TTP 高于高分化组，BI 低于高分化组，差异有统计学意义（P 0.05）。绘制 ROC 曲线可知，EI、PI、TTP、BI 单独诊断低分化胃癌的 AUC 为 0.857、0.826、0.744、0.764，均具有较高的诊断效能。低分化胃癌组 CEA、CA19-9、CA72-4 水平均高于高分化胃癌组（P 0.05）。经 Pearson 相关法分析显示，胃癌患者 EI、PI 与 CEA、CA19-9、CA72-4 水平呈正相关（r 0，P 0.05）。结论：DCEUS 的 TIC 参数有助于判断胃癌的分化程度；且部分参数与 CEA、CA19-9、CA72-4 存在正相关，对术前评估胃癌的进展有一定参考价值。【关键词】超声双重造影；胃癌；病理分化程度；肿瘤标志物【中图分类号】R445.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3807（2024）07-0042-04胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位居全世界恶性肿瘤的第 5 位和第 4 位1。胃癌分化程度能反映病灶的恶性潜能，组织分化程度越低，恶性程度越高，预后越差。相关研究显示，肿瘤组织微血管密度与分化程度密切相关2。超声双重造影（double contrast-enhanced ultrasonography，DCEUS）的时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC）可以通过增强模式和造影定量参数反映病灶的微血流灌注情况，进而评估其良恶性及病理特征，故理论上对胃癌分化程度有一定判断价值。CEA、CA19-9、CA72-4 作为临床辅助诊断胃癌最常用的血清肿瘤标志物3，对肿瘤侵袭能力、病理分级及复发转移起提示作用。目前关于胃癌 DCEUS的TIC参数与血清肿瘤标志物的关系尚不确定。基于此，本研究旨在分析胃癌病灶 DCEUS 的 TIC 参数与组织分化程度及 CEA、CA19-9、CA72-4 表达水平的相关性。1 资料与方法1.1 一般资料收集 2020 年 5 月2022 年 11 月于广西壮族自治区人民医院经术后病理证实的73例胃癌患者资料，其中男50例，女 23 例；年龄 28 82 岁，平均（56.5910.76）岁；肿物平均径线（4.220.24）cm；根据分化程度分组：将高分化、高中分化、中分化胃癌纳入高分化组（31 例）；将中低分化、低分化、未分化胃癌纳入低分化组（42例）。纳入标准：（1）经病理证实是胃癌并做出分化程度的诊断；（2）术前一周内行 DCEUS 检查及 CEA、CA19-9、CA72-4 检测。排除标准：（1）复发性胃癌或合并其他系统的原发恶性肿瘤；（2）术前行抗肿瘤治疗；（3）超声造影动态图像质量不佳。所有患者行 DCEUS检查前均已签署知情同意书。1.2 方法1.2.1 仪器与药品 应用 Mindray Resona 8EXP 超声诊断仪，探头型号 SC5-1，配备 CPS 成像技术及 ACQ分析软件。口服超声造影剂选用延边峻屹医疗科技有限公司生产的胃肠超声助显剂，成人 50 g/包。静脉造影剂使用意大利 Bracco 公司生产的 SonoVue。1.2.2 DCEUS 检查 DCEUS 是口服充盈造影（OCUS）联合静脉超声造影（CEUS）的检查方法。先行 OCEU 检查，患者禁食 8 h 以上。用开水将助显剂调制成 600 mL 混悬液，冷却后予患者服用。反复依次检查贲门、胃底、胃体、胃角、胃窦，探及病灶后放大图像，记录病灶的部位、大小、回声及有无液化坏死等声像图特征。选取可以清晰显示病灶最大切面及周围正常胃壁时进行 CEUS 检查。嘱患者保持固定体位及平静呼吸，将 SonoVue 与 5 mL 生理盐水振摇成悬浮液，经肘正中静脉团注 2.4 mL，随后用 5 mL 生理盐水冲管。同步计时并连续储存超声动态图像 2 min。检查结束后运用ACQ 软件分析病灶的造影增强模式、增强强度；避开大血管及液化坏死区，勾画感兴趣区（region of interest，ROI），获取 TIC 曲线。DCEUS 检查及图像分析均由一名具有丰富经验的胃肠组医生独立进行。对同一个病灶随机测量三组数据，取平均值代表最终结果。基金项目：广西科技研究与技术开发计划项目（桂科攻 14122007-44）。43影像研究影像研究与医学应用 2024年4月 第8卷第7期 1.2.3 血清肿瘤标志物检测 术前一周抽取患者空腹静脉血 5 mL，离心获取上层血清，采用化学发光法检测血清 CEA、CA19-9、CA72-4 的水平。所有操作均严格按照试剂盒要求进行。1.3 观察指标（1）高低分化组胃癌 TIC 定量参数结果比较，包括增强强度（EI，峰值强度-基础强度）、峰值强度（PI）、基础强度（BI）、上升支斜率（AS）、达峰时间（TTP）；（2）高低分化组胃癌血清癌胚抗原（CEA）、糖抗原 19-9（CA19-9）、糖抗原 72-4（CA72-4）的组间差异比较；（3）采用 Pearson 相关系数分析 TIC 参数与 CEA、CA19-9、CA72-4 的相关性。1.4 统计学方法采用 SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差（x-s）表示，采用 t检验；计数资料以频数（n）、百分率（%）表示，采用2检验。对差异有统计学意义的 TIC 参数绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线验证其诊断价值，TIC 参数与 CEA、CA19-9、CA72-4 间的关系采用 Pearson 相关法分析。P 0.05 表示差异有统计学意义。r 值 0.8 1.0 表示极强正相关，0.6 0.8表示强正相关，0.4 0.6 表示弱正相关，0.0 0.2 表示极弱正相关或无相关。2 结果2.1 高低分化组胃癌病灶 DCEUS TIC 参数分析比较高低分化组胃癌病灶的DCEUS增强表现见图1、图2。低分化胃癌组病灶 EI、PI、TTP 均高于高分化胃癌组，BI 低于高分化胃癌组，差异有统计学意义（P 0.05），两组病灶AS比较差异无统计学意义（P0.05）。见表1。表 1 高低分化组胃癌病灶 DCEUS TIC 参数比较（x-s）组别例数EI/dBPI/dBTTP/S低分化组4236.055.8054.064.4326.966.76高分化组3128.015.0648.983.9521.775.08t6.3025.1603.742P 0.001 0.001 0.001组别例数BI/dBAS低分化组4218.013.241.150.47高分化组3120.972.991.280.52t4.0241.172P 0.0010.245绘制 EI、PI、TTP、BI 单独诊断低分化胃癌的 ROC曲 线，以 EI=35.10 dB、PI=52.40 dB、TTP=23.45 S、BI=18.94 dB 为临界值，其 AUC 分别为 0.857、0.826、0.744、0.764，对应的灵敏度和特异度分别为 61.90%、71.40%、69.00%、69.00%和 96.80%、87.10%、74.20%、80.06%。见图 3 及图 4。（a）（b）注：CEUS 呈现不均匀的高增强；OCEU 不均匀低回声，伴有表面液化坏死及溃疡形成。图 1 低分化胃癌病灶（a）（b）注：CEUS 呈现较均匀的整体高增强；OCEU 相对均匀低回声。图 2 高分化胃癌病灶图 3 EI、PI、TTP 诊断低分化胃癌的 ROC 曲线图 4 BI 诊断低分化胃癌的 ROC 曲线44 影像研究影像研究与医学应用 2024年4月 第8卷第7期 2.2 高低分化组胃癌患者血清肿瘤标志物水平比较低分化组胃癌患者 CEA、CA19-9、CA72-4 水平均显著高于高分化组（P 0.05）。见表 2。表 2 高低分化组胃癌患者血清肿瘤标志物水平比较（x-s）组别例数CEA/（gL-1）CA19-9/（UmL-1）CA72-4/（UmL-1）低分化组4210.991.9239.087.5314.745.78高分化组313.181.4428.754.59 9.062.95t6.8456.7565.009P 0.001 0.001 0.0012.3 胃癌患者 DCEUS TIC 参数与血清肿瘤标志物的相关性分析通过 Pearson 相关法分析可知，胃癌患者 EI、PI 与CEA、CA19-9、CA72-4 呈正相关（r 0，P 0.05），TTP、BI、AS 与 CEA、CA19-9、CA72-4 无 相 关 性（P 0.05）。见表 3。表 3 胃癌患者 DCEUS TIC 参数与血清肿瘤标志物的相关性分析参数EIPITTPrPrPrPCEA0.5130.0390.2340.0330.4040.132CA19-90.3760.0270.3470.0450.3670.095CA72-40.6790.0420.4030.0250.5430.079参数BIASrPrPCEA0.1570.2130.4130.141CA19-90.3550.0560.2480.091CA72-40.0910.4420.3500.0643 讨论既往研究表明，组织分化程度是影响胃癌预后的独立危险因素之一4-5，低分化胃癌患者较容易出现近期复发及远处转移，中位生存期亦低于高分化者。且随着胃癌治疗方法的进展，对于分化差的胃癌患者是否先进行新辅助化疗及术中扩大淋巴结清扫范围、胃癌的分化程度对治疗疗效有哪些影响等均需要深入探索6。故术前准确评估胃癌的分化程度，对今后治疗方式的选择及改善患者预后具有重要意义。目前内镜穿刺活检是评价术前胃癌分化程度的重要标准，但是肿瘤细胞的异质性、活检取材小而浅可能会影响分化程度的判断，寻找更多影像学方法对胃癌的分化程度进行评估判断很重要。作为 OCUS 与 CEUS 的联合检查方式，DCEUS 具有无创性、无肾毒性及可重复性等优点，对胃癌 TNM 分期、分型及放化疗疗效的诊断已获得临床认可7-8。DCEUS 的 TIC 参数是间接反映病灶血流灌注特征的量化指标，客观分析参数的差异或可有效判断胃癌分化程度。本研究中，两组病灶 DCEUS 的 TIC 以快速、高灌注为特征，低分化胃癌组EI、PI、TTP高于高分化胃癌组，BI 低于高分化胃癌组。究其原因，低分化胃癌微血管密度更高、血管通透性更大、病灶更容易形成坏死及表面溃疡，导致单位时间内血管留滞的造影剂微泡数量增多，所以低分化胃癌 EI、PI 较高分化胃癌高，BI 较高分化胃癌低。TTP 对应造影强度达到峰值的时间。低分化胃癌血供更丰富，理论上其 TTP 应比高分化胃癌短，但本研究结果与之相反，推测原因是低分化病灶表面的坏死、溃疡及幼稚、狭窄、闭塞的新生血管等影响造影剂微泡的扩散速度，导致其 TTP 延长。基于快捷、简便、敏感性高等优点，CEA、CA19-9、CA72-4 被临床广泛应用于胃癌早期筛查、诊断及检测复发转移。Shimada 等9通过荟萃分析发现CEA、CA19-9、CA72-4 对预测胃癌病理特征、复发转移、化疗疗效具有重要价值。邹习明等10研究亦发现 CEA、CA19-9 水平在胃癌肿瘤不同最大径、不同TNM 分期、病理分化程度的高低及不同浸润深度等方面存在明显差异。本研究中，胃癌病灶 CEA、CA19-9、CA72-4 随着分化程度的降低均升高，与既往研究结果一致3-4。对胃癌患者 DCEUS 的 TIC 参数与CEA、CA19-9、CA72-4 进行相关分析，发现 EI、PI与 CEA、CA19-9、CA72-4 水平呈正相关，提示 TIC参数或对评估术前胃癌病情进展有一定价值。其原因为肿瘤病灶新生血管数量增加，且新生血管基膜不完整、缺少平滑肌和神经支配失去正常的舒缩功能，导致单位时间内血管内的灌注速度、血流量均增加，EI、PI 值随之提高，亦加快了 CEA、CA19-9、CA72-4 从组织间隙进入血管的速率。综上所述，DCEUS 的 TIC 定量参数及 CEA、CA19-9、CA72-4 在一定程度上能有效评估胃癌分化程度，可为临床术前诊断低分化胃癌患者提供重要信息，且 EI、PI 与 CEA、CA19-9、CA72-4 存在相关性，关注其变化或可推断新辅助化疗后病灶转变情况。【参考文献】1 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2 栾瑞瑞，刘芳芳.胃癌的分子分型研究进展 J.中华病理学杂志，2021，50(10):1205-1209.3 刘健，蓝宇，王旭，等.CA19-9、CA72-4、CEA、PG 和 PG 联合检测对胃癌诊断效能的分析 J.中华生物医学工程杂志，2022，28(4):388-394.（下转第 47 页）47影像研究影像研究与医学应用 2024年4月 第8卷第7期 3 讨论全球癌症统计报告显示，2020 年全球新发胃癌病例108.9 万人，新增死亡 76.9 万人，其中中国新增发病20.6 万人，新增死亡 15.9 万人，已成为严重的公共卫生问题5。目前研究报道，胃癌病理学分级是影响患者预后的独立影响因素，即分化程度越低，患者预后越差，5 年累积生存率越低6，故早期评估胃癌分级十分重要。近年来，DCE-MRI 在恶性肿瘤诊断、病情及预后评估等方面的应用逐渐广泛，尤其是 DCE-MRI 定量参数直方图作为一种全容积、多参数分析法，能够基于肿瘤的整个病变区域，简单、直观地表现出图像所包含的统计学信息，主要包括肿瘤整体平均值、中位数及多个百分位数分布情况等，不仅能减少采样偏差，提供精确的肿瘤病变组织局部血流动力学变化信息，也能反映肿瘤空间及时间微环境改变，对肿瘤诊断及病情评估具有重要意义7-8。本研究结果显示，低分化组 Ktrans-平均值、Ktrans-P25、Ktrans-P50、Ktrans-P75、Ktrans-P90、Kep-平均值、Kep-P10、Kep-P50、Kep-P75、Kep-P90、Ve-P10水平均高于中高分化组，差异有统计学意义（均 P 0.05）。张霄等9一项关于 DCE-MRI 定量参数直方图预测胃癌病理分级的研究报道，不同病理分级胃癌患者 Ktrans、Kep的 P10、P90以及 Ve的 P10水平比较，差异有统计学意义（P 0.05），其中低分化组各指标水平更高，与本研究结果一致。说明不同胃癌病理分级血供微循环生理学特性存在差异，分析原因在于低分化胃癌新生血管旺盛且内皮细胞不完整，导致其微循环灌注及血管通透性均增高，故 DCE-MRI 影像学上 Ktrans、Vp水平也随之增加10。Skew 能反映 DCE-MRI 直方图分布的不对称性，与肿瘤异质性呈负相关。本研究中，胃癌低分化组Ktrans-Skew、Ve-Skew 水平低于中高分化组，这可能与随着胃癌细胞增强与侵袭能力的增强，肿瘤组织血流灌注的异质性增大有关。此外，本研究结果显示，DCE-MRI全域直方图定量多参数值对胃癌病理分级均具有一定的预测效能，尤其是 Ktrans-平均值、Ktrans-P50、Ktrans-P90、Kep-P50、Kep-P90、Ve-P10预测灵敏度和特异度均大于70%，说明临床应用 DCE-MRI 定量参数直方图可为胃癌病理分级的预测提供有效的参考信息。综上所述，DCE-MRI 定量参数直方图可提供全面的肿瘤量化分析数据，在胃癌病理分级中具有重要预测价值。【参考文献】1 刘丹，田晨宇，赵骏杰，等.胃癌新辅助治疗后不同肿瘤退缩分级系统的预后预测价值 J.中国临床医学，2022，29(3):328-337.2 高雅，许永生，冯雯，等.动态增强 MRI 定量参数及其直方图在乳腺癌中的研究进展 J.中国介入影像与治疗学，2021，18(3):183-186.3 李志平，张永胜，崔凤，等.动态对比增强磁共振定量参数三维直方图与前列腺癌 Gleason 评分的相关性 J.中华老年医学杂志，2022，41(3):296-301.4 李方正，李芹，吴莎莎，等.合成 MRI 定量参数图与 ADC 图直方图特征对乳腺癌 Ki-67 表达状态的预测研究 J.磁共振成像，2022，13(7):29-34，67.5 刘宗超，李哲轩，张阳，等.2020 全球癌症统计报告解读 J/CD.肿瘤综合治疗电子杂志，2021，7(2):1-13.6 刘庆伟，李勇，檀碧波，等.早期胃癌患者临床病理特征与淋巴结转移因素分析 J.中华普通外科杂志，2022，37(4):255-259.7 王晓蕾.动态增强 MRI 定量参数直方图分析在诊断前列腺癌中的应用 J.中国 CT 和 MRI 杂志，2020，18(12):110-113.8 徐露露，王建伟，葛小林，等.动态对比增强 MRI 直方图分析在预测食管鳞癌病理分级中的价值 J.实用放射学杂志，2020，36(1):42-45.9 张霄，张宏凯，路双，等.动态对比增强 MRI 定量参数直方图分析预测胃癌病理分级的价值 J.实用放射学杂志，2022，38(1):64-67，84.10 付佳，石清磊，李子禹，等.动态对比增强 MRI 定量参数预测局部进展期胃癌病理类型 J.中国医学影像技术，2021，37(9):1353-1357.（上接第 44 页）4 卢顺利，李洪涛，于建平，等.血清甲胎蛋白阳性胃癌患者临床病理特征与预后关系的研究 J.中国肿瘤临床，2023，50(1):30-36.5 李亮冲，田霞.基于SEER数据库的老年早期胃癌预后生存分析J.老年医学研究，2022，3(4):1-5.6 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