基于PI3K_Akt_mTOR信号通路探讨细胞自噬对激素性股骨头缺血性坏死的作用机制研究进展.pdf

中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 5 期综 述 理 论 研 究田 晓 兵,陈 前 琼,杨 静 舒,等.基 于 PI3K/Akt/mTOR 信 号 通 路 探 讨 细 胞 自 噬 对 激 素 性 股 骨 头 缺 血 性 坏 死 的 作 用机 制 研 究 进 展 J.中 医 康 复,2024,1(5):38-42+46.基于基于PIPI3 3K/Akt/mTORK/Akt/mTOR信号通路探讨细胞自噬对激素性信号通路探讨细胞自噬对激素性股骨头缺血性坏死的作用机制研究进展股骨头缺血性坏死的作用机制研究进展*田晓兵1，陈前琼1，杨静舒1，霍琦山2，陈军龙1，张宏伟3（1.酒泉市人民医院，甘肃 酒泉 735000；2.酒泉市第二人民医院，甘肃 酒泉 735000；3.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000）中图分类号：R681.8文献标识码：A文章编号：2097-3128(2024)05-0038-06DOI：10.19787/j.issn.2097-3128.2024.05.009Research Progress on the Mechanism of Cell Autophagy on Steroid-Induced Avascular Necrosis ofResearch Progress on the Mechanism of Cell Autophagy on Steroid-Induced Avascular Necrosis ofFemoral Head Based on PIFemoral Head Based on PI3 3K/Akt/mTOR Signal PathwayK/Akt/mTOR Signal PathwayTIAN Xiao-bing1,CHEN Qian-qiong1,YANG Jing-shu1,HUO Qi-shan2,CHEN Jun-long1,ZHANG Hong-wei3(1.Jiuquan City Peoples Hospital,Jiuquan,Gansu 735000;2.Jiuquan Second Peoples Hospital,Jiuquan,Gansu 735000;3.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu 730000)AbstractAbstractSteroid-induced avascular necrosis of the femoral head is a non-traumatic disease caused by long-term or excessive use of glucocorticoids.Modern studies have found that autophagy,as an intracellular regulatory mechanism,has a certain correlation with steroid-induced avascular necrosisof the femoral head.The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway is a key link in the intervention of autophagy,plays an important pathophysiologicalrole in the balance of cell metabolism.To clarify the effect of autophagy on the pathogenesis of steroid-induced avascular necrosis of the femoralhead under the regulation of this pathway will help us to understand the disease at the molecular level,and hope to delay the process of steroid-induced avascular necrosis of the femoral head by targeting the regulation of autophagy.Therefore,this article reviews the relationship between PI3K/Akt/mTOR signaling pathway,autophagy and steroid-induced avascular necrosis of femoral head,in order to provide a new perspective and theoretical basis for clinical targeted therapy of steroid-induced avascular necrosis of femoral head.KeywordsKeywordssteroid-induced avascular necrosis of femoral head;PI3K/Akt/mTOR signaling pathway;cell autophagy;mechanism激 素 性 股 骨 头 缺 血 性 坏 死（Steroid-inducedavascular necrosis of the femoral head,SANFH）是一种临床骨科系统常见疾病，其主要继发于大量或长期的糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）使用，而引起的非创伤性髋关节损伤1。SANFH好发于中青年，且治疗难度大，已成为髋关节疾患人群致残的最常见原因之一2。该病发生的危险因素还包括饮酒和吸烟等，一旦发生SANFH，随着时间的推移，患者会出现髋关节骨性关节炎、股骨头骨质疏松性骨折及股骨头萎缩、塌陷等影像学改变，继而影响正常的生理功能活动3。然而，现有的临床治疗效果及对病程的延缓往往不尽如人意，大多数患者终末期的治疗方式是接受全髋关节置换术或保留髋关节的修复重建术。因此，进一步了解SANFH的发病机制并探索寻找更为简便有效的治疗方法或其他替代疗法十分有必要。目前，关于GC在SANFH中发挥的确切病理作用仍需要更深层次的探索。随着研究的深入，人们越来越关注细胞自噬和细胞凋亡在该病病理过程中存在的重要意义。细胞自噬普遍发生于真核生物体内，是一种基于溶酶体的细胞内自我降解过程，其有三种类型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和 分 子 伴 侣 介 导 的 自 噬（Chaperone-mediated autophagy,CMA），其中关注度最高的是巨 摘摘要要 激素性股骨头缺血性坏死是长期或过量使用糖皮质激素引起的一种非创伤性疾病。现代研究发现，自噬作为一种细胞内调节机制，其与激素性股骨头缺血性坏死之间存在一定的相关性。而PI3K/Akt/mTOR信号通路是干预细胞自噬的关键环节，对细胞代谢平衡具有重要的病理生理作用。明确自噬在该通路的调控下对激素性股骨头缺血性坏死致病过程的影响，将有助于从分子水平认识该病，并期望通过靶向调节自噬水平，达到延缓激素性股骨头缺血性坏死进程的目的。因此，本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路、细胞自噬及激素性股骨头缺血性坏死三者之间的联系进行综述，以期为临床靶向治疗激素性股骨头缺血性坏死提供新的视角及理论依据。关键词关键词 激素性股骨头缺血性坏死；PI3K/Akt/mTOR信号通路；细胞自噬；机制*基金项目：甘肃中医药大学2021年教学研究与改革一般项目作者简介：田晓兵（1989-），男，本科，主治医师，研究方向：风湿免疫病学。通讯作者：张宏伟（1987-），男，博士，主治医师，研究方向：中医及外固定器在骨伤科疾病中的应用。38中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 5 期综 述 理 论 研 究自噬4。自噬作为细胞内受到严格调控的应激调节方式，其能够形成自噬小体去包裹受损的细胞器、未折叠或错误折叠的蛋白质及病原体，并将其转运到溶酶体中进行降解，以此来维持内环境的动态平衡并为细胞提供能量5。与自噬一样，凋亡也是细胞中一种重要的生理现象。细胞凋亡是由机体基因决定的细胞内编程性死亡，是为了协助机体抵御外界压力变化，从而更好地适应生存环境的自发性的死亡过程6。细胞自噬与细胞凋亡之间有着千丝万缕的联系。信号转导是自噬发生的基础，当机体所依赖的内外环境受各种刺激而发生变化时，打破了机体内部原有的平衡状态，导致压力变化失控。为了缓解这些压力变化对细胞造成的巨大损伤，机体会发出一系列信号来调整细胞代谢状态，这一过程被称为应激反应7。信号转导是应激反应的表现形式，自噬作为重要的应激反应方式，受到了众多信号通路的调控。其中，PI3K/Akt/mTOR信号通路是调节细胞自噬的重要一环8。已有研究表明9，自噬与SANFH之间存在一定的相关性。由此有望通过控制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，对自噬进行精确调控，从而间接性起到缓解SANFH病程的作用，这对转变SANFH的治疗理念具有重要意义。1 1PIPI3 3K/Akt/mTORK/Akt/mTOR信号通路信号通路PI3K-AKT-mTOR 磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶（pho-sphati-dylinositol 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B,AKT）/哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是生物体内一条基于磷酸化的信号传递过程，通过其广泛的表达，调控着细胞增殖、分化、自噬和凋亡等10。PI3K/Akt/mTOR 信号通路是以关键分子命名的，与其他通路间存在极其复杂的交互作用，具有交通枢纽的重要地位。1.1 PI3K 即磷脂酰肌醇激酶，形式为二聚体，具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，包括调节亚基p85和催化亚基 p11011。P85 与靶蛋白结合，主要包括 SH2和SH3结构域。P110有4种，即、亚基。P110亚基通过与p85亚基结合，把底物磷脂酰肌醇2磷酸转化为磷脂酰肌醇3磷酸。PI3K的上游信号一般是生长因子受体，如表皮生长因子受体（EGFR）等，能引起二聚体构象的改变从而激活 PI3K。活化的PI3K能产生下一级的信号，来改变另一个明星分子Akt的蛋白结构；然后活化的Akt通过磷酸化底物蛋白，激活或抑制下游分子，如mTOR和凋亡相关蛋白Bad、Caspase9等。1.2 Akt 即蛋白激酶B，又称PKB或Rac，是一种重要的激酶，在多种类型细胞中广泛表达，参与细胞增殖、凋亡等生理活动12。Akt作为PI3K的效应因子，直接响应上游信号激活，活化的Akt能够使下游底物发生磷酸化。mTOR能直接被Akt磷酸化且激活，并且Akt参与了细胞的生长与蛋白质合成，这一过程是通过调节 mTOR信号通路实现的。TSC1/2是Akt的靶点，也可抑制mTORC的活性。此外，Akt激活核因子-B上游激酶（Ikk）能使NF-B从细胞质中释放进行核转位，然后激活下游基因表达产生交互作用。1.3 mTOR 即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶。mTOR 信号通路能够影响机体代谢反应，参与细胞自噬、凋亡等，在众多疾病的干预中有着重要的地位13。mTOR是 PI3K/Akt的下游靶点，存在于两个不同的复合体中，包括mTORC1和mTORC2。当上游分子Akt磷酸化并灭活 TSC1/2，得 以 激 活 mTORC1，并 可 能 激 活mTORC2。mTOR能够使底物磷酸化以增强机体合成代谢（如脂质合成和 mRNA翻译）或限制分代谢（如 自 噬），这 是 其 促 进 细 胞 生 长 的 方 式14。mTORC2也可以通过反向活化上游的Akt来维持细胞生命状态。2 2细胞自噬的发生细胞自噬的发生细胞自噬是受基因调控的细胞内程序性死亡的方式之一，是对细胞压力变化的一个主动反应的过程，能够将错误折叠的蛋白质、功能受损的细胞器运送到溶酶体进行降解和回收，对细胞生存、生物能量平衡、生物体发育和细胞死亡调节至关重要15。巨自噬是自噬最常见的类型，因形成了自噬小体而与其他两种自噬类型相区别。巨自噬又称自噬，具有最突出的特征和最普遍的机制，并强调了绝大部分自噬功能障碍的疾病的发病机制。巨自噬可分为选择性自噬和非选择性自噬，选择性自噬即对所运送的货物具有高度特异性，因此成为研究者关注的焦点16。2.1 SANFH中自噬的诱导 随着种种研究对SANFH发病机制的探索，自噬在其中扮演的重要角色倍受关注。大到机体，小到细胞，其种种生命活动均是受基因控制的一系列非常复杂的过程。在SANFH的发生、发展中，机体和细胞赖以生存的内外环境发生剧烈变化，由此产生的环境压力、代谢应激、低氧压力、氧化还原压力等信号改变均可以诱导细胞自噬的发生17。2.1.1 代谢应激 自噬是一个复杂的生物过程，其能提供营养循环和产生能量，是细胞生长、功能和动态平衡维持的重要过程18。研究表明19，自噬在GC诱 39中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 5 期综 述 理 论 研 究导的细胞代谢中起着重要作用。例如：当机体出现能量饥饿时，由于营养物质摄入不足，细胞内代谢压力会受到波动，为了应对这种压力变化，自噬便被激活用以维持细胞内代谢的动态平衡来保护细胞免受损伤。2.1.2 低氧压力 此前有研究证实20，低氧环境是导致缺氧诱导因子 1（HIF1）的表达上调的原因之一，并通过其下游基因BNIP3改善地塞米松对自噬的抑制作用，从而缓解由于线粒体吞噬减少导致的骨细胞凋亡。众所周知，线粒体属于细胞内的主要耗氧细胞器。因此，发生缺氧时对线粒体的影响最为显著21。自噬作为一种应对刺激的适应性反应，低氧条件会诱导其发生，以此维护线粒体功能的稳定。自噬也是机体积极包裹和清除功能不完整的细胞器，并为维持细胞正常的活动提供能量的过程，以此加强细胞在恶劣环境和压力中的存活能力。2.1.3 氧化失衡 即体内氧化与抗氧化作用失衡，是自由基在体内产生的一种负面作用。活性氧（ROS）是指分子氧在还原过程或其他过程中产生的一系列中间产物，具有很强的氧化作用22。过多的ROS可能会导致DNA的损伤；此外，导致细胞中非线粒体途径自噬的发生与 ROS的诱导具有相关性23。同时，为了减轻氧化应激反应，促进细胞生存，自噬也可以介导受损的线粒体发生选择性降解24。2.2 自噬信号通路 自噬是细胞内一个复杂、多信号通路参与的生命过程，其发生是细胞膜到细胞核的级联反应25。PI3K/Akt/mTOR信号通路与这段级联反应联系十分密切，其中mTOR激酶是自噬过程中的关键分子26，串联了 Akt、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）及p53信号通路产生交互作用。自噬在饥饿、低氧及细胞因子损伤等情况下启动，逐级激活 PI3K、Akt 和mTOR激酶。ULK复合体是由ULK1或ULK2复合物、FIP200和mATG13组成的核心蛋白，ULK1复合物是自噬体形成的关键环节，发挥着联系上游营养或 能 量 感 受 器 mTOR 和 AMPK 重 要 的 作 用27。PI3K 复合体包括 hVps34、Beclin-1、Vps15、p150 和Atg14-like 蛋 白 或 抗 紫 外 线 照 射 相 关 基 因28。ULK1/2可以被 mTORC1抑制，被 TRAF6激活。激活后的 ULK 会磷酸化激活复合体上的 ATG13 和FIP200。PI3K复合体能被ATG13激活，FIP200则能激活 ATG12/ATG5/ATG16。激活的 ULK 复合体和PI3K复合体会结合并落到粗面内质网上，PI3K复合体先通过磷酸化PI形成PI3P，然后PI3P形成一个双层膜29。接着 ULK 复合体会激活 ATG2-WIPI2，就图1 细胞自噬信号通路示意图结合到这个双层膜上，同时被激活的ATG12/ATG5/ATG16复合体结合到WIPI2上，对PI3P组成的双层膜 进 行 延 伸。ATG12/ATG5/ATG16 复 合 体 激 活ATG3，ATG3会给LC3-I附魔，加上一个PE修饰，变成LC3-II，LC3-II也会结合到PI3P的双层膜上。这时候，一些泛素化的蛋白或者损伤的线粒体会被包进双层膜，并结合到膜内侧的LC3-II上30。最后，形成自噬体，接着自噬体和溶酶体结合31，形成一个自溶体，消化内容物，完成自噬（如图1所示）。3 3自噬的调控自噬的调控3.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路对自噬的调控 PI3K/Akt/mTOR 信号通路是调控细胞自噬的重要通路，该通路的特点是对自噬的反向调节，激活该通路抑制自噬，抑制该通路诱导自噬，并通过自噬影响着细胞的代谢凋亡。PI3K/Akt/mTOR信号通路关键点在于mTOR激酶，其重要性不可忽视。在自噬的启动中，以mTOR激酶为代表的一些主导性激酶具有此强彼弱的关系，ULK1是这些主导性激酶的靶标之一32。当细胞处于能量不足、内外环境压力变化过大、低氧或氧化还原状态失衡等应激状态时，mTOR激酶失活，随着信号传导至ULK1，ULK1发生磷酸化，激活 PI3K 复合体，从而介导自噬发生；与之相反，在正常营养或环境稳定的情况下，mTOR 被激活，激活的mTOR激酶可与ULK1结合导致ULK1的失活，级联反应中断，最终抑制自噬。随着对mTOR激酶的深入研究，目前发现抑制 ULK1/2的激活是mTOR信号通路中的mTORC1复合体通过磷酸化来实现的33。3.2 交互作用下对自噬的调控 PI3K/Akt/mTOR 信号通路可与其他信号通路产生不同的交互作用，通过多种方式调控着自噬的发生与发展。如图 1 所示，mTOR激酶是多条信号通路的核心分子，Akt和 40中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 5 期综 述 理 论 研 究MAPK信号通路激活mTOR来抑制自噬，AMPK和p53信号通路则负反馈调节mTOR促进自体吞噬34。AMPK信号通路对自噬也具有重要意义，AMPK激酶既能抑制mTOR，又能作用于ULK1和PI3K复合体，通过与 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的交互，协同影响着自噬的结局。4 4自噬在自噬在SANFHSANFH发展中的双向作用发展中的双向作用自噬与许多人类疾病有着不同的联系，因其功能对细胞生存、生物能量平衡、生物体发育和细胞死亡调节至关重要35。自噬通过多种方式直接或间接的调控着 SANFH 的发病过程，然而对于自噬与SANFH发病机制的相互作用仍存有争议。自噬被广泛认为在机体生命活动中具有双向作用，在不同环境下对 SANFH 的病理过程可能产生相反作用。简而言之，一方面，自噬可以通过消除机体内由于多方面原因受损的细胞器，来平衡能量供应、减缓损伤程度，从而维持细胞基本的功能状态，避免凋亡的发生；另一方面，机体内部过度的自噬活动，可以打破能量平衡、代谢平衡、氧化还原反应平衡等，以及使细胞正常功能受损，从而导致细胞死亡36。因此，自噬在SANFH的发展中具有双向作用。4.1 积极作用 近年来，自噬对于改善机体的生命状况、缓解疾病状态的重要作用已被强调，并证明了自噬在各种应激条件下的保护作用37。一般状态下，自噬能够保持细胞内环境稳态的平衡。当应对机体能量供应失衡、环境低氧等多种损害细胞功能的情况时，自噬可作为一种自我保护机制，对维持细胞内环境的平衡起关键作用38。越来越多的证据表明39，GC治疗的骨细胞自噬作用增强，起到了抵抗细胞凋亡的自我保护作用。SANFH的发展受成骨细胞和破骨细胞数量的影响，地塞米松是一种使用较为广泛的GC，其主要靶点就是成骨细胞，地塞米松可通过激活自噬途径对成骨细胞凋亡过程产生影响。地塞米松诱导自噬的发生，自噬通过与凋亡相关因子 Bax/Bcl2的相互作用，维持 GC 暴露后细胞的成骨功能。这表明自噬是地塞米松作用后细胞产生的一种促生存反应，能够降低地塞米松的毒性作用，维持细胞的活力40。自噬信号通路中，当FIP200缺乏时，会抑制成骨细胞的自噬，从而导致骨丢失和骨强度降低，这定义了自噬在成骨细胞分化和骨发育中的积极作用41。Wang XY等42通过实验证明，松膜蛋白通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活自噬，减轻GC诱导的骨细凋亡；雌激素可以增强自噬水平，这有赖于ER-ERK-mTOR途径的作用，以防止成骨细胞的凋亡43。4.2 消极作用 自噬在环境压力下可以保护细胞免受损伤，然而自噬的过度激活或减少均有负面影响。Zheng LW等44表明，在应用相关通路阻滞剂后，可损害自噬通量而加重TNF-诱导的细胞凋亡。XuK 等45验证了地塞米松对低氧相关自噬的抑制作用，导致线粒体吞噬减少，骨细胞凋亡增加。GC可诱导骨细胞自噬和凋亡，并与GC的剂量有关。低剂量的 GC 激活自噬，而高剂量的 GC 会导致细胞凋亡46，可能与持续的自噬活动有关。成骨细胞数量与骨形成有关，破骨细胞比例可以影响骨的吸收，成骨与破骨细胞的平衡对于SANFH的发展至关重要。成骨细胞的主要功能是产生和矿化骨基质等，研究发现矿化与自噬诱导有关，抑制自噬导致成骨细胞矿化减少47。GC也可直接作用于破骨细胞，减少成熟破骨细胞的凋亡，加强骨吸收。自噬的调节途径主要涉及经典的 PI3K/Akt/mTOR 信号通路。ZhouM等48研究表明，自噬的减弱可能与自噬关键调控因子 mTOR 和 Beclin-1的表达受影响有关，多种因素对自噬的影响与mTOR活性的变化有关。例如：雷帕霉素是一种经典的自噬增强剂，通过抑制mTOR而诱导和促进自噬，持续激活的自噬促进多核破骨细胞形成并增加破骨细胞的基因表达，破坏骨细胞的平衡状态。5 5小结与展望小结与展望随着临床中激素性药物滥用，SANFH已成为骨科系统常见的骨与关节疾病。SANFH常表现为双侧性，并伴有股骨头塌陷、病理骨折等不可逆的病理征。该病患病后致残率高，大多数患者终末期被迫选择手术治疗。但其发病逐渐趋于年轻化且人工髋关节的使用寿命是有限的，全髋关节置换术并不能一劳永逸，患者往往需要多次手术。随着对GC在SANFH中作用机制的研究，已确定细胞自噬和细胞凋亡是导致该病的部分原因。GC对SANFH的影响具有剂量和时间依赖性，低剂量的GC可以激活自噬，长期或大剂量的GC可以导致细胞凋亡。生物体依赖于高度保守的自噬来缓冲外部环境的应激反应，降解有害的细胞器，并维持内部环境的正常新陈代谢和动态平衡，这表明自噬活性的变化在疾病的预防和发展中起主导作用。PI3K/Akt/mTOR信号通路及其与其他信号通路的关联反应下可对细胞自噬进行反向干预，并且通过调控自噬对SANFH的发展产生相反的结局。综上所述，能够证实PI3K/Akt/mTOR信号通路调控下的细胞自噬对SANFH的防治具有指导意义，明确了自噬的减少或过度激活对SANFH的发展都是不利的。随着靶向治疗在多种疾病中的应用，也盼望通过靶向调节自噬来预防或治疗SANFH。但 41中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 5 期综 述 理 论 研 究不同 GC 的剂量和使用时间诱导下的自噬，对SANFH的转归会产生不同的结局。因此，若能寻求出恰到好处的自噬水平，以达到对SANFH最大程度的治疗，这将是治疗SANFH的重大突破也是临床水平跨越性的提升。但目前欠缺能够有效检测人类自噬缺陷的检测方法，因此，非常需要开发靶标生物标记物，能够精确和系统地测量自噬活性。此外，考虑到 PI3K/Akt/mTOR 信号通路与其他信号通路的交互作用对自噬的影响，若能开发出人工自噬诱导剂和抑制剂，也可选择性靶向作用于自噬信号通路不同阶段的核心分子，以此完善SANFH的治疗策略。此研究颇具挑战性，未来还需要共同努力。参考文献参考文献1 秦迪,陈霄,魏聪聪,等.国际骨循环研究会 非创伤性股骨头坏死病因学分类标准（2019）解读J.河北医科大学学报,2019,40(12):1365-1367.2Li JC,Liang XZ,Luo D,et al.Study on the molecular mechanismof 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