阿尔茨海默症患者血清miR-211和miR-202表达水平及其与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性研究.pdf

129现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024阿尔茨海默症患者血清 miR-211 和 miR-202 表达水平及其与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性研究王鹏飞，陈长英，靳玉娟，孙安龙（河北燕达医院 a.神经内科；b.急诊内科；c.老年医学科，河北廊坊 065401）摘 要：目的 分析阿尔茨海默症（Alzheimers disease）患者血清微小核糖核酸（microRNA，miR）-211 和 miR-202表达水平及与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性研究。方法 选取 2019 年 3 月 2022 年 3 月河北燕达医院收治的阿尔茨海默症患者90例作为研究组，根据临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分将患者分为轻度组（n=24）、中度组（n=48）和重度组（n=18）。另选取同期健康体检者 90 例作为对照组，比较血清 miR-211 和 miR-202 表达水平。Pearson 法和 Spearman 法分析血清 miR-211，miR-202 以及二者与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性，采用 Logistic 回归分析阿尔茨海默症的影响因素。结果 与对照组比较，研究组血清miR-211（0.59 0.16 vs 1.01 0.31）、miR-202（0.35 0.10 vs 1.00 0.32）表达水平降低，差异具有统计学意义（t=11.422，18.393，均 P 0.05）。轻度、中度和重度组血清 miR-211（0.73 0.21，0.62 0.17，0.32 0.08）表达水平、miR-202（0.51 0.15，0.33 0.10，0.19 0.04）表达水平、简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分（22.54 1.41 分，19.35 1.01 分，16.23 1.00分）和蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）评分（25.35 2.60分，18.59 1.32分，16.59 1.24 分）逐渐降低，差异具有统计学意义（F=32.006，46.917，163.048，163.703，均 P 0.05）。与轻度组比较，重度组、中度组血清miR-211，miR-202，MMSE和MoCA评分降低，差异具有统计学意义（t=3.68525.375，均P0.05）。轻度、中度和重度组 Hamilton 焦虑量表（hamilton anxiety scale，HAMA）评分（12.34 1.27 分，20.59 2.09 分，31.29 2.19 分）和 Hamilton 抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）评分（14.35 2.13 分，23.89 2.20 分，35.35 1.21 分）逐渐升高，差异具有统计学意义（F=496.059，553.939，均 P 0.05）。根据 Pearson 相关性分析得知，miR-211 与 miR-202 呈正相关（r=0.615，P 0.05）。根据 Spearman 相关性分析得知，miR-211 和 miR-202 与 MMSE和 MoCA 呈显著正相关（r=0.539 0.585，均 P 0.05）；与 HAMA 和 HAMD 呈显著负相关（r=-0.651 -0.539，均P0.05）。根据Logistic回归分析得知miR-211OR（95%CI）：5.321（1.64817.180）和miR-202OR（95%CI）：3.158（1.989 5.012）低表达是影响阿尔茨海默症的危险因素（均 P 0.05）。结论 阿尔茨海默症患者血清 miR-211 和miR-202 表达水平降低，且 miR-211 和 miR-202 与认知功能、焦虑抑郁情绪密切相关。关键词：阿尔茨海默症；微小核糖核酸-211；微小核糖核酸-202；认知功能；焦虑抑郁情绪中图分类号：R749.16；R392.11文献标识码：A文章编号：1671-7414（2024）02-129-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2024.02.024Serum miR-211 and miR-202 Expression Levels in Alzheimers Disease Patients and Their Correlation with Cognitive Function,Anxiety and DepressionWANG Pengfeia,CHEN Changyinga,JIN Yujuanb,SUN Anlongc（a.Department of Neurology;b.Department of Emergency Internal Medicine;c.Department of Geriatrics,Hebei Yanda Hospital,Hebei Langfang 065401,China）Abstract:Objective To analyze the expression levels of serum microRNA(miR)-211 and miR-202 in patients with Alzheimers disease and their correlation with cognitive function,anxiety and depression.Methods A total of 90 patients with Alzheimers disease admitted to Hebei Yanda Hospital from March 2019 to March 2022 were selected as the research group.According to the Clinical Dementia Rating(CDR)score,the patients were grouped into mild group(n=24),moderate group(n=48)and severe group(n=18).Another 90 healthy individuals who underwent physical examination were collected as the control group.The expression levels of miR-211 and miR-202 in serum were compared.Pearson method and Spearman method were used to analyze serum miR-211 and miR-202 and their correlation with cognitive function,anxiety and depression.Logistic 基金项目：2022 年廊坊市科学技术研究与发展计划自筹经费项目（2022013005）：社区老年人群焦虑抑郁量表联合认知评估量表与痴呆的相关性及影响因素研究。作者简介：王鹏飞（1978-），男，硕士，副主任医师，研究方向：脑血管病，E-mail：。130现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024regression analysis was used to analyze the influencing factors of Alzheimers disease.Results The expression levels of serum miR-211(0.59 0.16,1.01 0.31)and miR-202(0.35 0.10,1.00 0.32)were significantly reduced in the research group and control group,with significant differences(t=11.422,18.393,all P0.05).Serum miR-211(0.73 0.21，0.62 0.17，0.32 0.08)expression levels,miR-202(0.510.15,0.330.10，0.190.04)expression levels,mini-mental state examination(MMSE)score(22.541.41 score,19.35 1.01 score，16.23 1.00 score)and Montreal cognitive assessment(MoCA)score(25.352.60 score，18.591.32 score，16.591.24 score)in the mild,moderate and severe groups gradually decreased,and the differences were statistically significant(F=32.006,46.917,163.048,163.703,all P0.05).Compared with mild group,the serum miR-211,miR-202,MMSE and MoCA scores of severe group and moderate group were reduced,and the differences were statistically significant(t=3.68525.375,all P0.05).The mild,moderate and severe groups had a gradual increase in Hamilton anxiety scale(HAMA)score(12.341.27 score,20.592.09 score and 31.29 2.19 score)and Hamilton depression scale(HAMD)score(14.352.13 score,23.89 2.20 score and 35.35 1.21 score),and the differences were statistically significant(F=496.059,553.939,all P0.05).According to Pearson correlation analysis,miR-211 was positively correlated with miR-202(r=0.651,P0.05).According to Spearman correlation analysis,miR-211 and miR-202 were positively correlated with MMSE and MoCA(r=0.539 0.585,all P0.05)and negatively correlated with HAMA and HAMD(r=-0.651 -0.539,all P0.05).Logistic regression analysis showed that the low expression of miR-211OR(95%CI)：5.321(1.648 17.180)and miR-202OR(95%CI)：3.158(1.989 5.012)were risk factors for Alzheimers disease(P0.05).Conclusion The serum expression levels of miR-211 and miR-202 in patients with Alzheimers disease were reduced,indicating miR-211 and miR-202 were closely related to cognitive function,anxiety and depression.Keywords:Alzheimers disease；miRNA-211；miRNA-202；cognitive function；anxiety and depression阿尔茨海默症（Alzheimers disease）作为中枢神经退行性疾病，主要病理特征为神经原纤维缠结、神经元丢失等，是老年人出现认知功能障碍的主要原因之一1。随着我国老龄化不断加剧，阿尔茨海默症的发病率也在不断增加2。如果不及时进行抗抑郁和焦虑治疗，会对患者生活质量产生严重影响3。早期发现并干预认知功能障碍可延缓病情发展，有效降低抑郁焦虑情绪，改善患者生活质量。因此，有必要寻找灵敏的生物分子标志物来治疗阿尔茨海默症。微小核糖核酸（microRNA，miR）是小分子非编码 RNA，参与神经细胞分化、凋亡以及增殖等过程，还可参与调节机体可塑性，与学习和记忆等有关，可作为阿尔茨海默症认知功能的风险因子4。miR-211 在多种细胞的生存和凋亡中发挥重要作用，既往研究发现，miR-211 抑制会增加大鼠脑梗死体积、神经系统评分和神经元凋亡5。miR-202 也与神经系统疾病的发生有关。研究表明，miR-202 参与阿尔茨海默症的生物学发展6，然而未有文献报道血清 miR-211 和 miR-202 与阿尔茨海默症患者认知功能以及焦虑抑郁情绪关系。因此，本研究主要探讨阿尔茨海默症患者血清 miR-211 和miR-202 表达水平及与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性研究，为临床治疗阿尔茨海默症提供依据。1 材料与方法1.1 研究对象 选取 2019 年 3 月 2022 年 3 月河北燕达医院收治的阿尔茨海默症患者 90 例作为研究组。根据临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分将患者分为轻度组（n=24）、中度组（n=48）和重度组（n=18）。研究组年龄66 90（72.255.32）岁，男性 51 例，女性 39 例，体质量指数（BMI）22.346.21kg/m2，受教育程度12.244.21 年，高血压史 23 例，高血脂史 28 例，吸烟史 43 例。另选取同期健康体检者 90 例作为对照组，年龄 65 89（72.555.24）岁，男性 50 例，女性 40 例，BMI 22.566.86 kg/m2，受教育程度11.493.98 年，高血压史 32 例，高血脂史 33 例，吸烟史 39 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（t/2=0.381，0.023，0.226，1.228，2.121，0.620，0.358，均 P 0.05），具有可比性。本院伦理委员会批准本研究。纳入标准：所选患者符合阿尔茨海默症的诊断标准7；经过临床诊断和影像学确诊；简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分在 10 26 分；临床资料完整；患者或家属签署承诺书。排除标准：并发心脏、肝脏以及肾脏等功能障碍者；原发性认知功能障碍患者；并发恶性肿瘤；患有精神疾病不能配合治疗者。1.2 仪器与试剂 Trizol 总 RNA 提取试剂（北京凯诗源公司），NanoDrop ND-12000分光光度计（美国 Thermo 公司），M-MLV 反转录试剂盒（北京凯诗源公司），qRT-PCR 仪（美国 Bio-Rad 公司）。1.3 方法1.3.1 样本采集：采集对照组体检时、研究组入组当天（空腹）外周静脉血各 5 ml，3 000r/min 离心10 min，离心半径 10 cm，吸取上清液转移至-80131现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024冰箱，保存待检。1.3.2 miR-211 和 miR-202 表达水平的检测：采用实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）法检测血清 miR-211 和 miR-202 表达水平。反应体系共20 l：cDNA（50 ng/l）2 l，SYBR Green Master Mix（2）10 l，PCR 上下游引物（10 mol/L）各 0.5 l，加 ddH2O 至 20 l。条件为 95预变性15 min，1 个循环，然后在 95变性 15s，65退火延伸 45s，共 40 个循环。为减小实验误差，各样品重复 3 次，使用 2-Ct方法计算 miR-211 和 miR-202 相对表达量。引物见表 1。表 1 qRT-PCR 引物序列基因正向引物反向引物miR-2115-AGGACGGCTCCTCTAACCAT-35-AGCGGCTCCACAAGTAAGAC-3miR-2025-AACCAGCGCATGGACAGTTA-35-GACTTGACCACCGAACCCAT-3U65-CTCCATCCTGGCCTCGCTGT-35-GCTGTCACCTTCACCGTTCC-31.3.3 认知功能评估：采用 MMSE 和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分来进行评估8，MMSE 主要包括定向力、注意力、计算力、记忆、回忆能力和语言能力 6 个维度，总共 30 个条目，总分为 30 分，27 分以上为正常。MoCA 主要包括执行功能、语言、记忆、注意与集中和抽象思维等 8 个领域 11 个项目，总分为 30 分，26 分以上为正常。1.3.4 焦虑抑郁情绪评估：采用 Hamilton 焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和 Hamilton 抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评估9，其中HAMA量表主要包括14个项目，总分为56分，得分越高说明焦虑越严重。HAMD 量表有 14 个项目，总分为 56 分，得分越高说明抑郁越严重。1.4 统计学分析 SPSS 25.0 软件分析数据。符合正态分布的计量数据以均数 标准差（xs）表示，两组间比较采用 t 检验，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料用例（n）表示，采用 2检验。采用 Pearson 法分析血清 miR-211 和 miR-202 相关性，采用 Spearman 法分析血清 miR-211和 miR-202 与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性；采用 Logistic 回归分析阿尔茨海默症的影响因素。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 研 究 组 与 对 照 组 血 清 miR-211 和 miR-202水平比较 与对照组相比，研究组血清 miR-211（0.590.16 vs 1.010.31）和 miR-202（0.350.10 vs 1.000.32）表达水平明显降低，差异具有统计学意义（t=11.422，18.393，均 P 0.05）。2.2 不同严重程度阿尔茨海默症患者血清 miR-211和 miR-202 水平比较 见表 2。轻度组、中度组和重度组血清miR-211和miR-202表达水平逐渐降低，差异均具有统计学意义（均 P 0.05）。表 2 不同严重程度阿尔茨海默症患者血清 miR-211 和 miR-202 水平比较（xs）项目轻度组（n=24）中度组（n=48）重度组（n=18）F 值P 值miR-2110.730.210.620.17a0.320.08ab32.006 0.001miR-2020.510.150.330.10a0.190.04ab46.917 0.001注：a与轻度组相比，t=3.685,11.011;9.423,13.439,均 P 0.05；b与中度组相比，t=9.089,6.633,均 P 0.05。2.3 不同严重程度阿尔茨海默症患者认知功能的比较 见表 3。轻度组、中度组和重度组 MMSE，MoCA 评分逐渐降低，差异具有统计学意义（均 P 0.05）。表 3 不同严重程度阿尔茨海默症患者认知功能的比较（xs）项目轻度组（n=24）中度组（n=48）重度组（n=18）F 值P 值MMSE（分）22.541.4119.351.01a16.231.00ab163.048 0.001MoCA（分）25.352.6018.591.32a16.591.24ab163.703 0.001注：a与轻度组相比，t=16.000,25.375;21.973,22.830,均 P 0.05；b与中度组相比，t=14.155,5.880，均 P 0.05。2.4 不同严重程度阿尔茨海默症患者焦虑抑郁情绪的比较 见表 4。轻度组、中度组和重度组HAMA，HAMD 评分逐渐升高，差异具有统计学意义（均 P 0.05）。表 4 不同严重程度阿尔茨海默症患者焦虑抑郁情绪的比较（xs）项目轻度组（n=24）中度组（n=48）重度组（n=18）F 值P 值HAMA（分）12.341.2720.592.09a31.292.19ab496.059 0.001HAMD（分）14.352.1323.892.20a35.351.21ab553.939 0.001注：a与轻度组相比，t=24.186,44.543;26.651,47.038,均 P 0.05；b与中度组相比，t=28.374,28.959,均 P 0.05。132现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.20242.5 血 清 miR-211 和 miR-202 水 平 相 关 性 以 及二者与认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性 见表 5。根据 Pearson 相关性分析得知，miR-211 与miR-202 呈 正 相 关（r=0.615，P 0.05）。根 据Spearman 相关性分析得知，miR-211 和 miR-202 与MMSE，MoCA 呈显著正相关（均 P 0.05），与HAMA，HAMD 呈显著负相关（均 P 0.05）。表 5 血清 miR-211 和 miR-202 相关性以及二者与 认知功能、焦虑抑郁情绪的相关性项 目miR-211miR-202rPrPMMSE0.539 0.0010.554 0.001MoCA0.585 0.0010.562 0.001HAMA-0.638 0.001-0.651 0.001HAMD-0.539 0.001-0.564 0.0012.6 Logistic 回归分析阿尔茨海默症患者的影响因素 见表 6。以是否发生阿尔茨海默症作为因变量（是=1，否=0），以 miR-211 和 miR-202 为自变量，miR-211 和 miR-202 均为实测值，进行 Logistic 回归分析，分析得知 miR-211 和 miR-202 低表达是影响阿尔茨海默症的危险因素（均 P 0.05）。表 6 影响阿尔茨海默症 Logistic 回归分析结果因 素SEWaldPOR95%CImiR-2111.6720.5987.8140.0055.3211.648 17.180miR-2021.1500.23623.7560.0013.1581.989 5.0123 讨论阿尔茨海默症是一种与衰老相关的神经退行性疾病，病理特征复杂，主要包括神经变性以及突触丢失等，随着老龄化其发病率也在上升，严重影响老年人的生存质量10。阿尔茨海默症的临床表现为渐进性痴呆、认知功能障碍、失语等，存在明显的精神行为症状，还会出现抑郁焦虑等情绪11。认知功能障碍也是早期阶段治疗的关键，然而由于缺乏特异性表现，在早期诊断时容易被忽视8，因此，寻找生物标记物对于治疗阿尔茨海默症具有重要的应用价值。miRNA 作 为 内 源 性 非 编 码 RNA，可 与 靶miRNA 的 3-非翻译区结合来调节转录后蛋白质表达，在多种疾病中参与调节神经元分化、脑组织发育和高级神经功能，miRNA 具有特异性和实效 性12。miRNA 也是基因表达调控因子，广泛表达于神经系统，通过调节基因转录和翻译来调控突触可塑性等过程，参与认知功能障碍等相关疾病的进展13。miR-211 与神经系统疾病有关，其过表达会减少神经元凋亡，还在神经元形成中发挥作用，可作为阿尔茨海默症神经元损伤和认知障碍的治疗靶点14-15。miR-211 的异常表达会抑制皮质神经元的分化和存活，这也是发生突触衰竭和认知功能障碍的因素之一16，LI 等17人研究发现敲低 miR-211-5p 会导致大鼠神经元凋亡增加，神经元再生减少，还会诱导发生抑郁样行为。孙亚云等18人研究发现 miR-211-5p 可通过下调胶质细胞源性神经营养因子表达，抑制骨髓间充质干细胞向肠神经节细胞分化。李男等19人研究发现 miR-211 过表达能显著提高大鼠皮质神经元细胞增殖能力，抑制细胞凋亡，减轻缺氧缺糖诱导的细胞损伤。miR-202 作为抑癌基因在多种肿瘤细胞中异常表达，近年来发现在脑缺血以及神经元应激性凋亡中也异常表达，并参与神经系统损伤等过程20。miR-202 下调会通过靶向淀粉样蛋白前体蛋白来促进阿尔茨海默症病情的发展，可作为阿尔茨海默症的潜在生物标志物21。徐沛沛等6人研究发现 miR-202-5p 过表达会通过调控前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 来抵抗阿尔茨海默症的神经损伤。XIN 等22人研究发现 miR-202-3p靶向脑源性神经营养因子参与抑郁样行为，可能是治疗抑郁症的有效靶标。本研究发现，研究组血清miR-211 和 miR-202 表达水平显著降低，miR-211和 miR-202 表达水平对病情严重程度依次降低，根据 Pearson 相关性分析得知，miR-211 与 miR-202呈正相关，说明 miR-211 和 miR-202 可共同参与阿尔茨海默症的发生发展，miR-211 和 miR-202 低表达会促进神经系统损伤。进一步分析发现，MMSE，MoCA 评分随病情严重程度降低，HAMA，HAMD 评分依次升高，说明患者认知功能和焦虑抑郁情绪随着病情严重程度也在不断变化。根据 Spearman 相关性分析得知，miR-211 和 miR-202 与 MMSE，MoCA 呈 显 著 正相关，与 HAMA，HAMD 呈显著负相关，说明血清 miR-211 和 miR-202 与患者认知功能以及焦虑抑郁情绪密切相关。根据 Logistic 回归分析得知 miR-211 和 miR-202 低表达是影响阿尔茨海默症的危险因素，说明 miR-211 和 miR-202 与疾病发生有关。综上所述，阿尔茨海默症患者血清 miR-211 和miR-202 表达水平降低，miR-211 和 miR-202 与认知功能、焦虑抑郁情绪密切相关。本研究尚存在一些局限性，如未探索血清 miR-211 和 miR-202 对阿尔茨海默症的具体调控机制，样本量较少，后续会扩大样本量和纳入研究范围对其进一步验证。参考文献：1 孟凯涛,张建国,刘崇,等.不同严重程度阿尔茨海默病患者血清 miR-128,miR-223 表达水平变化与炎症反应及认知功能的相关性分析 J.卒中与神经疾133现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024病,2021,28(6):667-671.MENG Kaitao,ZHANG Jianguo,LIU Chong,et al.The correlation between the expression of serum miR-128 and miR-223 and inflammatory response and cognition in patients with different severity of Alzheimers diseaseJ.Stroke and Neurological Diseases,2021,28(6):667-671.2 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