固有免疫和适应性免疫在川崎病及冠脉病变发生机制中的研究进展.pdf

年第卷第期医学理论与实践固有免疫和适应性免疫在川崎病及冠脉病变发生机制中的研究进展 基金项目:河北省自然科学基金()年政府资助临床医学优秀人才培养项目()通信作者:张英谦刘 露 张英谦 河北北方学院研究生学院河北省张家口市 河北省儿童医院心内科 河北省小儿心血管重点实验室摘要 川崎病是一种全身性的血管炎冠状动脉瘤、血栓性动脉炎和猝死等冠状动脉病变是本病最严重的并发症最近研究发现固有免疫与适应性免疫应答在本病的发病进程中起至关重要的作用但部分免疫细胞亚群在川崎病及冠状动脉损伤的具体作用机制尚未明确 现就国内外有关固有免疫和适应性免疫在川崎病及冠状动脉病变发生机制中的研究进展予以综述为临床预防、诊断及治疗川崎病以及其严重并发症提供新的研究思路关键词 固有免疫 适应性免疫 川崎病 冠状动脉病变 冠状动脉损伤中图分类号:文献标识码:/川崎病()是一种全身系统性的免疫性血管炎主要发生在 岁以下的儿童是儿童获得性心脏病的主要原因 它主要累及全身的中小动脉尤以冠状动脉为主有 未经有效治疗的患儿可出现冠状动脉瘤()、血栓、冠脉狭窄甚至猝死等严重并发症 本病的病因和发生机制仍然未知感染、遗传易感性、免疫系统紊乱等均被证明与 的发病有关 目前研究认为机体免疫系统失衡在 的发病机制中扮演了重要作用 大多数研究者发现在 及冠状动脉损伤()中会出现机体的动态免疫失调包括早期固有免疫的增强以及适应性免疫中/细胞反应的失衡 本文就国内外有关固有免疫和适应性免疫在 及冠脉病变发生机制中的研究进展进行综述为临床预防及诊疗 及 提供新的研究思路固有免疫在 及冠脉病变中的作用机制固有免疫系统是机体在种系发展、演变和进化中逐步产生的一种天然免疫系统主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子 如 样受体()、补体等构成.血心屏障血心屏障是血液系统与心内膜细胞间的一个重要的理化屏障心内膜发挥分泌、调控炎症性免疫应答及修复损伤血管的功能有利于维持心脏的内环境稳态 血管破损时心内膜的内皮细胞分泌丰富的血管性血友病因子(因子)与血小板膜 复合物及内皮下胶原结合诱导血小板于血管损伤处黏附参与血管修复过程 心内膜内皮细胞合成的 因子和 选择素还参与炎性免疫过程在免疫复合物介导的血管炎中二者促使中性粒细胞汇集于炎症部位增加病变血管通透性而敲除 基因的小鼠炎症部位的中性粒细胞明显减少 推测 因子可能通过募集中性粒细胞促进 血管炎的发生 心内膜所含的血管内皮生长因子()和 基因是血管生成必不可少的因素 促使心内膜向冠状动脉内皮细胞转变 表达上调使得内皮细胞表现为动脉表型其可参与心肌梗死后新冠状动脉血管的形成 提示心内膜屏障可能对于冠脉损伤后的修复与重建治疗具有重要意义 等发现在 的 患儿中:胶原蛋白结合()/:抗原()的比率显著降低 的患儿比值降低更为明显提示:/:比值较低的患儿发生 的风险可能更高 因子有望成为 患儿发生冠脉病变的潜在标志物临床医生应增强对此类患儿的随访与诊疗.固有免疫细胞.单核/巨噬细胞及相关调节因子 单核/巨噬细胞是机体核心的固有免疫细胞 当机体遭遇病原微生物攻击时巨噬细胞会分化成 和 巨噬细胞 巨噬细胞可产生一氧化氮()、白介素()、等炎症因子促进 的活化产生促炎反应 型巨噬细胞提高 和趋化因子的表达促进 的活化参与抗炎反应及血管生成过程 主要由前哨细胞(单核/巨噬细胞)分泌且 家族的细胞因子和受体主要参与固有免疫应答 有研究发现在 患儿急性期的血清中 的浓度高于健康儿童提示在 早期机体可能存在单核巨噬细胞的异常活化但 组与 组的 的水平无显著性差异 同时 等利用 拮抗剂抑制 的表达能有效减轻 模型小鼠的血管炎降低 的表达在巨噬细胞激活征中也有较好的效果 表明活化的巨噬细胞通过分泌大量 参与 血管炎的发生发展抑制巨噬细胞活化而降低 分泌可能是预防或减轻 血管炎发生的手医学理论与实践 年第卷第期 段之一但 是否参与冠脉损伤的发生过程仍需进一步研究高迁移率族蛋白()是一种 结合核蛋白它能特异性刺激单核细胞合成肿瘤坏死因子()也能反作用于单核细胞使其释放 形成正反馈回路介导先天免疫反应 研究发现 患儿的急性期血清中高表达 和 (的 受 体)基 因 推 测 可能通过与其受体 结合后作用于巨噬细胞产生炎症反应提示/通路可能在 的急性期被激活但因 病例数不足无法知晓/通路在 的作用 之后 等进一步研究发现/通路参与 冠脉损伤的过程且在兔 模型的冠状动脉内皮细胞中验证了该通路的存在 表明 可能不仅通过单核巨噬细胞的正反馈环路介导 冠状动脉炎还能直接作用于冠状动脉内皮细胞产生损伤 有望作为 的炎症指标并且在预测冠脉病变方面提供临床价值巨噬细胞迁移抑制因子()是一种调节先天免疫的炎症介质因子主要由单核/巨噬细胞合成释放 不仅能抑制巨噬细胞的迁移活动使巨噬细胞定向游走于炎症损伤部位发挥作用而且具有调节促炎因子释放抑制细胞凋亡的功能 等认为 与其受 体 靶 向 调 控/通路该通路的激活促进 的发生发展 不仅在炎症部位的血管中高表达而且在 患儿的血清中表达也显著上调提示在患儿体内有巨噬细胞的活化并其分泌的 释放到外周血中诱导血管炎的发生 目前 在 及 的作用机制研究较少有待日后进一步研究.细胞和中性粒细胞 有研究发现在 的急性期患儿的 细胞比例下降 细胞分泌的炎性因子如 和干扰素()浓度降低调节、细胞的作用减弱打破机体固有免疫与适应性免疫的平衡推动 的炎症反应的进展提示 细胞在固有免疫与适应性免疫之间发挥重要的桥梁作用此研究未明确 与 细胞参与固有免疫调节的关系未来应针对该问题分析研究同时 等观察到在 的早期大量的中性粒细胞的浸润于冠状动脉的中膜区域由中性粒细胞产生和释放的蛋白酶、自由基等相关因子推动 的进展 表明中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂可能成为治疗 的新靶点 等报道静脉注射免疫球蛋白()抵抗的 患儿外周血中 细胞显著降低提示 细胞可能在 的病理生理机制和 治疗后的免疫应答中起一定作用.固有免疫分子.样受体 病原相关分子模式()与固有免疫细胞表面的模式识别受体()结合在固 有 免 疫 应 答 中 起 关 键 作 用 样 受 体()是 家族成员之一主要激活下游 通路 有研究报道在 急性期、和 的水平升高经 治疗后的患儿外周血单核细胞表面、及信号传导介质 和 的转录物水平较治疗前明显降低 这可能与 阻断 通路介导的先天免疫应答以及抑制固有免疫细胞分泌内源性致炎因子:、和 相关 有实验表明 和 不仅在 急性期高表达而且在 患儿血清中的表达水平也显著升高 提示 通路可能参与 及冠脉损伤过程下调 及 的表达并阻碍此信号通路的传递可能为治疗 及 提供新的科研思路 此外 等发现与健康儿童相比 患儿的、水平显著升高而急性期 的 位点甲基化水平较低证明 甲基化水平可能会抑制 的 基因表达 探索 相关通路的调控机制及不同亚型在 及冠脉病变中的作用有助于为 的临床诊断和治疗提供新的研究方向.补体 补体()系统由血浆和细胞表面的 多种蛋白质组成是重要的固有免疫效应分子通过经典途径、凝集素途径和替代途径发挥溶菌杀菌、中和及溶解病毒及炎症介质的作用 多种系统性血管炎的发病机制可能与补体的过度激活有关 等发现 合并 的患儿血清/肿瘤坏死因子相关蛋白(/)浓度明显高于健康儿童 提示 启动子区 甲基化水平低影响转录导致下游蛋白水平上调介导 的发生说明 可能是 患儿发生 的潜在预测标记物适应性免疫在 及冠脉病变中的作用机制.细胞介导的细胞免疫基于 细胞表面受体、分泌物质和执行免疫功能的不同分为辅助性 细胞()、调节性 细胞()和细胞毒性 细胞()三个亚群.细胞 是含量最多的 细胞亚群具有辅助、细胞应答的功能前体 在抗原的刺激下分化为 的中间阶段在不同因素的作用下 向、和 等不同的亚群分化 在自身免疫性疾病中转化生长因子()和 可激活 通路增强转录因子 和 的表达诱导 向 分化从而发挥重要的免疫应答和炎症损伤作用 主要分泌 和 等促炎因子参与多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和痛风性关节炎等 作为一种自身免疫性病在疾病初期 患儿 频率及血清 和 的水平较健康对照组明显升高且 细胞频率与 和 水平呈正相关说明 细胞可能通过分泌促炎因子 和 促进 血管炎的发生 等发现 可稳定维持 的表型并能刺激 合成释放 提示/轴在 的早期免 年第卷第期医学理论与实践疫应答中起到了关键作用 此外 的患儿外周血中 表达水平显著高于无 组可见 对 患儿发生 也起了一定作用 观察 及分泌的炎性因子的变化有助于 及 的早期诊断.细胞 是一类具有免疫负调控功能的 细胞亚群通过生成、等抑炎因子抑制自身反应性 细胞应答及炎症性自身免疫反应 转录因子()是 的特异性表面标记对 的发育成熟和免疫功能至关重要多项研究显示 患儿外周血中 表达量明显减少 占比显著下降经 治疗后患儿血中 的含量逐渐升高说明 可能参与 的免疫调节机制 此外尽管 患儿外周血中的 和 的表达量显著高于发热对照组且经 治疗后的 基因表达显著增加但 组及无 组的血浆、及 的表达量无显著差异 说明 对冠脉病变可能是一种保护机制但并非通过 及 介导此类免疫反应 因此探究 分泌何种细胞因子介导免疫反应参与 冠脉病变的过程是未来研究的重点 然而有研究发现 患儿的 和 表达水平显著降低与 功能受损及 和 的平衡紊乱有关 关于 分泌的相关因子 和 表达量的高低不一研究者需要深入探究 在 中的具体作用机制.即 细胞是一类具有特异性免疫杀伤效应的 细胞亚群主要针对外来病毒抗原发挥特异性杀伤作用 对靶细胞的杀伤作用可通过多种机制实现 首先 可以通过释放细胞毒性颗粒如颗粒酶和穿孔素等传递促凋亡分子间接介导靶细胞凋亡 其次 细胞识别感染的靶细胞表面 受体和 配体与其结合后直接诱导靶细胞凋亡 此外抗原提呈细胞表面的类分子与 表面特异性 受体结合刺激 分泌 和 等细胞因子促进炎症反应的发生 等研究发现 小鼠的冠状动脉中 细胞表达显著增高且耗竭 细胞能保护并减弱 小鼠冠状动脉炎的发生 因此推测 细胞的浸润驱动 小鼠冠状动脉炎的发生发展 另外 急性期外周血中的 细胞异常活化可能与 细胞表面的 受体表达异常增高有关 然而激活素 与 结合后能抑制 的表达从而降低外周血 细胞的活性 激活素 有望作为 早期干预的治疗手段 在机体抵抗病毒感染时滤泡细胞毒性 细胞()显著增加提高机体清除病毒的能力 与未形成冠脉瘤的患儿相比合并 的患儿外周血中的 表达量明显升高不仅提示 在 的形成中有着不可忽视的作用也说明 可能与病毒感染有关 这为预测 及 的发生提供新的检测指标.细胞介导的体液免疫 细胞始于骨髓组织经特异性抗原刺激后在 辅助作用下增殖分化为浆细胞及少量的记忆 细胞合成和释放特异性抗体介导体液免疫 众所周知 用于治疗 患儿的炎症反应能降低 的发生率 合并 的标本中有大量浆细胞的浸润提示 细胞异常活化可能是导致 及 发病的机制之一 研究表明急性期的 患儿骨髓中浆细胞占比增多且血清 和 表达上升提示 和 的升高可能刺激骨髓中 细胞的成熟活化参与 的体液免疫应答 等发现接受 治疗前 患儿体内的 细胞绝对值及 的表达增高 治疗后两者水平明显降低且二者间呈正相关关系 说明急性期 患儿体内的体液免疫应答异常活跃 细胞分泌具有抗炎作用的 来维持体内的免疫平衡二者既可以用于临床评估 治疗的有效性也能作为 的炎性指标反映患儿体内的炎症情况 另有研究显示外周血 细胞中 淋巴细胞酪氨酸激酶()的表达减低与 的基因易感性有关在 的急性期具有 等位基因的人 的表达水平显著降低由于低表达的 会阻碍 细胞表面受体刺激的信号传导抑制 细胞分泌抗体最终导致机体的体液免疫紊乱及抗炎能力的减退 在基因层面上了解 细胞的致病机理可以帮助研究者开发精准化诊断和治疗 的新策略综上所述固有免疫和适应性免疫的平衡失调是导致 及冠脉病变发生的重要机制之一 固有免疫作为人体免疫的第一道防线在炎症反应的初期启动体内的固有免疫系统使固有免疫屏障中的 因子发挥组织修复作用固有免疫细胞分泌多种炎性因子和调节因子介导免疫应答 和补体过度激活产生炎症反应 适应性免疫在 及 中也有重要地位细胞免疫既可通过分泌细胞毒性颗粒促进 血管炎的发生也可产生、等抗炎因子保护机体抑制 血管炎的发展 细胞在 细胞的辅助下分化成熟并分泌特异细胞因子介导体液免疫参与 及 的致病且 细胞本身的基因表达与 的易感性有着不可忽视的关系 目前固有免疫和适应性免疫的调控网络在 及冠脉病变中的具体作用机制尚未完全阐明还需研究者进一步深入探索参考文献 .:.():.():.:.医学理论与实践 年第卷第期 陈安天贾馥蔚刘晓航等.“血心屏障”的构成及其功能.中华心血管病杂志():.():.宋丹熊晓蕃杨雨等.巨噬细胞极性重塑在疾病和组织稳态中的作用.中国细胞生物学学报():.():.张新艳何婷凌加云等.川崎病患儿急性期 和 水平及其临床意义.中国当代儿科杂志():.():.():.():.()().():.():.:.():.:.():./.:.():./.()():.丁斌李小兵李雷雷.、/细胞及相关细胞因子在儿童川崎病患者外周血中的变化及意义.中国卫生检验杂志():.:.:.():.():.():.:.:.收稿日期 (编辑 倩楠)(下接第 页)郭增旺.推拿结合针灸治疗第三腰椎横突综合征的疗效观察.中华针灸电子杂志():.甘有忠.局部多针刺法联合龙氏摇腿揉腰法治疗第三腰椎横突综合征 例.湖南中医杂志():.占桂平丁家威徐福.推拿结合腕踝针治疗第三腰椎横突综合征 例.浙江中西医结合杂志():.周士铭李松涛.脊柱调衡手法配合针刺治疗第三腰椎横突综合征 例.环球中医药():.张继良.齐刺配合推拿治疗第三腰椎横突综合征 例疗效分析.双足与保健():.杨鹏远彭洪莲黄玉英等.自制中药热敷贴治疗第三腰椎横突综合征临床疗效观察.亚太传统医药():.何晓慧苏秀贞苏全德.针刺配合中药外敷治疗第三腰椎横突综合征 例.光明中医():.林庆宾陈鹏伏勇等.南少林手法结合活血散治疗第三腰椎横突综合征疗效观察.亚太传统医药():.潘立群竺湘江孙国方等.独活寄生汤联合封闭疗法治疗第三腰椎横突综合征临床研究.新中医():.布尔古德宋海瑞黄建立等.小针刀联合高压氧治疗腰椎横突综合征的临床观察.中国全科医学():.张远洋陈从山吴雪萍等.整脊脉冲枪配合刃针治疗腰三横突综合征的疗效观察.康复学报():.宋小虎周利.肌骨超声引导下小针刀治疗腰三横突综合征 例.中国中医骨伤科杂志():.孙国政.臭氧局部注射加推拿手法综合疗法与传统封闭疗法治疗第三腰椎横突综合征疗效对比研究.现代诊断与治疗():.沈卫玲魏玉莹张坤等.隔药灸气海穴治疗腰三横突综合征 例.中国针灸():.郭鹏远刘鹏.刺血拔罐治疗腰三横突综合征临床观察.实用中医药杂志():.冯少玲李文纯盘庆东等.刃针配合易罐治疗第三腰椎横突综合征的临床效果.中国当代医药():.(本文通信作者:陈泽)收稿日期 (编辑 羽飞)