CT影像组学预测头颈鳞癌HPV感染的研究进展 (1).pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(62276074)作者单位:510000广州医科大学附属第二医院口腔颌面-头颈外科通信作者:陈广盛,教授,硕士生导师,电子信箱:gschenys CT 影像组学预测头颈鳞癌 HPV 感染的研究进展贺嘉忻许小鸿陈广盛摘要头颈部鳞状细胞癌是一种具有异质性,预后较差的恶性肿瘤,人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)阳性头颈鳞癌具有独特的生物学特性,对亚型的快速识别有利于临床工作者制定个体化治疗方案,改善患者的预后。影像组学使用高通量数据从医学图像中提取大量成像特征,对医学影像进行量化分析,为头颈鳞状细胞癌精确诊断提供了一种无风险、高效的方法。笔者就 CT 影像组学在预测头颈鳞癌患者 HPV 状态的研究进行综述。CT 影像组学预测头颈癌 HPV 的研究进展。关键词CT 影像组学人乳头状瘤病毒头颈鳞状细胞癌中图分类号R445;R735.6文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.035头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cellcarcinoma,HNSCC)是具有高度异质性的恶性肿瘤,患者预后较差,超过 50%的患者初次就诊已属晚期。尽管目前多学科综合治疗如根治性手术配合术后同期放化疗、诱导化疗、免疫治疗等有望提高患者生存质量,但临床上仍缺少反映肿瘤异质性的生物学标志物,局部晚期的头颈鳞癌患者 5 年生存率未得到提高1,2。人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)已被研究者公认为是头颈癌的危险因素,HPV 阳性头颈癌和 HPV 阴性头颈癌在淋巴结转移、治疗反应和预后方面存在明显差异,考虑 HPV 在 HNSCC 进展中的重要性,临床开发头颈鳞癌患者 HPV 无创检测方法对于患者风险分层及精准治疗十分关键3。影像组学(radiomics)是一门建立在医学影像和生物信息学计算分析基础上的学科,它认为肿瘤的医学影像数据受其潜在的病理生理学影响,在综合分析宏观上的影像学特征的基础上,能客观反映头颈鳞癌的时空异质性,对 HPV 相关性头颈鳞癌的无创评估提供了新的工具,有助于对头颈鳞癌实现个体化治疗4,5。对比于病理活检而言,影像组学更加安全、便捷。在过去 5 年中,使用 CT 影像组学预测头颈鳞癌HPV 感染状态已成为研究热点。本文就 CT 影像组学预测头颈鳞癌 HPV 感染状态的主要进展做一综述。一、影像组学概述及流程影像组学是 2012 年 Lambin 和 Gillies 提出的一种新颖的图像分析方法,在软件的辅助下对医学影像数据的定量分析,以开发数据模型或构建智能分析为临床决策提供帮助6。随着人工智能的发展,影像组学结合机器学习突破了组织病理检查的空间局限性,具有客观、可重复性强、无创等优点。HPV 相关头颈鳞癌在影像形态学上存在明显差异,使用影像组学预测其 HPV 状态可为头颈癌转移的预防提供崭新的方法,具有应用前景7,8。影像组学的流程主要分为 5 个环节:(1)标准化高质量影像数据的提取:不同机构数据中心之间扫描协议及设备参数的差异会导致影像组学分析时图像格式不统一,从而影响分析的精度,所以此步骤对保证提取特征稳定性至关重要。(2)图像分割勾画:即感兴趣区域(region of interest,ROI)的提取。依靠影像学专家的手动分割虽是金标准,但该方法存在较大主观性、耗时等弊端,因此研究鲁棒的自动或半自动勾画方法是影像组学分析的一个重要方向,常使用的分割算法包括:阈值分割、基于区域的图像分割和基于边缘的图像分割。由于头颈部肿瘤常累及临近精细且不规则的结构,目前学界尚未开发出通用标准化的勾画方法9。(3)影像特征提取和选择:特征提取是分割处理后的图像与临床分析结果的纽带,目前影像组学非语义特征常通过数学表达式从分割后图像中提取影像特征包括一阶特征、纹理特征、高阶特征、位置特征等。此外,研究者也常用致密性、肿瘤最大径等特征描述肿瘤形状。提取特征后,特征的维度可能大于样本量,为了选择具有价值的特征,需要降低计算成本和减少后续建模分析过程中产生过拟合的风险,最常用方法即剔除相关性大的冗余特征,随后通过例如双样本 t 检验和 F 检验等统计学方法挑选出差异有统计学意义的特征。另581医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期综述与进展外,还可使用套索(least absolute shrinkage and selectionoperator,Lasso)回归或弹性网(Elastic-Net)回归对特征进行筛选。(4)预测模型开发构建:常用建模方法包括监督学习,半监督学习以及无监督学习。其中,半监督学习是结合有监督学习和无监督学习的混合模型,可利用大量无标签数据以及少量有标签数据构建预测模型。(5)模型验证和数据库构建:建立模型后常使用受试者工作特征(receiver operating characteris-tic,ROC)曲线进行判别分析,并计算其曲线下面积(area under the curve,AUC)、敏感度以及特异性验证影像组学模型预测头颈鳞癌患者 HPV 状态的效用。建立由医学图像、图像特征、临床数据组成的数据库对于建立图像特征与肿瘤表型之间的联系非常重要,是影像组学的最终目标10。二、影像组学图像获取方式影像组学可通过 CT、磁共振成像(magnetic reso-nance imaging,MRI)或正电子发射计算机断层显像(position emission computed tomography,PET)等不同的医学成像模式获取影像数据。在头颈鳞癌诊疗中,MRI 是应用较广泛的成像方式,但其图像的信号强度依赖受松弛时间、脉冲序列等设备参数影响,因此基于 MRI 的影像组学数据特征提取再现性不足11。相反,CT 影像组学数据特征提取和分析相比 MRI 影像组学简便,因 CT 的亨氏单位(hounsfield units,HU)直接代表组织放射密度,所以在 CT 信号强度包含纹理特征信息,并可转化为具有临床意义的数据12。三、HPV 相关性头颈鳞癌的检测方法目前,检测头颈癌患者的 HPV 感染尚无统一的方法,临床上较为常用的方法包括:HPV-DNA 原位杂交法(in situ hybridization,ISH)、p16 免疫组织化学法(immunohistochemical,IHC)、HPV 聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)。HPV 在头颈鳞癌中的病毒载量水平低,而且上述常用检测方法存在多个样本处理步骤,对检测的高敏感度和特异性构成挑战,临床上需要联合使用不同的检测方法以减少假阳性结果的干扰。目前尚缺乏有效客观的工具用于筛查头颈鳞癌的 HPV 感染状态。基于影像组学的预测模型可作为一种非侵入性的诊断工具,可客观反映头颈鳞癌的分子特性,在预测 HPV 感染状态具有巨大潜能,从而可优化临床治疗计划的制定和决策13,14。四、CT 影像组学在预测头颈鳞癌 HPV 感染状态的研究进展为对影像组学预测头颈鳞癌 HPV 感染状态领域的研究作回顾,笔者在 PubMed 数据库进行了文献检索,检索关键词为:“radiomics”“head and neck squa-mous cell carcinoma”“human papilloma virus”上述主题词单独或配对进行检索。文献发表时间限制为2012 年 1 月 2022 年 7 月。阅读文献标题以及摘要,排除标准:动物实验;研究方法描述模糊;模型相关数据缺失或提供数据不足;最终筛选结果为通过提取 CT 影像组学特征构建预测模型来探究头颈鳞癌 HPV 状态的文献,共计 14 篇。在 14 项研究中,有 13 项研究基于 CT 图像,其中一项研究探索基于 PET/CT 影像组学的 HPV 预测模型的性能。本文对该领域已发表文献进行了整理(表 1)。表 1CT 影像组学在预测头颈鳞癌 HPV 感染状态相关研究第一作者年份(年)成像方式研究人群样本量HPV 感染状态验证方法统计方法及建模类型Parmar152015CT口咽癌、肺鳞癌231不详Logistic 回归Cantrell182013CT口咽癌136P16Fisher 精确检验Buch192015CT口咽癌86不详t 检验Fujita202016CT头颈鳞癌不详t 检验Bogowicz212017CT头颈鳞癌149P16Logistic 回归Yu222017CT口咽癌315P16Logistic 回归Ranjibar232018CT口咽癌107HPV DNA 原位杂交Diagonal quadratic discriminant analysisLeijenaar272018CT口咽癌778P16Lasso Logistic 回归Huang242019CT头颈鳞癌166训练队列:HPV RNA验证队列:P16Lasso Logistic 回归Zhu252018CT头颈鳞癌126不详随机森林Bogowicz282020CT头颈鳞癌1174P16Logistic 回归Haider292020FDG-PET/CT口咽癌761P16(或)HPV-ISH(或)HPV-PCR层次聚类和 Logistic 回归Bagher-Ebadian302021CECT口咽癌128P16广义线性模型(GLM-Lasso)Song312021CECT口咽癌180;282P16最小冗余最大相关;Lasso681综述与进展J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4Parmar 等15在两个独立队列(一个训练队列和一个验证队列)共 196 例患者中发现,影像组学模型具有预测潜力。鉴于 HPV 阳性 HNSCC(特别是口咽癌)放疗和化疗的治疗效果都更理想,通过开发无创预测 HPV感染状态的影像组学模型从而对 HNSCC 患者进行风险分层,是实现个体化治疗的关键16,17。一些研究探讨了 CT 影像组学在定量评估 HNSCC 的 HPV 感染状态的应用。较早进行的一项研究由影像医师评估136 例不同 HPV 感染状态患者之间的 CT 平扫图像差异。研究表明 HPV 阳性 HNSCC 肿瘤具有明确的边界,而 HPV 阴性 HNSCC 边界不清晰,易侵犯相邻肌肉组织18。在此基础上,增强 CT 图像像素间的信号衰减可反映 HPV 感染状态,直方图特征中位数、灰度共生矩阵、灰度游程步长矩阵等纹理特征在 HPV阳性和 HPV 阴性 HNSCC 之间存在显著差异19,20。在提取特征基础上,构建单变量 Logistic 回归模型基于影像组学特征预测 HNSCC 患者 HPV 感染状态,验证 AUC 值为 0.6 0.9,并发现模型准确性高于影像学专家,反映影像组学应用于预测 HNSCC HPV感染状态的前景15,21 23。有两项研究利用癌症基因组图谱计划(the cancer genome atlas,TCGA)数据库中的 CT 影像提取特征并分别通过 LASSO 回归算法,随机森林算法(random decision forests,RDF)构建的预测模型,且上述模型均能很好地区分 HNSCC 患者HPV 感染状态(AUC 分别为 0.76、0.71)24,25。值得注意的是,上述研究均为单中心研究,这影响了研究方法的泛化能力26。因此,开展多中心研究是为确定 CT 影像组学模型预测 HPV 的临床价值的重要途径。Leijenaar 等27开展的一项多中心研究,基于CT 影像特征使用最小绝对收缩和选择算子(least ab-solute shrinkage and selection operator,Lasso)Logistic回归模型对 HPV 感染状态进行了有效预测(AUC 为0.7 0.8),并提出 CT 伪影对 HPV 预测影响不显著。Bogowicz 等28对 6 个不同队列,共 1174 例 HNSCC患者的 CT 影像组学数据进行分布式学习,证明可通过分布式学习的方式在同一个中央数据库进行影像特征提取,在获取大规模队列的影像组学数据的基础上,构建出鲁棒性更高的预测模型,但发现预测模型在不同机构的样本数据需要再次进行标准化处理。对此,Haider 等29则建立了 FDG-PET 和 CT 的影像组学联合模型,发现其在多中心样本中预测 HPV 感染状态方面具有潜在的附加价值。Bagher-Ebadian 等30回顾性研究纳入了 128 例口咽癌患者的数据,使用图像生物学标志物标准化倡议(image biomarker standardization initiative,IBSI)指南推荐的 ROdiomX 软件提取组学特征,构筑弹性网络技术结合广义线性模型,证明了影像组学模型结合临床危险 因素后的预 测效果得到 显著提高。Song等31收集了 582 例口咽癌患者的图像,基于最小冗余最大相关方法进行影像特征选择了 15 个影像特征,使用线性判别分析(linear discriminant analysis,LDA)的机器学习算法建立影像组学模型,该模型可作为判断 HPV 感染状态的可靠工具。值得一提的是,卷积神经网络(conventional neural network,CNN)是医学图像领域应用较为广泛的模型,可提高头颈肿瘤医学图像的特征利用率,提升在有限样本量下的头颈肿瘤诊断方法的诊断效能,但是实现临床应用仍需进一步研究,详见表 1。五、影像组学预测头颈鳞癌患者 HPV 感染状态的未来展望综上所述,CT 影像组学在检测患者 HPV 状态具有重要作用。但是,该研究领域仍处于早期,存在较多的问题和挑战:(1)在多中心研究中,研究者对不同成像方案的独立数据的标准化思路不一。现有的方法仍存在特征挖掘深度不足,特征利用率低等局限性。(2)现有研究均为横截面回顾性研究,缺乏对数据管理的严格控制,这对研究结果的再现性、稳定性以及鲁棒性造成影响,未来仍需要前瞻性研究验证模型是否存在临床应用价值。(3)影像组学模型在区分 HPV 感染状态方面的表现仍需提高,现阶段无法替代组织采样。因此,近年来研究证明影像组学是预测头颈鳞癌 HPV 感染状态的一种经济、互补的方法,在与临床信息、淋巴结状态等数据结合后能更加准确预测 HNSCC HPV 感染状态,相信在众多研究者的努力下,影像组学有望克服上述挑战,并构建出标准化的影像组学预测系统,为头颈鳞癌的精准化诊疗发挥作用。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015 J.CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-1322 Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2017 J.Ca ACancer Journal for Clinicians,2015,60(1):277-3003 Johnson DE,Burtness B,Leemans CR,et al.Head and neck squa-mous cell carcinoma J.Nat Rev Dis Primers,2020,6(1):924Caudell JJ,Torres-Roca JF,Gillies RJ,et al.The future of person-781医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期综述与进展alised radiotherapy for head and neck cancer J.The Lancet Oncol-ogy,2017,18(5):e266-e2735 Hsieh JC,Wang HM,Wu MH,et al.Review of emerging biomarkersin head and neck squamous cell carcinoma in the era of immunothera-py and targeted therapy J.Head Neck,2019,41(Suppl 1):19-456 Lambin P,Rios-Velazquez E,Leijenaar R,et al.Radiomics:ex-tracting more information from medical images using advanced featureanalysis J.Eur J Cancer,2012,48(4):441-4467 王毅欣,胡宗涛,张永康,等.影像组学在头颈部肿瘤诊疗中的研究进展 J.中国肿瘤临床,2020,47(7):375-3788 曲晓霞,鲜军舫.人工智能助力头颈部疾病精准诊疗 J.中华放射学杂志,2022,56(2):121-1239 曲晓霞,鲜军舫.头颈部疾病影像组学和人工智能的艰难探索与展望 J.放射学实践,2021,36(8):949-95110La Greca Saint-Esteven A,Vuong D,Tschanz F,et al.Systematicreview on the association of radiomics with tumor biological endpointsJ.Cancers(Basel),2021,13(12):301511Merisaari H,Taimen P,Shiradkar R,et al.Repeatability of ra-diomics and machine learning for DWI:short-term repeatabilitystudy of 112 patients with prostate cancer J.Magn Reson Med,2020,83(6):2293-230912Mackin D,Fave X,Zhang L,et al.Measuring computed tomographyscanner variability of radiomics features J.Invest Radiol,2015,50(11):757-76513Zhou M,Scott J,Chaudhury B,et al.Radiomics in brain tumor:im-age 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