中乌宁对庆大霉素所致急性肾损伤大鼠的保护作用研究.pdf

药理毒理35Pharmacy andChinese Materia Medica2023;14(6)中药与临床中乌宁对庆大霉素所致急性肾损伤大鼠的保护作用研究芮翊馨，谢红潇，李丹，马秀英，刘蓉摘要】目的：观察不同剂量中乌宁对庆大霉素（GM）诱导急性肾损伤（AKI）大鼠肾功能改善作用，探讨其可能的作用机制。方法：腹腔注射GM10d以建立AKI模型后，连续给予中乌宁（2 mgkg及4mgkg）15d；观察体重、肾脏指数、尿量及尿微量白蛋白（mALB）、血清中肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）水平；采用ELISA法检测大鼠血清及肾组织中肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肿瘤坏死因子-（T NF-）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-18（IL-18）水平。结果：与模型组相比，中乌宁2 mg.kg组大鼠肾脏指数、尿mALB明显降低（p0.05，p 0.0 1）。中乌宁4mgkg组大鼠血清中BUN明显降低（p0.05）。中乌宁2 mg.kg及4mg.kg组大鼠血清KIM-1、NG A L含量显著减少（p0.01）。中乌宁2 mgkg组大鼠血清TNF-、I L-1及IL-18水平降低，中乌宁4mg.kg组TNF-及IL-18水平降低（p0.05，p 0.0 0 1）。结论：中乌宁可改善GM诱导AKI大鼠的急性肾损伤，其机制可能与下调炎症因子TNF-、IL-1及IL-18水平有关。关键词】中乌宁；急性肾损伤：炎症因子中图分类号 R285.5文献标识码 A文章编号 16 7 4-92 6 X(2023)06-006-04Research on the protection of mesaconine against gentamicin-induced acute kidney injury in rats/RUl Yi-xin,XIEHong-xiao,LI Dan,MA Xiu-ying,LIU Rong/(1.State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources,School ofpharmacy,Chengdu University of traditional Chinese Medicine,Chengdu 61l137,Sichuan;2.Sichuan key Laboratory of MedicalAmerican Cockroach,Xichang 615000,Sichuan)Abstract Objective:To observe the effects of different doses of mesaconine on the improvement of renal function inrats with gentamicin(GM)-induced acute kidney injury(AKI)and to investigate the mechanism.Method:After intraperitonealinjection of GM for 10 d to establish AKI models,mesaconine(2 mg kg and 4 mg kg)was given continuously for 15 d.Bodyweight,renal index,urine volume and urine microalbumin(mALB),serum creatinine(CREA)and blood urea nitrogen(BUN)levels were observed.ELISA was used to detect renal injury molecule-1(KIM-1),neutrophil gelatinase-associated lipid transportprotein(NGAL),tumor necrosis factor-(TNF-a),interleukin-1(IL-1),interleukin-18(IL-18)levels in serum or kidneys of rats.Result:Compared with the model group,the renal index and urinary mALB were significantly lower in mesaconine 2 mg:kggroup(p0.05,p0.01).The serum BUN was significantly reduced in mesaconine 4 mg:kg group(p0.05).The levels of KIM-1and NGAL were significantly reduced in the mesaconine 2 mg:kg and 4 mg:kg groups(p 0.01).TNF-,IL-1 and IL-18 levelswere reduced in mesaconine 2 mg kg group,and TNF-and IL-18 levels were reduced in mesaconine 4 mg-kg group(p 0.05,p 0.001).Conclusion:Mesaconine can improve the renal function of GM-induced AKI rats,and the mechanism may be related tothe down-regulation of inflammatory factors TNF-,IL-1 and IL-18 levels.Key words Mesaconine;acute kidney injury;inflammatory factors急性肾损伤（a c u t e k i d n e y i n j u r y,A K I）是一类发病率高，死亡率高的全球性疾病。目前临床除透析外，没有更好的治疗干预能可靠地提高生存率、抑制基金项目】“杏林学者”学科人才科研提升计划（QNXZ2018022)作者单位 1.成都中医药大学西南特色中药资源国家重点实验室，成都中医药大学药学院，四川成都611137；2.四川好医生攀西药业有限责任公司药用美洲大四川省重点实验室，四川西昌6 150 0 0作者简介 芮翊馨（1998-），在读硕士，主要从事中药药效学与毒理学研究Email:通讯作者 刘蓉（197 9-），教授，硕士生导师，主要从事中药药理与毒理学研究Email:liurong_收稿日期 2 0 2 3-0 3-12损伤或加速康复。有研究表明，肾毒性药物是导致AKI的重要原因之一，例如氨基糖苷类抗生素庆大霉素（gentamicin，G M）2 。G M 会引起肾小管上皮细胞变性坏死，被广泛用于AKI研究中的模型建立3。在AKI的发病过程中，患者多呈现出急性起病、尿量减少或不变、内环境毒素潴留等特点4，故现代医家通过其临床症状将其归于肾性水肿等中医诊治范畴，治疗其方剂中多以“助阳补火”为主要目的5。附子为毛科植物乌头Aconitum carmichaeliiDebx.的子根加工品，性大热，人脾、心、肾经。附子其性善走，有助阳补火之功，是治疗肾性水肿方剂36Pharmacy andChinese Materia Medica2023;14(6)trTlcs中药与临床的重要组成，但因其毒性往往使用其炮制品人药(因此，在附子中筛选对治疗肾脏疾病有潜在活性的成分具有一定的积极意义。目前研究发现，炮附子的主要活性物质为无酯型乌头类生物碱，因其独特的结构、优异的药物活性和较低的毒性，在抗炎、心血管、肾脏疾病等领域具有广泛的应用前景7 。中乌宁是一种从炮附子中提取得到的无酯类生物碱（化学结构见图1）【8 ，可能具有潜在的肾保护作用，但目前对AKI的影响尚未见报道。因此，本研究将建立GM诱导AKI体内模型，探究中乌宁对GM所致AKI大鼠的保护作用，为将中乌宁作为治疗肾脏疾病的潜在化合物提供基础研究数据。HOHH.OHNHOHOHOH图1中乌宁的化学结构式1实验材料1.1实验动物SPF级雄性SD大鼠，体重为2 10-2 30 g，购自斯贝福（北京）生物技术有限公公司，许可证号：SCXK（京）2 0 19-0 0 10。动物实验经成都中医药大学动物实验伦理委员会批准。1.2实验药品与试剂硫酸庆大霉素注射液（太极集团四川太极制药有限公司，批号：1912 0 0 8 7）；中乌宁（四川好医生攀西有限药业（工程中心），批号：20180801）；尿微量白蛋白（mALB）检测试剂盒（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，批号：046020010）；尿十项试纸（公司：美国西门子医学诊断股份有限公司，批号：8 56 6 0 0 1）；肾损伤分子-1（KIM-1）ELISA 试剂盒（Elabscience，批号：K8SAPRC772）；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）检测试剂盒（Elabscience，批号：4YMYJFM8Y1）；肿瘤坏死因子-（T NF-）ELISA试剂盒（Excell，批号：2 2 J241）；白介素-1（IL-1）ELISA 试剂盒（Excell，批号：2 2 J169）；白介素-18（IL-18）ELISA 试剂盒（Excel，批号：QT1GV6MC9N)1.3实验仪器酶标仪（Thermo Fisher Scientific Oy，型号：3001）；冷冻离心机（ThermoFisher Scientific，型号：ST16R）；动物血液生化测定仪（型号：BS-240VET）；尿微量白蛋白分析仪（型号：DCAVantage)。1.4实验场地成都中医药大学药学院实验动物观察室，许可证号：SYXK（川）2 0 2 0-12 4。成都中医药大学国家中医药管理局中药药理学科研三级实验室(TCM-09-315)。2实验方法2.1模型建立及分组给药将实验动物适应性喂养3d，按照体重分层随机选取30 只建立AKI大鼠模型：腹腔注射GM（10 0mg.kgd），连续10 d。末次给予GM后2 4h，收集大鼠尿液，进行尿蛋白测定，以判断造模是否成功。另取10 只同批次大鼠作为空白组：腹腔注射生理盐水（0.1mLkgd）。将造模成功的大鼠，随机分为模型组、中乌宁2 mgkgd组、中乌宁4mgkgdl组。各组大鼠按组别分别灌胃给药，空白组与模型组大鼠灌胃给予等体积纯水，每天1次，连续15d。2.2样本采集与处理每隔5天记录每组大鼠体重，于第10 d（造模结束后）及第2 5d（末次给药后）收集大鼠2 4h尿液。第26d大鼠经腹腔注射2%戊巴比妥钠（0.0 0 2 mLg）麻醉后，腹主动脉取血后收集肾脏组织并计算肾脏指数，肾脏指数（mg/g）=肾脏重量（mg）/体重（g）J100%。2.3尿量与尿蛋白的测定记录2.2 所收集大鼠尿液体积作为尿量。采用干化学法用尿十项试纸检测尿蛋白含量；按照mALB试剂盒说明书操作采用尿微量白蛋白分析仪检测尿mALB水平。2.4血清生化指标检测采用全自动生化测定仪检测各组大鼠血清CREA、BU N的水平。2.5ELISA法检测KIM-1、NG A L水平按照ELISA试剂盒说明书检测各组大鼠肾组织裂解液KIM-1、血清NGAL水平2.6ELISA法检测TNF-、I L-1及IL-18水平按照ELISA试剂盒说明书，检测各组大鼠血清或肾组织中炎症因子TNF-、IL-1及IL-18含量。37PharmacyandChineseMateria Medica2023;14(6)中药与临床2.7统计方法采用SPSS25.0统计软件对实验数据进行统计分析。正态分布计量资料以xS表示，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较用LSD法。计数资料采用秩和检验进行分析。p0.05则有统计学意义。3结果3.1建立GM-AKI模型后大鼠2 4h尿量及尿蛋白含量变化腹腔注射GM10d后，模型组大鼠2 4h尿量明显高于空白组大鼠（#p0.05）；而在尿蛋白检测中，模型组大鼠尿蛋白均高于空白组（#p0.01），结果如表1及表2 所示。表1GM对大鼠2 4h尿量的影响(X+S）组别造模10 d后2 4h尿量（m L)空白组25.7507.983模型组33.95613.517注：与空白组相比，“p3g:L合计空白组5003210模型组24861030合计741091240注：1.与空白组相比，#P0.01；2.在统计学上，尿十项中各尿蛋白指标属于等级资料，选用秩和检验进行统计分析3.2中乌宁对GM-AKI大鼠体重变化的影响在整个实验周期中，每隔5d称重并记录大鼠体重。如图2 所示，空白组大鼠体重呈增长趋势。在造模阶段（0-10 d），与空白组比较，模型组大鼠体重呈下降趋势；给药后，各组大鼠体重有所改善，均呈增长趋势。5007空白组400-模型组中乌宁2 mgkg-1组(6)重+300-中乌宁4mgkg-1组200-100-01d6d11d16d21d25d图2 中乌宁对GM-AKI大鼠体重的影响（造模+给药阶段）3.3中乌宁对GM-AKI大鼠肾脏指数的影响与空白组比较，模型组大鼠的肾脏指数高于空白组（#p0.001）。与模型组比较，中乌宁2mgkg组能明显减低模型大鼠肾脏指数（*p0.01）。结果如表3所示。表3中乌宁对GM-AKI大鼠肾脏指数的影响(X+S）组别肾脏指数(mg:g%)空白组6.6410.556模型组12.0522.629#中乌宁2 mgkg9.3500.731*中乌宁4mgkg10.6232.520注：与空白组相比，#p0.001；与模型组相比，*p0.013.4中乌宁对GM-AKI大鼠2 4h尿量及尿mALB的影响模型组大鼠尿蛋白均高于空白组（#p0.01）。在大鼠尿mALB的测定中，中乌宁2 mgkg组大鼠的尿mALB明显低于模型组（*p0.05）。结果如表4所示。表4中乌宁对GM-AKI大鼠尿量及尿mALB的影响(XS）给药15d后2 4h尿量组别尿mALB(mgL)(mL)空白组29.70014.46910.7572.323模型组19.0006.71612.5132.816中乌宁2 mgkg19.1005.72410.0221.590*中乌宁4mg:kg20.1257.06013.9674.547注：与模型组相比，p0.053.5中乌宁对GM-AKI大鼠血清中CREA和BUN的影响与空白组比较，模型组大鼠血清中BUN明显高于空白组（#p0.001）。与模型组比较，中乌宁4mgkg-1大鼠血清中BUN明显低于模型组（*p0.05）。结果如表5及图5所示。表5中乌宁对GM-AKI大鼠血清肾功能指标（XS）组别CREA(molL)BUN(mmolL)空白组30.1805.6476.5720.681模型组32.4738.3768.0250.397#中乌宁2 mgkg33.1205.3118.1230.689中乌宁4mgkgl34.3808.5217.6210.775*注：与空白组相比，#p 0.0 0 1;与模型组相比，*p0.053.6中乌宁对GM-AKI大鼠KIM-1及NGAL水平的影响与空白组比较，模型组大鼠KIM-1及NGAL含量增加（#p0.001）；与模型组相比，中乌宁2mg.kg、中乌宁4mg.kg组大鼠KIM-1及NGAL含量降低（p0.01）。结果如表6 所示。表6 中乌宁对GM-AKI大鼠KIM-1、NG A L水平的影响(XS）组别KIM-1(pg:mg)NGAL(pg:mL)空白组65.42710.439255.7750.225模型组113.00214.147349.3798.268中乌宁2 mg:kg74.05714.372*241.82364.619*中鸟宁4mg.kg74.61128.419230.88334.412*注：与空白组相比，p0.001；与模型组相比，p0.01下转第42 页38Pharmacy and Clinics gf Chinese Materia Medica2023;14(6)中药与临床3.7中乌宁对GM-AKI大鼠TNF-、I L-1及IL-18水平的影响与空白组比较，模型组大鼠TNF-、I L-1及IL-18水平明显升高（p0.05）。与模型组比较，中乌宁2 mgkg组大鼠TNF-、IL-1及IL-18水平降低，中乌宁4mgkg组大鼠TNF-及IL-18水平降低(p0.05,，*p 0.0 0 1）。结果如表7 所示。表7 中乌宁对GM-AKI大鼠TNF-、IL-1及IL-18水平的影响(xS)组别TNF-(pgmg)IL-1(pgmL)IL-18(pgmL:l)空白组15.5287.44855.52027.11160.3419.247模型组30.3856.785#157.78094.970*137.40026.852*中乌宁2 mg:kgl23.3484.601*69.42943.062*84.17713.075*中乌宁4mgkg23.5895.019*152.517105.89782.85220.923注：与空白组相比，“p0.05，*p 0.0 0 1；与模型组相比，p0.05,*p0.001。4讨论AKI是一种肾功能受损的综合性肾脏疾病9，在中医临床中，AKI的病机是外邪侵袭脏腑，导致肺、脾、肾之功能异常，治疗上应以扶正为主，祛邪为辅，以补火助阳为原则，合理运用温阳法对肾脏疾病有着显著疗效12 。附子具有中温脾阳及下补肾阳之功，在中医临床中是治疗肾水肿常用方剂之要药3，因此，中乌宁为来自于附子的低毒性生物碱，可能具有潜在的肾保护作用。GM作为一种氨基糖苷类抗生素，具有明显的肾毒性，在一定剂量下会诱发AKI4。因此，本研究通过腹腔注射GM建立AKI大鼠模型。mALB主要在肝脏合成，正常条件下在尿液中含量不高，但在肾小球出现病变后，其通透性随之上升，排泄量可明显增加，尿液中尿微量白蛋白水平也随之上升15。CREA和BUN常被用作临床上评价AKI的指标，以反映肾脏严重受损时的肾功能减退的程度6 。KIM-1作为一种跨膜糖蛋白，在正常肾脏中有少量表达，但如果肾脏受到损伤后其表达会显著增强，故血液中的KIM-1常作为急性肾小管损伤的标志物7 。NGAL目前也被认为是AKI中极具前景的早期生物标志物之一，能反映出在AKI发病过程中肾组织损伤的程度18 1临床上常将KIM-1及NGAL联合用于AKI的评估19。本次研究发现，在造模10 d后，模型组大鼠尿蛋白和尿量均明显高于空白组模型组大鼠，提示大鼠肾功能出现异常。在给予中乌宁15d后，与模型组比较，大鼠肾脏指数、mALB、BU N、K IM-1及NGAL水平降低，提示中乌宁能够下调多种肾损伤标志物水平，有助于降低受损的肾小球通透性并改善肾脏损伤。TNF-、I L-1及IL-18作为一类强效的促炎性细胞因子，在炎症反应发生时会大量释放2 0 。有研究表明，在GM-AKI中，如TNF-、IL-1及IL-18等细胞因子参与炎症反应过程2 1。这种炎症反应不仅会导致肾组织损伤与功能性障碍，还会在一定程度上导致机体的水电解质等稳态失衡2 2 。本研究中，与空白组相比，模型组大鼠血清或肾脏组织裂解液中TNF-、IL-1及IL-18水平明显升高；与模型组相比，中乌宁明显降低大鼠体内TNF-、I L-1及IL-18含量，提示中乌宁可能通过降低炎症因子水平抑制炎症反应，从而发挥对AKI的保护作用。综上所述，中乌宁可以降低GM-AKI大鼠尿mALB、BU N、K I M-1及NGAL水平，对肾功能损伤具有一定的改善作用。此外，中乌宁能在一定程度上降低GM诱导急性脏肾损伤大鼠TNF-、I L-1及IL-18细胞炎症因子水平，提示中乌宁的肾保护作用机制可能与抑制炎症反应有关，后续研究将更深入的探讨中乌宁改善AKI的作用机制，以关键靶点蛋白为研究对象，进一步明确中乌宁的药理作用，为中乌宁作为治疗肾脏疾病的潜在药物提供基础机制研究数据。参考文献1 Li S,Wang S,Priyanka P,et al.Acute Kidney Injury inCritically Ill Patients After Noncardiac Major Surgery:EarlyVersus Late OnsetJ.Crit Care Med,2019,47(6):e437-e444.2 Pannu N,Nadim MK.An overview of drug-induced acutekidney injuryJJ.Crit Care Med,2008,36(14):S216-S223.3苏娜,贾萍,徐斑,等.40 8 例药源性肾损害文献分析.中国药业,2 0 10,19(9):41-43.4代金钟,张东山.不同急性肾损伤标准评估急性肾损伤患者短期预后比较J.现代仪器与医疗,2 0 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