杨树花口服液基本工艺作业规程.doc

杨树花口服液生产工艺规程

目 录

1 概述
2 处方及根据
3 生产工艺流程及环境区域划分
4 生产工艺操作规定
5 本产品工艺过程中所需SOP名称及规定
6 原辅材料、半成品和成品质量原则和贮存注意事项
7 半成品检查办法及控制
8 需要验证核心工序及其工艺验证详细规定
9 包装袋、标签、包装箱质量原则和检查办法及储存
10 物料平衡及技术经济指标计算
11 设备一览表及重要设备生产能力
12 生产技术安全及劳动保护
13 劳动组织与岗位定员
14 综合运用和环保
附件1惯用理化常数、换算表
附件2 附页（供登记批准日期、文号等内容用）

题目
杨树花口服液生产工艺规程
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制定

审核

批准

制定日期

审核日期

批准日期

颁发部门
GMP办
颁发数量
5份
生效日期

分发单位
质量部、生产部、研发部、GMP办、口服液车间
目：制定本原则目是规范杨树花口服液生产过程，对一定数量成品所需起始原辅料和包装材料，以及工艺、加工阐明、技术参数、注意事项等进一步原则化。
合用范畴：合用于杨树花口服液生产全过程。
负责人：质量保证部部长、生产部部长、车间主任。
内容：
1、概述
1.1 产品名称
【通 用 名】：杨树花口服液
【汉语拼音】：Yangshuhua Koufuye
1.2【性 状】：本品为棕红色澄清液体。
1.3【作用与用途】：化湿止痢。主治痢疾肠炎。
1.4【用法与用量】：马、牛 50-100ml；羊、猪 10-20ml，兔、禽1～2ml。
1.5【包装规格】：30ml/瓶×100瓶/箱
1.6【有 效 期】：二年
1.7【贮 藏】：密封，避光，置阴凉处。
2 处方和根据
2.处方和根据
2.1处方（300L）
杨树花300kg 提取后加注射水加至300L
2.2处方根据：《中华人民共和国兽药典》二部。

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3 生产工艺流程及环境区域划分
3.1工艺流程图西林瓶
砂虑、碳滤
二级反渗入
纯化水
稀配
粗滤
精滤
浓配
粗滤
饮用水

原料

理 瓶

多效蒸馏
灌装加塞加盖

胶塞、铝盖
灭菌

注射用水

灯检

图例

包装
纸盒、纸箱
100 000级区

入库
普通生产区
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杨树花
3.1.工艺流程图

温 浸

煎 煮

注射水
浓　　缩

醇　　沉

西林瓶

浓　　缩

稀 配

精　　滤

理 瓶
灌装压盖

灭　　菌

外包装材料

灯　 检

包　　装

入　　库

10万级区
3.2 环境区域划分：厂房设施、内部装修必要符合GMP规定，本品生产在10万干净生产区域进行。
3.2.1 生产控制区：
3.2.1.1 重要生产区，如原辅料解决至分装工序，均应在10万级干净环境下进行。
3.2.1.2车间内必要装备有效除尘设备，该区域环境温度18℃～26℃，相对湿度30％～65％。
3.2.1.3该区域涉及：原辅料暂存室、烘干室、粉碎过筛室、称量室、混合室、内包室及其她辅助功能房间。
3.3、原辅料卫生
3.3.1、原辅料在进入车间前，必要在指定地点剥去外包装或更换包装后方可进入生产车间。
3.3.2、配料时必要在规定配料区，防止称量和配制过程中产生粉尘等对周边空气和设备污染。
3.4、设备容器具卫生
3.4.1、凡与药物直接接触设备表面，应光洁、平整，易清洗，耐腐蚀，不与药物发生化学变化或吸附作用。
3．4.2、设备传动部件及管道系统要密封良好，要防止润滑油对药物染污。
3.4.3、严格按《设备清洁原则操作规程》对生产设备定期清洁，保持设备清洁完好，仪表敏捷，机器运转正常，无跑、冒、滴、漏等现象。
3.4.4、生产所用容器具按关于规定清洗、消毒、存储、领取、使用。
3.5、生产介质卫生
3.5.1、空气净化：整个车间密封，进入车间空气须通过滤，冬季送净化热风，夏季送净化冷风，车间内干净度应达到规定级别，温度18℃～26℃，相对湿度30%～65%，并按规定对空气进行消毒。
3.5.2、直接接触药物压缩空气必要经三级过滤，并定期检查。
3.5.3、生产所用饮用水按关于原则定期检测。
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3.5..4、纯化水按关于规定定期检测或验证。
3.6、工艺技术卫生
3.6.1、灭菌等工序应严格在生产工艺规定温度范畴内生产。
3.6.2、生产过程中如有偏差，按《生产过程偏差解决管理程序》执行。
3.6.3、各工序在生产结束后，必要做物料平衡检查，如超过偏差范畴，必要有合理分析和解释。
3.6.4、中间产品应放在干净容器内，应防止污染。
3.6.5、各生产操作间应干净，必要时可用紫外线消毒。
3.7、各核心工序卫生
3.7.1、物流程序：原辅料→中间产品→成品（单向顺流，无往复运动）。
3.7.2、配料时，操作人和复核人必要独立进行。
3.7.3、配液等工序工艺用水必要为纯化水，清洗设备和容器具最后一遍用水必要为纯化水。
3.8、人员卫生
3.8.1、人员规定：操作人员必要持身体健康合格证上岗，且在工作期间，每年必要体检一次，体检合格后方可继续留在本岗位工作；患有传染病、隐性传染病、皮肤病及精神病者及时调离工作岗位，不得继续从事兽药生产。
3.8..2、人净程序：人→门厅→更鞋→更衣→更鞋→更衣→缓冲间→净化区。
3.8.3、非生产人员不经容许不得进入生产车间。
3.8.4、一切操作人员必要经人净程序进入车间，且净身、更衣、上岗之前必要洗手消毒，寻常养成良好卫生习惯，做到勤剪指甲、勤理发、勤换衣服，任何人不准在车间内吃食物、吸烟、吐痰。

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3.8.5、人净原则
区域
清洁原则
清洁部位
干净区
无尘粒、无污垢
身体清洁≥2次/周
须更衣、鞋、裤、帽
须戴口罩、手套
非干净区
常规
常规
3.8.6、工作原则
区域
衣裤帽
鞋
手套
解决办法
干净区
白色干净服
白色
白色
清洗、烘干
非干净区
深灰色
蓝色
无
清洁
4 生产工艺操作规定:
原药材整顿与炮制
4.1、杨树花为净选后中药饮片，不需炮制。
5、制剂操作过程及工艺条件
5.1 总述
取杨树花，加4倍量饮用水40℃～50℃温浸1小时，煎煮二次，第一次1小时，第二次加3倍量饮用水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度1.15～1.25（50℃），加入乙醇，使含醇量达到80%，冷藏静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，加入0.5%活性炭，加热30分钟，滤过，加注射水近全量，调节PH在规定范畴内（5.5-6.5），补加注射水至足量；用孔径为0.45um、0.22um过滤器（使用先后通过完整性测试合格）精滤，检查pH、澄明度合格后，将药液输送到至灌封岗位，压力115kpa， 121℃、15分钟蒸汽灭菌即可，灯检、印字包装成规定规格即可。
5.2 分述
5.2.1 配料单：10000瓶 (30ml ×10000瓶)
5.2.1.1、原料用量
杨树花 300kg
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5.2.2 提取：取杨树花，加10倍量饮用水40℃～50℃温浸1小时，煎煮二次，第一次1小时，第二次加8倍量饮用水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度1.15～1.25（50℃）,装入干净容器，记录，挂上标签，注明品名、批号、数量、日期等，放入暂存间，备用。
5.2.3醇沉：取上述浓缩液，注入沉淀罐内，按沉淀罐操作程序操作设备，搅拌，同步徐徐加入95%乙醇、至含乙醇量达到80%，静置冷藏48小时。
5.2.4回收乙醇：取上述醇沉液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，备用。
5.2.5配液：取上述滤液，加入0.5%活性炭，加热30分钟，滤过，加注射水近全量，调节PH在规定范畴内（5.5-6.5），补加注射水至足量300L；用孔径为0.45um、0.22um过滤器（使用先后通过完整性测试合格）精滤，检查pH、澄明度合格后，将药液输送到至灌封岗位。
4.2.4灌装加塞压盖：取上述配制好药液，灭过菌玻瓶，用HHG-LS口服液灌装加塞压盖机进行灌装加塞压盖。（接触兽药部位事先通过热压灭菌），每15分钟检查一次装量，每次取3瓶（30~30.6ml），执行本岗位各种SOP（工艺、设备、清洁灭菌）。进行物料平衡计算，收率 95.0%～99.0%。
4.2.5灭菌：将上述灌装中间产品装入灭菌器，按《FY.EAK-2.0灭菌器操作规程》，《灭菌岗位操作规程》进行操作压力115kpa，，121℃、15分钟蒸汽灭菌即可。收率 99.0%～100.0%。
4.2.6灯检：取上述灭菌杨树花口服液中间产品，置灯检台上，按规定原则及办法操作，先挑出封口不良、破损等不合格品计数报废，然后灯检，澄明度不合格品计数及时解决，合格品交下道工序。进行物料平衡计算，收率95.0%～100.0%。
4.2.7包装
4.2.7.1、包装规格：30ml/瓶×100瓶/箱
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4.2.7.2、取上述灯检合格中间产品，置包装台上，包装岗位按包装规格进行包装，放装箱单后进行装箱，包装竣工后办理放库手续，填写请验单祈求检查。进行成品物料平衡计算，收率85.0%～96.0%。包装材料物料平衡计算，收率限度100%。

4.2.8、检查入库：检查合格后可以入库。
4.2.9、完毕一种批号包装后，应及时清场，并填写清场记录和生产记录。
4.3、工艺条件
4.3.1、制剂过程中环境区域划分。
非干净区
干净区
提取、浓缩、灭菌、灯检、包装
收膏、配液、过滤、灌封
4.3.2、收膏、配液、过滤、灌封等房间应保持相对正压。
4.3.3、各工序在完毕一种批号生产操作后，应及时清场，并填写清场记录和生产记录，本工序在下次生产前要清场合格，且有清场合格证。
4.3.4、生产用设备、容器具等应易清洁，生产前应有清洁合格证。
4.3.5、生产用各种仪器、仪表、衡器应校验，并在有效期内。
4.3.6、生产过程中配液、过滤、灌装等设备及器具洗涤最后一次用水应为纯化水。
4.3.7、生产过程中所用压缩空气应经三级过滤，压力≥0.6MPa。
4.3.8、各制剂车间按《杨树花口服液中间产品质量原则》、《杨树花口服液中间产品检查操作规程》及《中间产品取样规程》取样和检查；成品按《杨树花口服液质量原则》、《杨树花口服液检查操作规程》及《成品取样规程》取样和检查。
4.3.9、包装用纸箱、纸盒、阐明书等印刷物要笔迹清晰，文字内容符合规定。
4.4、物料贮存注意事项：
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4.4.1、原辅料贮存注意事项：
4.4.1.1、贮存间应保持清洁，符合相应干净级别，原辅料要置于垫仓板上，禁止直接接触地面，垫仓板应保持清洁，底部要能通风防潮。
4.4.1.2、净料应放在规定位置，不得靠墙、壁顶存储；状态标志要明显，包装上要有标签，且标明名称、规格、批号、批量等；批与批之间及不同物料之间要有一定间隔，防止混淆。
4.4.2、中间产品贮存注意事项：
4.4.2.1、贮存间应保持清洁，符合相应干净级别，包装材料与物料干净级别一致。
4.4.2.2、中间产品应放在规定位置，不得靠墙、壁顶存储；状态标志要明显，包装上要有标签，且标明名称、规格、批号、批量等；批与批之间及不同物料之间要有一定间隔，防止混淆。
4.4.3、成品贮存参见成品贮存管理程序。
4.4.4、包装材料贮存注意事项：
4.4.4.1、使用阐明书和已印刷好包装材料严格与其他包装材料分开专库或专柜贮存，专人管理。
4.4.4.2、内包装材料双层包装，不得污染。
5本产品工艺过程中所需SOP名称
序号
名称
序号
名称
1
配料岗位操作规程
27
清场操作规程
2
结料、退料操作规程
28
工段间原辅料、半成品、成品交接、贮存与发放规程
3
计量器具清洁规程
29
人员进入干净区更衣规程
4
生产区地漏清洁规程
30
物料进出干净区清洁、消毒规程
5
干净区工作服收集、洗涤、发放规程
31
生产用容器具清洁规程
6
普通生产区清洁规程
32
500L口服液浓配罐操作规程
7
10万级干净区清洁规程
33
500L口服液浓配罐清洁操作规程
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8
制水岗位操作规程
34
500L口服液浓配罐维修保养操作规程
9
液体灌封操作规程
35
600L口服液稀配罐操作规程
10
包装岗位操作规程
36
600L口服液稀配罐清洁操作规程
11
灭菌岗位操作规程
37
600L口服液稀配罐维修保养操作规程
12
灯检岗位操作规程
38
状态标志操作规程
13
清洁工具清洁规程
39
灯检机操作规程
14
HHG-IS口服液液体灌封机操作规程
40
灯检机维修保养操作规程
15
HHG-IS口服液液体灌封机清洁操作规程
41
灯检机清洁操作规程
16
HHG-IS口服液液体灌封机维修保养操作规程
42
杨树花口服液中间产品检查操作规程
17
FY.EAK-2.0检漏灭菌柜操作规程
43
杨树花口服液检查操作规程
18
FY.EAK-2.0检漏灭菌柜清洁操作规程
44
标签、合格证质量原则及检查操作规程》
19
FY.EAK-2.0检漏灭菌柜维修保养操作规程
45

20
1000L中药提取系统操作规程
46
纸箱质量原则及检查操作规程
21
1000L中药提取系统清洁操作规程
47
纯化水管道清洗、钝化、消毒规程
22
1000L中药提取系统维修保养操作规程
48
纯化水管道与储罐清洗程序
23
纯化水设备操作规程
49
纯化水设备清洗消毒规程
24
纯化水设备维护保养规程
50
生产现场QA岗位操作规程
25

51
药液过滤系统岗位原则操作规程
26
洗衣岗位原则操作规程
52
周转盘转运工作程序原则操作规程

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6、原辅材料、半成品和成品质量原则和技术参数和贮存注意事项
6.1杨树花质量原则见《杨树花质量原则》
6.2 杨树花口服液质量原则见《杨树花口服液质量原则》
6.3质量原则和技术参数
名称
质量原则和技术参数
灌装液
性状：本品为棕红色澄清液体
pH值：5.0～7. 0
药液澄明度：澄清

相对密度：不不大于1.02
灌装
装量：≥30 ml
外观：本品为棕红色澄清液体
澄明度：澄清
灭菌
应避免酸败
灯检
性状：本品为棕红色澄清液体
封口严密度：完好
包装
标签：牢固、位正、外壁清洁
装盒：数量精确、批号清晰
装箱：数量精确、批号清晰，牢固严密，包装材料无破损，打包牢固
7.半成品检查办法及控制
7.1 半成品检查办法：见《杨树花口服液中间产品检查操作规程》.

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7.2半成品控制
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
生产过程
中间产品
每批

配料
称量
原辅料标志、合格证

配料
数量与品种复核

配制
配液
配制工艺条件

每批
过滤
滤材及过滤办法

灌装
灌装
速度、位置
装量
随时
压盖
速度、压力
紧密度、外观
灭菌

标志、装量、排列层次、温度、时间
性状、微生物
每柜
灯检

无异物、封口严密
定期
包装
贴签

牢固、位正、清洁
随时
装盒

数量、批号、阐明书
装箱

数量、装箱单、封箱牢固
每箱
待检库
成品
清洁卫生、温度、湿度
分区、分批、分品种、货位卡、状态标志
定期

8.需要验证核心工序及其工艺验证详细规定
序号
类别
验证对象
重要验证内容
1
设备
配制罐
搅拌效果、热分布实验、批量确认
工艺
配液
温度、搅拌时间、速度
2
设备
钛棒过滤器
滤材适应性、过滤效果、水压实验
工艺
板框过滤
滤材、压力、进料速度、过滤鼓掌率
3
设备
过滤器
滤膜孔径、过滤效果
工艺
精滤
过滤速度、压力
4
设备
灌装（压盖）机
速度、灌装压盖精确率、灌装精度、压盖力
工艺
灌装压盖
速度、装量、压力
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5
设备
蒸汽灭菌器
热分布实验、热穿透实验
工艺
蒸汽灭菌
速度、时间、装量
6
厂房与设施
空气净化系统
过滤器检漏、压差、换气次数
生产厂房
布局、气流方向合理、温湿度、干净度
7
设备清洗
制剂设备
无上次生产遗留物，内表面清洁无异物，最后清洗水检测符合规定，消毒后无菌检测符合规定
9 包装瓶、标签、包装箱质量原则和检查办法及储存
9.1 包装瓶质量原则和检查办法：
9.1.1 包装袋质量原则及检查办法见 《塑铝复合袋质量原则和检查操作规程》
9.2 标签质量原则和检查办法：
9.2.1 标签质量原则及检查办法见 《标签、合格证质量原则及检查操作规程》
9.3 包装箱质量原则和检查办法：
9.3.1包装箱质量原则及检查办法见 《纸箱质量原则及检查操作规程》
9.4 贮存办法：各种包装材料均存储于专用包装材料库（区），由专人保管领用和发放，帐物要相符。包装材料库应通风、干燥。包装材料一律码放在垫板上，按品种规格分别存储，不可混存并有明显标志，注明存储数量，应建立入库、出库帐目。帐、物、卡应相符。
10 物料平衡及技术经济指标计算
10.1、物料平衡限度
收率=
实际值
×100%
理论值
实际值：一种批次产品生产过程中所有实际产出量。涉及：本工序产出量，收集废品量、生产中获得样品量、丢弃不合格物料（如真空系统、设备管道上捕尘系统等残存物料）
理论值：为按照所用原料（包装材料量）在生产中无任何损失或差错状况下得到最大值（包装材料理论用量）。
10.2.1　收得率
收得率=
合格中间产品或成品量
×100％
理论值
理论值：为按照所用原料（包装材料量）在生产中无任何损失或差错状况下得到
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最大值（包装材料理论用量）。
10.2.2.提取车间收得率
不不大于等于35%
10.3重要原辅料消耗定额
名称
单位
处方数量
消耗定额
杨树花
kg
300
1％
10.4包装材料消耗定额
名称
单位
处方数量
消耗定额
可领料
纸箱
个
100
无
100
玻瓶
个
10000
3%
100300
标签
张
10000
0.1%
100010
11、设备一览表及重要生产能力
岗位
仪器编号
仪器名称
型号
生产能力
台数
制水
SB-GY-002
二级反渗入
JMD-1000L
1T/h
1
配液
SB-SZ008
稀配罐/浓配罐
600L/500L
600L/500L
1
灌封
SB-SZ-012
HHG-IS液体灌装机
HHG-IS
40瓶～60瓶/分
1
灭菌
SB-SZ-019
FY.EAK-2.0安瓿检漏灭菌柜
FY.EAK-2.0
2.0m3
1
提取
SB-TQ-004
多功能提取浓缩机组
RHL-1000
1T/h
1套
灯检
SB-SY-013
灯检机

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12、技术安全及劳动保护
12.1、技术安全
12.1.1、防火：各车间禁止动用明火，并设安全保护人员，配备消防器材。
12.1.2、所用生产，所有生产照明用电线路，开关和电机安装，必要符合电工规程，并避开水源，有问题及时找电工检查，不得擅自解决。
12.1.3、安全用汽：使用蒸汽生产时，必要按照安全操作程序操作设备，规定汽压表敏捷、精确、可靠，定期校验并建档，操作人员必要随时观测汽压表，温度表，禁止超温、超压运营。
12.1.4、安全使用机器设备：所有设备使用和维修、保养，必要按文献所定生产设备操作程序执行，对于转动某些，传动带等应装置防护罩，在使用过程中如浮现问题要及时停车检查。
12.2、劳动保护
12.2.1、噪音：灌装机等噪音不超过国家规定原则（85分贝）
12.2.2、对人身健康有损害工序，规定有相应保护办法。
12.2.3、各个制剂工序操作人员均应穿戴齐全工作服、工作帽、工作鞋、口罩手套。
12.2.4、降温防冻：夏季车间内须有降温、通风装置，车间温度须控制在于8℃如下；冬季须安装必要防护设施。
12.2.5、定期发放劳保用品。定期发放劳保用品。

13 劳动组织与岗位定员
13.1、劳动组织
13.1.1、每日2个班组（某些工序为一种班次），每班7个小时。
13.1.2、各生产工序人员安排状况
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工序
炮制
提取、浓缩
洗瓶、干燥
配液
灌封
灭菌
灯检
包装
共计
定员
10
8
3
4
6
2
2
12
47
分班
2
2
1
2
2
2
2
2
15
工时
20
16
3
8
12
2
2
24
87
14 综合运用和环保
生产过程中粉尘有捕集办法，无废气、废水、废渣污染。
附件1惯用理化常数、换算表
长度以m（米）表达，或以其分数单位表达：dm（分米）=0.1米；cm（厘米）=0.01米；mm（毫米）=0.001米；µｍ（微米）=0.000001米；nm（纳米）=0.米。
容积以L（升）表达，或以其分数单位表达：ml（毫升）=0.001升；µl（微升）=0.000001升。
质（重）量以kg（公斤）表达，或以其分数单位表达：g（克）=0.001公斤；mg
（毫克）=0.001克；µg（微克）=0.000001克。
温度以℃（摄氏度）表达。
时间以h（小时）表达，或以其分数单位表达：min（分钟）=小时，s(秒)=分
滴定液浓度以mol/L（摩尔/升）表达。
比例用“%”符号表达，系指重量比例；但溶液比例，除另有规定外，系指溶液30ml中具有溶质若干g；此外，依照需要采用下列符号表达：
%(g/g)表达100g中具有溶质若干g。
%(ml/ml)表达30ml中具有溶质若干ml。
%(ml/g)表达100g中具有溶质若干ml。
%(g/ml)表达30ml中具有溶质若干g。
100%系指99.5～100.4%，100.0%系指99.95～100.04%，别的类推。
压力以Pa（帕）表达：kPa（千帕）=1000Pa；1atm（原则大气压）=760mmHg=101.3kPa；1mmHg=133.322Pa；1Pa=7.5×10-3mmHg；1kPa=7.5mmHg。
附件2 附页（供登记批准日期、文号等内容用）
批准日期
批准文号
规格
有效期至
备 注