论溶出度试验条的选择对药物体内外相关性的影响ppt课件.ppt

2024/5/26 周日周日1.日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修修&深入地了解了日本国家深入地了解了日本国家药品品审评部部门进行行技技术审评的核心内容的核心内容&通通过设立科学、合理的技立科学、合理的技术门槛来促来促进制制药企企业在技在技术上的上的进步和步和发展展&从而从而实现从国家的角度来从国家的角度来对药品的品的质量量进行把关行把关&进而提高了而提高了药品的内在品品的内在品质！2024/5/26 周日周日2.工作的一条主工作的一条主线薬品品質再評価工程薬品品質再評価工程 亦即溶出度的深入研究和亦即溶出度的深入研究和严格要求，格要求，进而提高在各种人群体而提高在各种人群体内的生物利用度内的生物利用度2024/5/26 周日周日3.薬品部的薬品部的结构构 共十人、分成三个科室：共十人、分成三个科室：一室：溶出度研究、仿制一室：溶出度研究、仿制药审核；核；二室：二室：稳定性考核研究；定性考核研究；三室：三室：质量量标准的起草、新准的起草、新药复核复核 搭建企搭建企业沟通、交流的沟通、交流的桥梁梁2024/5/26 周日周日4.该项工程的工程的实施背景施背景 日本八十年代末和九十年代初日本八十年代末和九十年代初（1）如何使市）如何使市场上不同厂家生上不同厂家生产的同的同一品种一品种药品品对于任何患者均具有相同的于任何患者均具有相同的生物等效性？生物等效性？（2）如何促）如何促进药品制品制剂工工艺的提高与的提高与改良，从而完善改良，从而完善药品内在品品内在品质、提高、提高疗效？效？2024/5/26 周日周日5.（3）如何能）如何能够更有效、便捷地去保更有效、便捷地去保证众多的仿制众多的仿制药品具有与原品具有与原发厂家厂家产品相品相同品同品质、相同、相同临床床疗效？效？（4）如何使后期大批量生）如何使后期大批量生产的的药品与品与临床床试验时的的药品具有相同品品具有相同品质、相同、相同生物利用度？生物利用度？2024/5/26 周日周日6.目目前前国国内内现状状l国国产药品与品与进口口药品差距何在？品差距何在？l为何病人服用后会有不同何病人服用后会有不同疗效？效？l 为什么不同厂家生什么不同厂家生产的同一制的同一制剂、甚至同一厂家生甚至同一厂家生产的不同批号，病人服的不同批号，病人服用后也会有不同用后也会有不同疗效？效？2024/5/26 周日周日7.目目 的：的：保保证口服固体制口服固体制剂对于不同患者均能具有于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企高的生物利用度；使不同企业生生产的同一的同一药品均能具有相同的生物等效性品均能具有相同的生物等效性;手手 段：段：对体外溶出度体外溶出度试验进行全面、行全面、细致、深入致、深入的研究；更的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度科学、有效地利用体外溶出度试验来来评价和提高体内生物利用度。价和提高体内生物利用度。结 果：果：通通过对溶出度溶出度试验的的严格要求，大大推格要求，大大推动了制了制药企企业对制制剂工工艺的充分、的充分、详尽研究；提尽研究；提升了升了药品的内在品品的内在品质和和临床床疗效！效！2024/5/26 周日周日8.这里所指的溶出度是指广里所指的溶出度是指广义的的溶出度、包括了溶出度、包括了释放度。放度。剂型既有速型既有速释制制剂，也包括，也包括缓释、控、控释制制剂。2024/5/26 周日周日9.消化道Tablet头部部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环2024/5/26 周日周日10.消化道各器官消化道各器官变化范化范围胃胃 pH1.2-7.6 表面表面张力力(dyne/cm2)35-50 胃液体胃液体积(ml)5-200十二指十二指肠 pH3.1-6.7 收收缩压(mmHg)3-30小小肠 pH5.2-6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0-17 液体流速液体流速(ml/min)0-22024/5/26 周日周日11.胃酸随年胃酸随年龄变化化统计表表（日本学者（日本学者2001年年发表的表的统计数据）数据）02040608010203040506070年年 龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-19992024/5/26 周日周日12.药品品疗效的效的优劣主要表劣主要表现为：1 一一个个高高品品质药品品，患患有有该疾疾病病的的任任何何人人群群服用都会有一定的服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。效和作用，即有效性广。2 一一个个低低品品质药品品，可可能能只只会会对患患有有该疾疾病病的的某某一一部部分分人人群群有有效效（如如体体内内环境境正正常常者者），而而对另另一一部部分分病病人人疗效效甚甚微微（如如胃胃酸酸缺缺乏乏者者、年老体弱者），即有效性低。年老体弱者），即有效性低。这样就就会会出出现：由由多多个个厂厂家家生生产的的同同一一药品品对于不同病人，生物不等效。于不同病人，生物不等效。2024/5/26 周日周日13.A 药厂疗效差B 药厂 疗效好2024/5/26 周日周日14.为什么两者会有差异什么两者会有差异?为什么两者的什么两者的血血药浓度会不一致度会不一致?2024/5/26 周日周日15.从从专业角度看：角度看：疗效的效的优劣，即劣，即药物在体内吸收物在体内吸收的多寡，是与生物利用度的多寡，是与生物利用度紧密相关的。密相关的。优质药品，可在任何体内品，可在任何体内环境下都有一定的崩解、境下都有一定的崩解、溶出，即溶出，即对任何人群均有任何人群均有较高的生物利用度。高的生物利用度。劣劣质药品，可能只在一种体内品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。2024/5/26 周日周日16.体外溶出度体外溶出度试验体内消化道体内消化道固体制固体制剂固体制固体制剂 生物利用度与体外溶出度生物利用度与体外溶出度试验的相的相关性，关性，这一点已被人一点已被人们所知！所知！2024/5/26 周日周日17.如何科学有效地建立起两者相关性？如何科学有效地建立起两者相关性？如何科学地确定溶出度如何科学地确定溶出度试验条件、参数条件、参数？如何提高生物等效性如何提高生物等效性试验的成功率？的成功率？关关键是2024/5/26 周日周日18.体外溶出度体外溶出度试验与体内生物利用度的典型相关性与体内生物利用度的典型相关性0204060801000204060Time(min)%dissolved0.00.20.40.60.80246Time(h)Concentration(ug/ml)Tablet ATablet B2024/5/26 周日周日19.地高辛片体外溶出度地高辛片体外溶出度试验所得溶出量与体内血所得溶出量与体内血药浓度的度的Cmax的关系的关系片剂0.00.51.01.52.02.53.03.5020406080100%dissolved at 2 hrCmax(ng/ml)0.00.51.01.52.02.53.03.5020406080100%dissolved at 2 hrCmax(ng/ml)2024/5/26 周日周日20.v 溶出度溶出度试验装置是模装置是模拟人体消化道器官，人体消化道器官，v 转篮和和桨板以及板以及转速是模速是模拟胃部和小胃部和小肠的蠕的蠕动。v 消化道内的体液，日本消化道内的体液，日本规定采用以下四种溶出定采用以下四种溶出介介质来表达（来表达（详见发表的文章）：表的文章）：(1)pH=1.2 的溶液；的溶液；(2)pH=4.0 醋酸醋酸盐缓冲液；冲液；(3)pH=6.8 磷酸磷酸盐缓冲液。冲液。(4)水水2024/5/26 周日周日21.一个一个优质药品，在采用一定的溶出装置品，在采用一定的溶出装置和和转速的条件下（速的条件下（这些参数也需些参数也需进行行详尽的尽的研究和研究和论证），在以上四种溶出介），在以上四种溶出介质中均中均应有一定的溶出，有一定的溶出，这样就可保就可保证该药品用于人品用于人体体时，可在各种体内，可在各种体内环境下，均有一定的溶境下，均有一定的溶出或出或释放，即放，即对于任何体于任何体质的患者均有一定的患者均有一定的的疗效。效。2024/5/26 周日周日22.pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出度溶出度体内血体内血药浓度度ABAB2024/5/26 周日周日23.如果某制如果某制剂，仅在在pH 1.2条件下溶出条件下溶出较好，在好，在pH 6.8条件下溶出条件下溶出较差，差，结果也果也许只只能保能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。胃酸缺乏的患者可能就会很差了。同同样，不同厂家的同一制，不同厂家的同一制剂在在进行生物行生物等效性等效性评价价时亦如此：亦如此：对于有胃酸患者，吸于有胃酸患者，吸收均良好，生物等效；而收均良好，生物等效；而对胃酸缺乏患者便胃酸缺乏患者便会差异明会差异明显，生物不等效了。，生物不等效了。2024/5/26 周日周日24.pH7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者胃酸正常患者预测体内血体内血药浓度度实测体内血体内血药浓度度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生不同厂家生产的甲硝的甲硝唑片体外溶出度与体内学片体外溶出度与体内学药浓度的相关性度的相关性A药厂厂产品品B药厂厂产品品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年年 轻 人人老老 年年 人人2024/5/26 周日周日25.pH 1.2两不同两不同药厂生厂生产的地西泮片的地西泮片体外溶出度体外溶出度试验与体内血与体内血药浓度的相关性度的相关性020406080010%dissolvedpH 4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB2024/5/26 周日周日26.“一定的溶出装置和一定的溶出装置和转速条件速条件”“装置和装置和转速速”是模是模拟人体胃人体胃肠道的蠕道的蠕动程度。其个体差异程度。其个体差异较大。大。如果如果仅能在能在剧烈条件下（如烈条件下（如桨板法、板法、100转）溶出，那么它也）溶出，那么它也许仅能保能保证在身体在身体机能机能强壮者的体内壮者的体内释放和被吸收，而在身体放和被吸收，而在身体机能虚弱者体内，便无法机能虚弱者体内，便无法释放和被吸收。放和被吸收。2024/5/26 周日周日27.体外溶出度体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性与体内生物利用度的相关性桨板法板法 100转桨板法板法 50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂厂产品品B药厂厂产品品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内相相 关关不相关不相关相相 关关2024/5/26 周日周日28.100 转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50 转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule ACapsule B具体具体实例：例：两两吲哚美辛胶囊溶出度美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关相相 关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内2024/5/26 周日周日29.02461000246中年中年妇女女0.6A药厂厂产品品 B药厂厂产品品05002460.20.400246Time(h)老年患者老年患者02460246年年轻小伙小伙不同制不同制剂的溶出度的溶出度试验曲曲线与与 不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系溶溶出出度度试 验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度桨板法、板法、50转桨板法、板法、75转桨板法、板法、100转彼此彼此间就不相关了！就不相关了！2024/5/26 周日周日30.l 由此可由此可见，溶出度，溶出度试验条件条件设定得当，定得当，则可可有效建立起与体内的相关性，有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内而推断出体内是否生物等效；是否生物等效；l 如如设定得定得宽松（如松（如桨板法、板法、100转；或只；或只进行一种介行一种介质的研究），的研究），则虽可得到可得到较好的、一好的、一致的溶出曲致的溶出曲线，但，但对于某些体于某些体质虚弱者、或是虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生价生物等效性！物等效性！2024/5/26 周日周日31.但但但但现现在，我在，我在，我在，我们们是否又是否又是否又是否又可以可以可以可以这样这样来理解：来理解：来理解：来理解：以前，我以前，我们通常通常认为某某药品体内外不相关品体内外不相关时，溶出度，溶出度试验对生物等效性生物等效性试验的的评价十分价十分有限，就起不到什么作用！有限，就起不到什么作用！2024/5/26 周日周日32.pH 6.8 介介质中，中，桨板法、板法、100转血血 药 浓 度度02040608010003060Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule ACapsule B不相关不相关造成以上不相关的原因造成以上不相关的原因 也也许是溶出度是溶出度试验条件条件选择不当所致。不当所致。也也许在低在低转速、或是在其他介速、或是在其他介质中，差异就会中，差异就会显示出来了！示出来了！2024/5/26 周日周日33.pH 6.8 介介质中，中，桨板法、板法、100转血血 药 浓 度度不相关不相关造成以上不相关的原因：造成以上不相关的原因：也也许是生物等效性是生物等效性试验的受的受试者体内者体内环境正常；境正常；对于于体内体内环境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出示出来了！来了！020406080100060120180Time(h)%dissolvedCD024681002468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule CCapsule D2024/5/26 周日周日34.体外溶出度体外溶出度试验对生物等效性生物等效性的的评价是具有十分重要意价是具有十分重要意义的！的！关关键是如何是如何进行体外溶出度行体外溶出度试验和确定和确定试验条件、条件、试验参数。参数。2024/5/26 周日周日35.均能均能够具有相同具有相同的溶出曲的溶出曲线生物等效生物等效大多数药物极少数极少数药物物生物不等效生物不等效这样就大大提高了生物等效性就大大提高了生物等效性试验的成功率！的成功率！2024/5/26 周日周日36.“薬品品質再評価薬品品質再評価”工程工程针对的的药物物类型型 该理理论主要主要应用于用于、类药物物 这些些类型的型的药物目前又多是物目前又多是较为热门的的药物：如心血管物：如心血管类、抗高血、抗高血压、高血脂、高血脂类。日本初步日本初步拟定了近定了近800个品种，自个品种，自1998年起至今，已年起至今，已实施了施了500个左右。个左右。2024/5/26 周日周日37.该项工程工程的操作流程的操作流程1.溶出度溶出度试验参数的参数的选择：原原则上上规定定 在以上均在以上均为900ml的的四种溶出介四种溶出介质中，中，桨板法、板法、50转。但可根据但可根据实际情况，适当改情况，适当改变介介质的的pH值（如（如肠溶制溶制剂）、）、转速或添加表面活速或添加表面活性性剂（吐温（吐温-80，浓度由度由0.01%、0.1%、0.5%到到1.0%递增）增）（绝对不允不允许添加有机溶添加有机溶剂）2024/5/26 周日周日38.2.普通制普通制剂测定定时间点分点分别为5、10、15、30、45、60、90、120分分钟，此后每隔，此后每隔1小小时直至直至6小小时止。止。缓释制制剂测定定时间点点则分分别为15、30、45、60、90、120分分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小小时（但在（但在pH值1.2的介的介质中，中，仅需需2小小时即即可）。可）。连续两点的溶出率达两点的溶出率达90%以上以上则可提前可提前结束。束。2024/5/26 周日周日39.3.一年一年34次，一次次，一次2030个品种，在网站个品种，在网站上公布，并同上公布，并同时下下发通知至各企通知至各企业。3.1 生生产以上以上药品的原品的原创厂家先行厂家先行测定本厂定本厂产品的溶出曲品的溶出曲线，报送送专家小家小组；经协商沟商沟通后予以公布通后予以公布“标准四条溶出曲准四条溶出曲线”。3.2 仿制厂家根据仿制厂家根据该“曲曲线”，测定本厂品定本厂品种，并将种，并将资料料报送，一致送，一致则通通过；如不一致；如不一致将将给一定的一定的时间进行制行制剂工工艺的改的改进。2024/5/26 周日周日40.缓释制制剂要求更加要求更加严格格 形状、片重、比重、制形状、片重、比重、制剂的的释放机理、放机理、制制剂的的释放特性等均要求与原放特性等均要求与原创药一致。一致。原因：人体内消化道原因：人体内消化道环境、境、pH值各异，各异，缓释制制剂的生物利用度就有可能随着的生物利用度就有可能随着药物在物在消化道内移消化道内移动速度、放出机理的不同而速度、放出机理的不同而产生生生物不等效的生物不等效的现象！象！2024/5/26 周日周日41.3.3 专家小家小组将委派地方将委派地方药品品检验机构机构进行行抽抽查，以核，以核实溶出度溶出度试验数据的真数据的真实性。性。3.4 如仿制如仿制药厂能厂能够做出更好的溶出曲做出更好的溶出曲线，专家小家小组将会根据将会根据实际情况，考情况，考虑是否替是否替换原原创厂家的厂家的标准制准制剂，将，将该仿制仿制药厂的厂的产品品定定为参比制参比制剂；或同；或同时一并列入目一并列入目录中。中。如在一定如在一定时期内达不到要求的，将取消期内达不到要求的，将取消该厂生厂生产该品种的文号！品种的文号！2024/5/26 周日周日42.3.5 良好的良好的产品品应满足于市足于市场上上销售的、所有通售的、所有通过校正的溶出校正的溶出仪，即，即测定定结果不受果不受仪器器误差的影响，差的影响，样品耐受性品耐受性应良好。如出良好。如出现差异，差异，则说明明该制制剂工工艺仍仍不成熟，仍需改不成熟，仍需改进。3.6 申申报仿制仿制药品品时，要能先达到公布出来的四条，要能先达到公布出来的四条曲曲线才可申才可申报！这样就就设立一个科学的、合理的高技立一个科学的、合理的高技术“门槛”！2024/5/26 周日周日43.医療用医薬品品質情報集的公布医療用医薬品品質情報集的公布 将公布有效成分、制将公布有效成分、制剂类型、制型、制剂规格、格、参比制参比制剂的生的生产厂家、溶出厂家、溶出试验参数、四条参数、四条标准溶出曲准溶出曲线、该制制剂的溶出度的溶出度试验质量量标准、准、该原料原料药的物理化学性的物理化学性质（主要有解离（主要有解离常数常数pKa、在四种溶出介在四种溶出介质中的溶解度以及中的溶解度以及在各条件下的溶液在各条件下的溶液稳定性等）。定性等）。2024/5/26 周日周日44.卡卡马西平片的四条溶出曲西平片的四条溶出曲线桨板法、板法、75转、在四种介、在四种介质中中，5分分钟和和30分分钟时分分别取取样测定，限度分定，限度分别为不得不得过60%和不得少于和不得少于70%。我国我国药典典桨板法、板法、150转、0.1mol/L盐酸酸1000ml、60min、652024/5/26 周日周日45.尼群地平片的四条溶出曲尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、板法、100转、在四种介、在四种介质中（其中均含中（其中均含0.15的吐温的吐温-80），45分分钟，限度均，限度均为70%中国中国药典：二法、典：二法、转速速100转、0.1mol/L盐酸酸溶液乙醇溶液乙醇(70:30)900ml，60分分钟，60%。2024/5/26 周日周日46.法莫替丁片的四条溶出曲法莫替丁片的四条溶出曲线（详细阐述）述）“错落有致落有致”与与“溶解度溶解度”相一相一致致公布公布标准批号的意准批号的意义2024/5/26 周日周日47.茶茶 碱碱 缓 释 片片桨板法、板法、50转、在四种介、在四种介质中中2024/5/26 周日周日48.硝硝 苯苯 地地 平平 缓 释 片片2024/5/26 周日周日49.美国美国药剂教科教科书中中经常提到的三常提到的三维图谱亦即亦即FDA要求新要求新药研研发时的三种不同制的三种不同制剂处方方2024/5/26 周日周日50.质量量标准中确定哪一个溶出介准中确定哪一个溶出介质？出出发点：点：(1)1)在体内在体内释放、吸收的主要部位的放、吸收的主要部位的pH值；(2)(2)最能反映工最能反映工艺变化、偏差的某一介化、偏差的某一介质；(3)(3)最最难溶的、即四条曲溶的、即四条曲线中最低的介中最低的介质 2024/5/26 周日周日51.u 确定参比制确定参比制剂、明确溶出曲、明确溶出曲线的意的意义 只有只有“一定弧度的一定弧度的”曲曲线，在人体内才有科学、合理的，在人体内才有科学、合理的生物利用度，才能保生物利用度，才能保证具有良好的内在品具有良好的内在品质！仿制仿制药与原与原创药的溶出度数据比的溶出度数据比较（通常采用（通常采用f2相似因相似因子法子法）；）；以及同一厂家不同批号以及同一厂家不同批号样品品间的比的比较（通常可考（通常可考虑采用采用威布威布尔(Weibull)分布模型，分布模型，计算出算出T50、Td、T80、m等溶出等溶出参数参数进行方差分析行方差分析）；）；均均应严格遵守相关格遵守相关规定。定。2024/5/26 周日周日52.不同不同“弧度弧度”的溶出曲的溶出曲线在人体内有不同的生物利用在人体内有不同的生物利用度度A、B、C既可表示既可表示为不同厂家生不同厂家生产的同一的同一产品，品，也可表示也可表示为同一厂家生同一厂家生产的不同批号的不同批号产品品2024/5/26 周日周日53.u 企企业生生产时，如何，如何发现由批由批间差异？以差异？以及及该差异所差异所带来的体内生物利用度的不同？来的体内生物利用度的不同？在某溶出度在某溶出度试验条件下，批条件下，批间差异明差异明显，反，反映生映生产工工艺的差异，反映到体内的差异。的差异，反映到体内的差异。着重着重监控控该条件下的溶出曲条件下的溶出曲线，严格控制格控制产品内在品品内在品质，制造出品，制造出品质稳定的定的产品来！品来！2024/5/26 周日周日54.生物利用度的不同人体研究生产批号的不同和不同厂家生产的不同在胃肠道溶出的不同溶出度溶出度试验可以反映可以反映2024/5/26 周日周日55.美国、欧盟:只有体内外相关，溶出度试验才能被应用日日 本本:无无论相关与否，溶出度相关与否，溶出度试验均可被采用均可被采用2024/5/26 周日周日56.体外一致、体内不一定一致！体外一致、体内不一定一致！但体外不一致但体外不一致时，体内多数情，体内多数情况下是不一致的！况下是不一致的！这种充分非必要条件的意种充分非必要条件的意义是是非常重要的！非常重要的！2024/5/26 周日周日57.如在pH=7条件下溶出曲线不同，则选用胃酸缺乏患者。如各溶出曲线均不同，则选用各类人群，或选用该药适用的主要人群（如非那雄胺，专用于老年男性患者）。各溶出曲线均相同，则选用正常人群。2024/5/26 周日周日58.2024/5/26 周日周日59.使用使用该药品的患品的患者是特定人群者是特定人群吗?溶溶 出出 度度 试 验是是普通受普通受试者者是是胃酸缺乏受胃酸缺乏受试者者否否体 内 研 究针对性受性受试者者否否是是 在低在低转度和所有介度和所有介质中，中，溶出曲溶出曲线均一致均一致吗?否否在中性介在中性介质条件下条件下溶出曲溶出曲线一致一致吗？2024/5/26 周日周日60.体内研究所采用的一般均体内研究所采用的一般均为年年轻、健康、健康男性，是人体的最佳状男性，是人体的最佳状态。只有通只有通过体外溶出度的体外溶出度的严格要求，才能格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者虚弱患者体内生物利用度高的概率！体内生物利用度高的概率！2024/5/26 周日周日61.越越是是能具有能具有“较较高高的、一定的的、一定的”溶出曲溶出曲线线，在在各种人群体内的生物利用度各种人群体内的生物利用度就越高。就越高。要达到要达到这一点，当然一点，当然对对制制剂剂工工艺艺的要求的要求也就越深入；反之，制也就越深入；反之，制剂剂工工艺艺粗制粗制滥滥造造也可也可符合符合规定，也就造成了生物利用度低定，也就造成了生物利用度低。2024/5/26 周日周日62.制制剂工工艺的的优劣劣关关键、核心、核心2024/5/26 周日周日63.该工程的意工程的意义和和带来的影响来的影响 极大地促极大地促进了日本制了日本制药行行业对制制剂工工艺的的全面深入研究全面深入研究 许多企多企业均以有多少个品种被列入参比制均以有多少个品种被列入参比制剂、收、收载于橙皮于橙皮书而引以而引以为豪，豪，该项工程的工程的实施施对中小企中小企业带来了很大的来了很大的冲冲击和触和触动。消除了日本消除了日本药学学业内人士内人士对仿制仿制药品品质的的偏偏见。2024/5/26 周日周日64.定价原定价原则 参比制参比制剂厂家定价可略高。厂家定价可略高。自自动溶出溶出仪的市的市场需求非常旺盛。需求非常旺盛。企企业内控内控标准准严格按照四条溶出曲格按照四条溶出曲线要求要求 制制剂专业人才供不人才供不应求，是企求，是企业的的“顶梁柱梁柱”；也拉也拉动了了药用用辅料、制料、制药机械机械设备等行等行业的的发展。展。2024/5/26 周日周日65.从国家的角度，大力提倡市从国家的角度，大力提倡市场应以技以技术取取胜，一方面在鼓励仿制、降低，一方面在鼓励仿制、降低药价、降低价、降低国民医国民医疗费用的的同用的的同时，又不降低，又不降低药品品品品质，从而使广大民众得以受益，从而使广大民众得以受益，获得了高品得了高品质的的药品，品，这也自然而然地形成了一个也自然而然地形成了一个长期的良期的良性循性循环！另外，随着步入老年化社会，更具！另外，随着步入老年化社会，更具有有应用价用价值！2024/5/26 周日周日66.“撬撬动”了整个日了整个日本制本制药行行业和相关和相关产业的全面的全面发展展!对固体制固体制剂溶溶出度的深入研出度的深入研究和究和严格要求格要求犹如犹如“四两四两拨千斤千斤”2024/5/26 周日周日67.2024/5/26 周日周日68.目目前前国国内内现状状l国国产药品与品与进口口药品差距何在？品差距何在？l为何病人服用后会有不同何病人服用后会有不同疗效？效？l 为什么不同厂家生什么不同厂家生产的同一制的同一制剂、甚至同一厂家生甚至同一厂家生产的不同批号，病人服的不同批号，病人服用后也会有不同用后也会有不同疗效？效？2024/5/26 周日周日69.第一第一阶段段 研研发阶段段与参比制与参比制剂的比的比较现状状(1)如如选用国外制用国外制剂作作为参比制参比制剂来来评价价和和拟定溶出度定溶出度试验参数，参数，则势必必对制制剂研研发工工艺的技的技术含量要求很高。所以，含量要求很高。所以，为规避避这些，目前研制些，目前研制单位往往位往往选用国内某用国内某药厂厂产品品作作为参比制参比制剂。2024/5/26 周日周日70.(2)即使即使选用国外制用国外制剂作作为参比制参比制剂，但在，但在比比较溶出度溶出度试验时，一般研，一般研发单位也都会位也都会选用用较为剧烈的溶出参数，烈的溶出参数，这样所得的溶出曲所得的溶出曲线“当然当然较为容易一致容易一致”了，两者便分不出了，两者便分不出差异来。差异来。(3)体外溶出度比体外溶出度比较，通常也只比，通常也只比较一种溶一种溶出介出介质，比，比较四种介四种介质的研的研发企企业几乎没有！几乎没有！发表的文章也极少！表的文章也极少！（非那雄胺申（非那雄胺申报60家，已上市家，已上市25家）家）2024/5/26 周日周日71.片面地理解溶出度片面地理解溶出度试验，进入入误区！区！v 单纯考考虑溶出度溶出度试验，认为是孤立存在的！是孤立存在的！v 试验条件的确定原条件的确定原则是是“溶出度跟着制溶出度跟着制剂走走”，即，即“片子片子压好了，一定要找到一个溶出条好了，一定要找到一个溶出条件把主成分溶出来件把主成分溶出来”。v 而非是而非是“制制剂跟着溶出度跟着溶出度试验走走”，即，即“为能符合一个能符合一个严格的溶出度格的溶出度试验条件，深入地条件，深入地研究制研究制剂工工艺”。2024/5/26 周日周日72.缓、控、控 释 制制 剂v 要要让它它“缓”不不难，关，关键是怎是怎样“缓”！v 选择什么什么样的溶出度的溶出度试验参数最能与体内相关？参数最能与体内相关？2024/5/26 周日周日73.v 目前，有些仿制目前，有些仿制药的研的研发和学和学术期刊期刊发表的有关表的有关溶出度的文章。溶出度的文章。(“那格列奈那格列奈”的例子的例子,已上市已上市15家家)v再再举“辛伐他汀辛伐他汀”的例子，已上市的例子，已上市40家）家）国家国家药品品标准准WS1-(X-066)-2003Z：以以0.01mol/L磷酸二磷酸二氢钾溶液（溶液（pH=4.5）-正丙醇正丙醇(2:1)900ml为溶出介溶出介质、桨板法、板法、50转、30分分钟限度限度为80%。JP和和USP:以含以含0.5%SDS的的0.01mol/L磷酸二磷酸二氢钠溶液（溶液（Ph=7.0）900ml为溶出介溶出介质、桨板法、板法、50转、30分分钟限度限度为80%。2024/5/26 周日周日74.v 形成了形成了“什么人都能什么人都能压片子、什么人都可灌胶片子、什么人都可灌胶囊囊”的一种的一种现象！象！v 导致了目前我国制致了目前我国制剂工工艺的粗制的粗制滥造和低水平造和低水平重复！（但重复！（但“低水平重复低水平重复”没有未来，只能没有未来，只能赚小小钱）v 造成了造成了“国内制国内制剂专业人才无用武之地的人才无用武之地的尴尬尬局面局面”！（相关！（相关专业毕业生的生的调查）2024/5/26 周日周日75.GMP已已经结束！束！“GMP”很大程度上很大程度上讲，是，是对硬件的要求，与硬件的要求，与“溶出度溶出度试验，桨板法是板法是50转能溶出，能溶出，还是是100转能溶出；是在一种介能溶出；是在一种介质能溶出？能溶出？还是在多种介是在多种介质中中均能溶出均能溶出”，完全是两个概念！，完全是两个概念！“溶出溶出”是是专业知知识、专业技技术的比拼，是属的比拼，是属于于纯“软件件”范畴的。范畴的。“GMP”是属于是属于纯“硬件硬件”范范畴的！畴的！“后后GMP时代代”我我们做些什么？做些什么？2024/5/26 周日周日76.第二第二阶段段 生物等效性生物等效性试验 v 由于没有由于没有强制性要求，参比制制性要求，参比制剂一般均一般均选用国内用国内某一厂家生某一厂家生产的已上市的已上市产品，易于品，易于“生物等效生物等效”！（肯定能成功！）（肯定能成功！）v 受受试者均者均选用健康、体用健康、体质非常良好的年非常良好的年轻男性，男性，更易于与参比制更易于与参比制剂“一致一致”，没有，没有针对性性选取！取！v 所使用的所使用的试验品生品生产规模？是大批量生模？是大批量生产的？的？还是是实验室室“手工制作手工制作”的？的？v 现实情况不允情况不允许失失败！2024/5/26 周日周日77.上上 市市 了！了！销 售售 了！了！v 几十个厂家生几十个厂家生产！溶出度溶出度试验参数各异。反映出生参数各异。反映出生产工工艺的的优劣和制劣和制剂水平的差异！水平的差异！v 无法客无法客观比比较相互品相互品质，只好降价！一降再降！，只好降价！一降再降！v 片面片面压缩生生产和人力成本（大批量生和人力成本（大批量生产），），为流通流通环节腾出出“空空间”！v 药品招品招标官官员也无从下手，不知也无从下手，不知“孰孰优孰劣孰劣”！v 大胆地大胆地进行行“低限投料低限投料”！2024/5/26 周日周日78.造造 成成 的的 现 状状！v 由于制由于制剂工工艺勿需深入研究，也能勿需深入研究，也能“符符合合规定定”，也能，也能“合法合法销售售”，企，企业勿需制勿需制剂专业人才，粗制人才，粗制滥造！造！v 理理论与与实践的践的“脱脱节”！（外国的反例；真正意（外国的反例；真正意义的的“研研发”指什么）指什么）2024/5/26 周日周日79.打打击了深入研究制了深入研究制剂工工艺企企业的的积极性。极性。v “诞生生”的新的新辅料很少！料很少！v 企企业通通过“GMP”认证所所带来的后果：大量仿制、来的后果：大量仿制、迅速上迅速上马、即刻、即刻销售！（售！（GMP与溶出度、硬件与与溶出度、硬件与软件的关系！）件的关系！）2024/5/26 周日周日80.上上药典典时或或标准准转正正时 v 由于是由各个由于是由各个药检所所负责起草！起草！v 一般原一般原则：照：照顾绝大多数企大多数企业目前生目前生产的的产品合品合格，格，拟定出定出较为宽松的溶出度松的溶出度试验条件来！条件来！如如诺氟沙星胶囊溶解度氟沙星胶囊溶解度 “不合格都不合格都难”,市市场抽抽查合格率高！合格率高！（吃（吃药是吃是吃“生物利用度生物利用度”，不是吃，不是吃“含量含量”）2024/5/26 周日周日81.目前，国内目前，国内对溶出度的要求，通常溶出度的要求，通常仅设定一个定一个溶出介溶出介质、一个、一个时间点的溶出量限度要求。点的溶出量限度要求。这对于于药品内在品品内在品质的控制和反映是的控制和反映是远远不不够的！的！对溶出曲溶出曲线的一致性要求和深入性要求，充分的一致性要求和深入性要求，充分体体现了了对制制剂工工艺要求的要求的“含金量含金量”！2024/5/26 周日周日82.第三第三阶段段 临床床现状！状！v 一些国一些国产药品有效性低，尤其是品有效性低，尤其是对老年人老年人和体和体质虚弱者；而虚弱者；而进口口药品的品品的品质始始终如一。如一。（还是非那雄胺的例子和医生的建是非那雄胺的例子和医生的建议）v 国国产药的品的品质，随，随时间、随批号的、随批号的变化！化！v 价格相差极价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至殊，几倍、十几倍，甚至几十倍！几十倍！2024/5/26 周日周日83.药品品为特殊商品，特殊商品，疗效决定一切！效决定一切！v 国内国内药厂生存空厂生存空间越越发狭小，狭小，纷纷转向做向做“原料原料药出口出口”，制，制剂完全完全让给了国外了国外药厂，厂，进口量越来口量越来越大，越大，销售越来越好！售越来越好！v 出出现了了销售平售平稳增增长、利、利润增幅增幅骤降的降的尴尬局