注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案.doc

注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案
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注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案
文件编码
1115.301-00-2
起 草 人

日 期

复 核 人

日 期

批 准 人

日 期

验　证　小　组　会　签

验证立项申请表
立项部门
注射剂车间
申请日期

立项题目
洗烘灌封联动线清洁验证
要求完成日期

验证原因
系统设备首次投入使用
类 别
清洁验证
验证要求及目的：
通过对洗烘灌封联动线设备设施的清洁效果验证，证明经按照《AQCL20/6型立式超声波清洗机清洁SOP》、《KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机清洁SOP》、《AGFG16/12型安瓿灌封机清洁SOP》进行清洁操作后，外观检查（目测）、终洗水检测、总有机碳检验、微生物限度、内毒素检查、药物残留检查等方法来考查生产清洁后的配液系统设备设施的清洁效果，验证其清洁规程的可操作性及清确定洁有效期，以确认该设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会造成污染或交叉污染。
立项部门负责人（签名）：
生产部意见

质量部意见

指定编制验证方案的部门及人员

编制验证方案及完成日期：

《洗烘灌封联线清洁验证方案》起草、审核、批准、发布完成日期

验证完成要求及日期
1、通过验证证实洗烘灌封联动线各设备清洁规程的有效性和可靠性，对清洁文件存在的缺陷在验证过程中予以完善。
2、验证完成日期：2016.11.10前。

验证领导小组组长（签名）： 年 月 日
备注：

验证方案目录

1 概述
2 目的
3 验证小组、成员及职责
4 风险评估结论
5 确认内容
6 偏差及处理
7 变更及处理
8 验证结论
9 再验证周期
10 附件

1. 概述
1.1 注射剂车间为我公司新建车间，有一条中药注射剂生产线，专用于土贝母皂苷注射液的生产，本产品为最终灭菌的小容量注射剂产品。本次验证前，需确保注射剂车间的厂房与设施、空调净化系统、公用工程系统确认完成。注射剂车间洗烘灌封联动线清洁验证属于生产线设备购置后的首次验证。采用模拟产品同步验证的方式进行验证。
1.2 洗烘灌封联动线描述：
1.2.1 注射剂车间洗灌封联动线组成包括：AQCL20/6型立式超声波清洗机1台，KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机1台，AGFG16/12型安瓿灌封机。用于注射剂的生产。
1.3 注射剂洗烘灌封联动线的清洁、灭菌效果验证分为以下几个阶段
1.3.1 第一阶段为生产前清洁效果验证：
生产前对安瓿灌封机清洁后，取样进行生产前清洁效果验证。
1.3.2 第二阶段为生产后清洁灭菌效果验证：
生产后首先按照SOP进行清洁灭菌，然后取样进行生产后清洁灭菌效果的验证。
1.3.3 第三阶段为清洁灭菌后放置时限验证：
与第二阶段同步，在清洁后放置12、24小时，分别取样进行清洁灭菌后放置时限的验证。
1.4 本次验证所涉及的设备清单如下：
序号
设备名称
设备确认状态
1
AQCL20/6型立式超声波清洗机
已确认
2
KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机
已确认
3
AGFG16/12型安瓿灌封机
已确认
1.5 结合注射剂车间产品特性，在洗灌封联动线清洁过程中，以注射用水为清洁剂，采用分步清洗的方式清洁。取样过程取清洗后的最终冲洗水或棉签擦拭样作为检测对象。
1.6 编制依据：
1.6.1 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）；
1.6.2 《药品GMP指南》（2011年08月第一版）；
1.6.3 《中国药典》2015年版；
1.6.4 《药品生产验证指南》2003年版。
1.7 验证计划：本次验证计划于2016年10月开始验证方案的起草和审核，2016年11月08日前完成记录、报告的整理。
2、 目的
2.1 通过对注射剂车间洗烘灌封联动线清洁效果的确认，按照操作规程对注射剂洗烘灌封系统进行清洁后，产品的生产不会受到洗烘灌封联动线的污染。
2.2 根据验证的结果检查并确认文件的有效性、可操作性、科学性、重现性符合生产工艺和生产规模的要求，相应的清洁操作程序符合生产操作要求，必要时进行修改。
3、 验证小组、成员及职责
3.1 验证小组、成员及职责见下表：
人员
所属部门/职位
职务
职责

质量部/
质量管理负责人
验证领导小组组长
负责验证方案和报告的审核、批准；负责确认/验证证书的批准；负责验证实施过程中偏差、变更的审批。

生产部/
生产管理负责人
组员
负责确认/验证方案、报告的审核。

工程部/工程师
验证工作小组组长
负责确认/验证方案的审核，并组织相关部门人员进行会审、培训，并按批准的验证方案实施；

质量部/
质量控制科科长
组员
参与方案的起草和审核；负责确认过程中样品的检验，出具检验记录。

质量部/
质量保证科科长
组员
参与方案的起草和审核；负责确认过程中的监控、取样、记录。负责验证文件的归档保存。

注射剂车间主任
组员
负责验证工作过程中数据的收集，报告的整理，并经相关部门审核，完成确认报告。

注射剂车间技术员
组员
负责确认/验证方案的起草、初审；负责方案执行过程中的具体操作相关数据的收集整理

注射剂车间操作人员
组员
负责组织方案执行过程中的具体操作及记录

4、 风险评估结论
4.1 本方案主要验证注射剂车间洗烘灌封联动线清洗、灭菌及灭菌后存放时限的符合性和重现性，注射剂车间洗烘灌封联动线的清洗、灭菌及灭菌后存放经过严格的风险评估，确认了验证范围和验证项目。风险分析如下：

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序号
风险项目
原因/工艺失败
现有控制
风险
风险评分
风险等级
风险降低措施（新工艺、新技术、新控制）
严重性
可能性
可检测性
1
清洁区域
难清洁区域清洁效果不符，造成清洁失败。
注射剂洗烘灌封联动线采用在线清洗和拆卸清洗相结合的方式进行清洗，整个系统无清洁死角；
3
1
2
6
中
对清洁规程进行全程监督，确保清洁按照清洁规程进行。
2
清洁剂
清洁剂不能有效去污，清洁效果达不到要求。
依据注射剂车间产品特性，注射剂洗烘灌封联动线选择注射用水作为清洁剂。清洁效果得到保证。且杜绝带入其他活性成分。
2
1
2
4
低
清洁规程抽查
3
待清洁时间
待清洁时间过短，不符合实际生产情况。
依据车间的实际生产情况，将待清洁时间确定为30分钟。保证一般设备维修、故障处理的时间。
3
1
2
6
中
按照清洁规程进行清洁后，确定清洁时间的合理性
待清洁时间过长，造成清洁难度增大，清洁效果不符合要求。
在规定的时间内必须进行清洁，保证清洁效果。
3
1
2
6
中
按照清洁规程进行清洁后，确定清洁时间的合理性
4
清洗方法
选择的清洁方法在清洗过程中容易受到人为影响，不能保证清洗效果。
注射剂洗烘灌封联动线采用在线清洁和拆卸清洗相结合、注射用水循环清洗的方式清洁。所有严格按照SOP进行操作，将人为影响因素控制到最低程度。
3
3
1
9
中
作为验证控制主要项目，根据结果进行判断。
清洗方法规定不明确，清洗过程多变，清洗效果不能得到保证。
有设备清洁SOP，并以操作权限管理设备，生产过程中的清洗操作严格按照清洁SOP进行，确保清洗的质量。
3
1
2
6
中
清洁规程监督规程执行情况
清洗剂温度过低，不能有效溶解被清洁物质。
采用循环保温的注射用水作为清洁剂，制水站采用温度探头确保注射用水循环过程中的温度。确保清洁过程中的注射用水温度不低于60℃。
3
1
1
3
低
清洁过程进行抽查
5
监测项目
监测项目过少，清洁效果难以无法判断。
依据注射剂洗烘灌封联动线的特点和清洁剂的特点，选择性状、PH值、内毒素、TOC、微生物限度等作为监测项目。判断注射剂洗烘灌封联动线的清洁和灭菌效果。
3
1
2
6
中
作为验证项目，在验证过程中进行逐一确认
6
检查标准
检查标准太高，清洁效果难以达到。延误生产时间。
选择以清洁剂注射用水的质量标准作为清洁效果的判断标准。确保清洁的质量。
3
1
1
3
低
验证过程进行判断
检查标准太低，清洁后污染源不能去除。
选择以清洁剂注射用水的质量标准作为清洁效果的判断标准。确保清洁和灭菌的质量。
3
1
2
6
中
验证过程进行判断

4.1.1 根据风险评估的内容，确定本次验证的项目包括：注射剂洗烘灌封联动线生产前清洁效果的确认、注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果确认和清洁有效期的确认。

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5、 验证内容
5.1 厂房与设施、公用工程、设备确认情况：本次验证所使用的厂房与设施、公用工程、相关设备均经过确认，确认清单见下表：
序号
文件名称
文件编号
确认时间
确认结果
是否接受
1
厂房设施及净化空调系统确认

口是口否
2
纯化水系统确认

口是口否
3
注射用水及纯蒸汽系统确认

口是口否
4
压缩空气系统确认

口是口否
5
工业蒸汽系统确认

口是口否
6
注射剂洗烘灌封联动线确认

口是口否
结论：

检查人/日期：
复核人/日期：

5.2 参与人员培训：在验证开始前，对参与本次验证的人员进行培训，参与人员培训签到表见下表：
******公司
培 训 记 录

时 间

培训内容

（主讲）

培训地点

参
加
培
训
人
员

记录人

5.3 取样器具的的准备和处理：取样器具的准备和处理见下表：
序号
验证项目
取样器具
取样器具处理
是否接受
1
注射剂洗烘灌封联动线生产前的清洗效果验证
理化
250ml锥形瓶
清洗合格的锥形瓶
口是 口否
微生物限度、细菌内毒素
250ml锥形瓶、100ml锥形瓶
250ml锥形瓶121℃、30min湿热灭菌处理；100ml锥形瓶250℃不低于30min干热灭菌
口是 口否
2
注射剂洗烘灌封联动线生产后的清洁效果验证
理化
250ml锥形瓶
清洗合格的锥形瓶
口是 口否
微生物限度、细菌内毒素
250ml锥形瓶、100ml锥形瓶
250ml锥形瓶121℃、30min湿热灭菌处理；100ml锥形瓶250℃不低于30min干热灭菌
口是 口否
3
清洁维持时限
微生物限度
无菌棉签
按照公司规定进行制备或购买
口是 口否
结论：

检查人/日期：
复核人/日期：
5.4 检验方法：本次验证所用的检验方法清单见下表：
序号
检验方法名称
检验方法来源
参考标准
1
目视检查法
---
----
2
pH测定法
《中国药典》
《中国药典》二部注射用水
3
制药用水总有机碳测定法
《中国药典》
《中国药典》二部注射用水
4
高效液相检查法
《中国药典》
《中国药典》四部
5
非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法
《中国药典》
《中国药典》二部注射用水
6
内毒素检查法
《中国药典》
《中国药典》四部
结论：

检查人/日期：
复核人/日期：

5.5 验证过程
5.5.1 取样计划：注射剂洗烘灌封联动线灭菌清洁效果和维持时限验证的取样内容、取样方法、取样频率、取样数量、检查/检测方法如下表所示：
序号
取样内容
取样方法
取样频率
取样数量
检测/检查
方法
1
注射剂洗烘灌封联动线生产前的清洁效果验证
生产前按照规程对安瓿灌封机进行生产前清洗，取最终冲洗水进行检测
用注射用水模拟产品生产3批，安瓿灌封机清洗后首先取最终冲洗水进行验证，然后进行目检；每批一次
每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；细菌内毒素100ml*2瓶
①外观目检：目视检查法； ②总有机碳：制药用水总有机碳测定法；③微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；④细菌内毒素：细菌内毒素检查法；⑤药物残留：高效液相色谱法；⑥pH值：pH值测定法；
2
注射剂洗烘灌封联动线生产后的清洁效果验证
安瓿灌封机取工艺验证期间各品种每批生产完成后的最终冲洗水进行检测；超声波清洗机和隧道式灭菌干燥机取各取样部位棉签擦拭样进行检测
用注射用水模拟产品生产3批，每批一次
每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；细菌内毒素100ml*2瓶；棉签擦拭各取样点取样一次
①外观目检：目视检查法； ②总有机碳：制药用水总有机碳测定法；③微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；④细菌内毒素：细菌内毒素检查法；⑤药物残留：高效液相色谱法；⑥pH值：pH值测定法；
3
清洁后维持时限验证
在注射剂洗烘灌封联动线生产后清洗完成的12h、24h用棉签擦拭法取样检测系统的微生物负荷水平
用注射用水模拟产品生产3批，每批一次
各取样点*1次
微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；
5.5.1.1 棉签擦拭取样法：每个部位选择1个点，25cm2/点，每点先用1支无菌棉签蘸取无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液横方向呈致密 S型擦拭，另1支竖方向呈致密 S型擦拭；再取2支不蘸无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液无菌棉签，对取样点再擦拭一次1支横方向呈致密 S型擦拭，另一支竖方向呈致密 S型擦拭。每支棉签擦拭完后立即用无菌镊子折断投入盛有250ml无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液的锥形瓶中，将瓶迅速摇晃3min，作为微生物限度供试液。取样后需对微生物取样部位用洁净抹布蘸取注射用水进行清洁。
5.5.1.2 棉签擦拭示意图：

5.5.2 检查项目及合格标准
序号
检查项目
合格标准
1
目检
设备内外表面洁净，无可见残留痕迹；
2
终洗水目检
终洗水无色澄清
3
pH值
5.0—7.0
4
总有机碳
应小于0.50mg/L
5
微生物限度
薄膜过滤法：小于10cfu/100ml
棉签擦拭：小于10cfu/25cm²
6
内毒素检查
终洗水内毒素量应小于0.25EU/ml
7
药物残留
最终冲洗水中土贝母皂苷浓度不大于10×10-6
表面擦拭土贝母皂苷浓度不大于5ug/cm2
5.5.3 验证步骤：
5.5.3.1 生产前清洁效果验证：
5.5.3.1.1 取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间，采用非连续生产的模式进行生产，取本产品工艺验证期间安瓿灌封机每次生产前清洁后的最终冲洗水，进行目检性状、PH值的检测、总有机碳、微生物限度、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断非连续生产模式下生产前清洁效果；取样点为两组分液器各选择一个针头，将生产前清洁后的最终冲洗水加入缓冲罐进行灌装，取灌装后的冲洗水安瓿瓶，倒入锥形瓶内。
5.5.3.1.2 样品编号：非连续生产模式下注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证的样品编号规则。第一个字母代表非连续生产注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证，字母为B。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为B-1-Q01.
取样区域
取样位置
取样点编号
安瓿灌封机（目检）
分液器
Q01
柱塞泵
Q02
安瓿灌封机（最终冲洗水）
灌装取样点一
Q03
灌装取样点二
Q04
5.5.3.2 生产后的清洁效果验证：
5.5.3.2.1 取样：按照以下要求取样后进行性状、PH值、总有机碳、微生物、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断生产后清洁效果；
5.5.3.2.1.1 清洗机的取样：根据验证计划，在土贝母皂苷注射液（2ml）工艺验证期间，在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。
5.5.3.2.1.2 烘干灭菌机的取样：在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。
5.5.3.2.1.3 安瓿灌封机的取样：取生产后清洁灭菌后的最终冲洗水或棉签擦拭样进行检测。
5.5.3.2.2 样品编号：编号规则。第一个字母代表洗烘灌封联线生产后清洁效果验证，字母为A。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为A-1-H01.
取样
取样位置
取样点编号
超声波清洗机（棉签法取样）
上水箱内壁
H01
下水箱内壁
H02
网带
H03
下水箱过滤网表面
H04
隧道式灭菌干燥机
（棉签法取样）
网带（进瓶处）
H05
网带（出瓶处）
H06
安瓿灌封机（棉签擦拭取样）
分液器
H07
柱塞泵
H08
安瓿灌封机（最终冲洗水取样）
灌装取样点一
H09
灌装取样点二
H10

5.5.3.3 清洁后维持时限验证：
5.5.3.3.1 取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间同步进行清洁后维持时限的验证，在生产后清洗完成后，在放置时间对应的时间点用棉签擦拭取样检测微生物限度(分别在放置12小时、24小时进行取样)。
5.5.3.3.2 样品编号：编号规则。第一个字母代表洗烘灌封联线清洁后维持时限验证，字母为T。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为T-1-W01.
取样区域
取样位置
取样点编号
超声波清洗机
上水箱内壁
W01
下水箱内壁
W02
网带
W03
金属网过滤器表面
W04
隧道式灭菌干燥机
网带（进瓶处）
W05
网带（出瓶处）
W06
安瓿灌封机
分液器
W07
柱塞泵
W08
6、 偏差及处理
6.1 对本次验证过程中的偏差及处理进行汇总，清单见下表：
序号
偏差项目号
描述
需要采取的行动
签名

统计人/日期：
复核人/日期：
7、 变更及处理
对本次验证过程中的变更及处理进行汇总.其变更按照下表进行登记
序号
变更项目号
描述
需要采取的行动
签名

统计人/日期：
复核人/日期：
8、 验证结论：验证结果数据汇总后，根据验证结果及验证过程中的变更偏差，对本次验证进行评价，确定本次验证过程是否按方案执行、验证数据是否真实可靠、验证过程偏差、变更是否调查清楚并在可接受范围内，最终，确定本次验证是否合格，合格后发放验证合格证书。
9、 再验证周期：根据验证结果评估再验证周期。
10、 附件：本次验证过程中的检查记录名单如下表，检查记录附于表后。
序号
名称
编号
备注
1
目测检测结果记录
附件1.

2
总有机碳检测结果记录
附件2.

3
微生物限度检测结果记录
附件3.

4
细菌内毒素检测结果记录
附件4.

5
药物残留检测结果记录
附件5.

6
清洁有效期微生物限度检测结果记录
附件6.

附件1
目测检测结果记录
设备名称

设备编号

产品名称

规格

项目
编 号
检查日期
检 查 结 果
检查人
目 测

目检

PH

目检

PH

目检

PH

检查标准：目检：设备内外表面洁净，无可见残留痕迹；
终洗水：终洗水无色澄清，PH值为5.0—7.0。
结果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件2
总有机碳检测结果记录----第一批
设备名称

设备编号

产品名称
模拟产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检验结果
检验人

总有机碳
检验

检测标准：总有机碳≤0.50mg/L。
结果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件3
微生物检测结果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模拟产品----注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检验结果
检验人
微生物
检验

检测标准：需氧菌总数≤10CFU/100ml；
或需氧菌总数≤10CFU/25m2。
结果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件4
内毒素检测结果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模拟产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检验结果
检验人
内毒素
检验

检测标准：内毒素量＜0.25EU/ml。
结果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件5
药物残留检测结果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模拟产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检验结果
检验人

药物残留

检测标准：最终冲洗水中土贝母皂苷浓度不大于10×10-6
表面擦拭土贝母皂苷浓度不大于5ug/cm2

结果评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

附件6
清洁有效期微生物限度检测结果记录
设备名称

设备编号

产品名称
模拟产品—注射用水
规 格
2ml
项目
批 号
取样时间
取样点编号
检验结果
检验人
0h
12h
24h
微生物
检验

检测标准：需氧菌总数≤10CFU/25m2。
结论：

评价：

评价人：
日期：

确认人/日期： 审核人/日期：
复核人/日期： QA/日期：

目 录
第一章 总论 1
第一节 项目背景 1
第二节 项目概况 2
第二章 项目建设必要性 5
第三章 市场分析与建设规模 7
第一节 汽车市场需求分析 7
第二节 市场预测 12
第三节 项目产品市场分析 13
第四节 建设规模 16
第四章 场址选择 17
第一节 场址所在位置现状 17
第二节 场址建设条件 17
第五章 技术方案、设备方案、工程方案 22
第一节 技术方案 22
第二节 设备方案 28
第三节 工程方案 33
第六章 原材料、燃料供应 38
第七章 总图布置与公用辅助工程 39
第一节 总图布置 39
第二节 公用辅助工程 43
第八章 环境影响评价 52
第一节 环境保护设计依据 52
第二节 项目建设和生产对环境的影响 52
第三节 环境保护措施 54
第四节 环境影响评价 56
第九章 劳动安全卫生与消防 57
第一节 劳动安全卫生 57
第二节 消防 64
第十章 节能与节能措施 67
第一节 项目概况 67
第二节 项目综合能耗 69
第三节 节约及合理利用能源的主要措施 71
第十一章 项目实施进度与人力资源配置 76
第一节 建设工期 76
第一节 项目实施进度 76
第二节 生产组织与人员培训 79
第十二章 投资估算与资金筹措 82
第一节 建设投资估算 82
第二节 总投资估算 86
第三节 资金筹措 86
第十四章 财务效益分析 88
第一节 财务评价基础数据与参数选取 88
第二节 销售收入及销售税金估算 89
第三节 成本费用估算 89
第四节 财务评价 91
第五节 不确定性分析 93
第十三章 风险分析 95
第十四章 结论与建议 97
第一节 研究结论 97
第二节 建议 97