PIVKA-II应用介绍ppt课件.ppt

维生素生素K缺乏缺乏诱导蛋白蛋白(PIVKA-II)作作为肝肝细胞癌血清胞癌血清肿瘤瘤标志物的志物的临床床应用用进展展为肝脏疾病提供有价值的解决方案1 1.目目录lPIVKA-II 介介绍lPIVKA-II 国内外的准入和国内外的准入和应用情况用情况lPIVKA-II 成熟度、有效性、适用性成熟度、有效性、适用性l各医院各医院PIVKA评估数据估数据2 2.PIVKA-II 介介绍l维生素生素K缺乏或拮抗缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白的蛋白质（Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II），又叫脱），又叫脱-羧基凝血基凝血酶原原【Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)】lPIVKA-II在以下患者的血清中出在以下患者的血清中出现 -维生素生素K缺乏缺乏 -使用使用华法林治法林治疗 -HCC：1984年首次被描述年首次被描述为肿瘤瘤标志物志物(Liebeman,1984)COOHCOOH-NH-CH-CO-NH-CH-CO-CHCH2 2CHCH2 2COOHCOOH-NH-CH-CO-NH-CH-CO-CHCH2 2CHCH2 2COOHCOOH-NH-CH-CO-NH-CH-CO-CHCH2 2CHCHHOOCHOOC凝血凝血酶酶原前体原前体正常凝血正常凝血酶酶原原异常凝血异常凝血异常凝血异常凝血酶酶原原原原VitKVitKVitKVitKPIVKA-II肝肝细胞内胞内1010个个个个 羧羧基谷氨酸残基基谷氨酸残基基谷氨酸残基基谷氨酸残基3 3.PIVKA-II的的浓度度(正常人正常人正常人正常人,肝肝肝肝细细细细胞癌胞癌胞癌胞癌,慢性活慢性活慢性活慢性活动动动动性肝炎性肝炎性肝炎性肝炎,转转转转移性移性移性移性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(ng/mL)PIVKA-II(ng/mL)N=23N=23N=76N=76N=28N=28N=17N=17正常正常HCCHCCM.CarcinomaM.Carcinoma100,000100,00010,00010,0001,0001,00010010020203003003030CAHCAH活活活活检检确确确确实为实为肝肝肝肝细细胞癌胞癌胞癌胞癌7676例例例例69/7669/76（91%91%）PIVKA-II PIVKA-II 阳性阳性阳性阳性平均水平平均水平平均水平平均水平900900ng/mlng/ml424210100 05 5.PIVKA-II和和AFP互互为补充充MitaMita et et al.Cancer 82:1643,1998al.Cancer 82:1643,1998小的小的单单体体HCCHCC，最大直径小于最大直径小于2cm2cm6 6.PIVKA-II 国内外的准入和国内外的准入和应用情况用情况国外：国外：l在日本，已将PIVKA-II检测项目列入【日本肝癌学会肝癌诊疗规范2009年版】中，用于肝细胞癌高危人群的筛查及原发性肝癌的辅助诊断。l在日本，PIVKA-II的产品销量为120万测试/年。2011年开始销往海外，并且海外市场不断扩大。l对PIVKA-II作了大量研究，并已发表论文千余篇。准入情况：准入情况：l欧盟CE认证、日本厚生劳动省认证。国内：国内：l卫生部发布的【原发性肝癌诊疗规范（2011年版）】中用于肝细胞癌辅助诊断的标志物包括PIVKA-II。l东方肝胆外科医院、中山大学附属第一医院、西京医院等已开展相关研究，并发表若干文献。准入情况：准入情况：l中国CFDA上市许可。目前目前PIVKA-II检测在日本在日本、韩国国、美国美国为保保险适用适用项目。目。日本n对肝硬化、慢性肝炎的肝细胞癌筛查：每月一回AFP或者PIVKA-II。n肝脏肿瘤的辅助诊断：以确证肝细胞癌为目的的AFP和PIVKA-II可同时检测。AFP-L3组合AFP或者AFP-L3组合PIVKA-II只以一项为主。n肝细胞癌的治疗效果判定和复发指标：AFP和PIVKA-II可同时检测。韩国nPIVKA-II检测保险适用。美国nCPTcode83951，在参比试验室保险适用可能。7 7.欧洲的欧洲的报报告告，日本的日本的经验经验欧洲欧洲专专家家组组的策略建的策略建议议，目的目的为为通通过优过优化病毒性化病毒性肝炎的管理更好地控制肝炎的管理更好地控制肝癌。肝癌。日本在日本在19801980年推出其年推出其为为HCCHCC患者制定的患者制定的筛查筛查方案，那方案，那时时HCCHCC患者的患者的5 5年生存率年生存率为为5.1%5.1%。随着。随着筛查筛查方案的推行和方案的推行和HCCHCC治治疗疗方面取得的方面取得的进进展，展，在在过过去的去的1515年里，年里，HCCHCC患者的生存率从患者的生存率从5.1%5.1%提高到提高到42.7%42.7%。1010.PIVKA-II 检测技技术成熟度成熟度l检测原理：化学原理：化学发光光酶免疫分析法（免疫分析法（Chemiluminescent Enzyme Immunoassay,CLEIA）CLEIACLEIA化学化学发发光法是在放免和光法是在放免和酶酶免两种方法基免两种方法基础础上改上改进进的的一种新方法，无放射性和致畸物一种新方法，无放射性和致畸物质质，兼具以上两种，兼具以上两种方法的方法的优优点，且灵敏度和特异性高，是目前体外点，且灵敏度和特异性高，是目前体外诊诊断断检测检测方法中的佼佼者，已广泛用于目前的常方法中的佼佼者，已广泛用于目前的常规临规临床床检测检测。1111.在不同疾病在不同疾病在不同疾病在不同疾病类类型中型中型中型中检测检测PIVKA-IIPIVKA-II分分组例数例数PIVKA-II 阳性率阳性率肝细胞癌31777.3%慢性肝病1627.4%继发性肝癌15123.2%其他肝脏病变1677.8%消化系统肿瘤1527.9%健康人1502.0%不同疾病不同疾病不同疾病不同疾病类类型型型型PIVKA-IIPIVKA-II的数的数的数的数值值分布分布分布分布与与与与肿肿瘤分期瘤分期瘤分期瘤分期的相关性的相关性的相关性的相关性分分组组例数例数均均值值(mAU/mL)(mAU/mL)中位中位数数(mAU/mL)(mAU/mL)、期1210820.6 557.0期1414422.91788.5期5880653.78171.0PIVKA-II 有效性有效性(1)-中国境内的中国境内的中国境内的中国境内的临临床床床床试验试验1212.单单独独独独诊诊断断断断时时的的的的诊诊断学断学断学断学评评价价价价灵敏度灵敏度特异性特异性准确性准确性PIVKA-II77.3%90.4%86.6%AFP72.2%90.4%85.2%联联合合合合诊诊断断断断时时的的的的诊诊断学断学断学断学评评价价价价灵敏度灵敏度特异性特异性准确性准确性PIVKA-II+AFP86.1%83.1%84.0%联合合诊断在灵敏度和特异性断在灵敏度和特异性平衡方面有平衡方面有优越性越性PIVKA-II 有效性有效性(2)-中国境内的中国境内的中国境内的中国境内的临临床床床床试验试验国外的研究国外的研究国外的研究国外的研究显显示示示示Cut off 20253035404550灵敏度灵敏度85.1%81.0%79.3%75.6%72.7%69.5%66.7%特异性特异性50.5%74.3%89.0%93.6%95.4%97.2%97.2%Cut off10152025303540灵敏度灵敏度77.7%71.1%65.3%62.8%60.3%54.5%52.1%特异性特异性47.7%61.5%63.3%65.1%67.9%72.5%76.1%PIVKA-IIPIVKA-II (mAU/mL)(mAU/mL)AFPAFP (ngng/mL)/mL)(Source:Source:Herai,Herai,etal.TheJapanSocietyforClinicalLaboratoryAutomationetal.TheJapanSocietyforClinicalLaboratoryAutomation2007)2007)20122012年，年，年，年，FujirebioFujirebio对对中国中国中国中国10991099名患者名患者名患者名患者进进行行行行临临床床床床试验试验研究研究研究研究显显示示示示1313.PIVKA-II 有效性有效性(3)-中国境内的中国境内的中国境内的中国境内的临临床床床床试验试验在中国医学科学院在中国医学科学院在中国医学科学院在中国医学科学院肿肿瘤医院，瘤医院，瘤医院，瘤医院，对对6969例例例例经过经过手手手手术术、肝、肝、肝、肝动动脉化学栓塞脉化学栓塞脉化学栓塞脉化学栓塞疗疗法和射法和射法和射法和射频频消融消融消融消融术术治治治治疗疗后病情有后病情有后病情有后病情有缓缓解的患者解的患者解的患者解的患者进进行研究。行研究。行研究。行研究。治治疗前前治治疗后后p值阳性阴性阳性率阳性阴性阳性率PIVKA-II531676.8%105914.5%0.001AFP343549.3%175224.6%0.0031414.PIVKA-II 有效性有效性(4)-肝肝肝肝细细胞癌复胞癌复胞癌复胞癌复发发的的的的检测检测AFPAFPPIVKA-IIPIVKA-II肿瘤瘤标记物水平物水平0 0100100200200300300400400500500最初最初术后后6 6个月1212个月1818个月2424个月时间在肝在肝在肝在肝细细胞癌复胞癌复胞癌复胞癌复发时发时，PIVKA-IIPIVKA-II检测值检测值达到达到达到达到455 mAU/mL455 mAU/mL，而，而，而，而AFPAFP处处于正常水平于正常水平于正常水平于正常水平(Kim DYKim DY,2007),2007)肝肝肝肝细细胞癌复胞癌复胞癌复胞癌复发发后，后，后，后，PIVKA-IIPIVKA-II和和和和AFPAFP检测值检测值的的的的变变化化化化PIVKA-IIPIVKA-IIAFPAFP国外的研究国外的研究国外的研究国外的研究显显示示示示(Source:Source:M.SakonM.Sakonetal.etal.JournalofJapanSurgicalSocietyJournalofJapanSurgicalSociety1990)1990)(Source:AdaptedfromDYKimetal.Source:AdaptedfromDYKimetal.ScandinavianJournalofGastroenterology,2009ScandinavianJournalofGastroenterology,20091515.PIVKA-II 有效性有效性(5)配合影像学配合影像学配合影像学配合影像学进进行行行行辅辅助助助助诊诊断断断断病例病例1 14242岁岁，男性，男性，HBVHBV引起肝硬化引起肝硬化日期AFP(ng/mL)PIVKA-II(mAU/mL)2014/4/1515.5612014/6/618.97722014/8/4MRI(11mmHCC)2014/11/723.6258692014/11/1767.7824562病例病例日期AFP(ng/mL)PIVKA-II(mAU/mL)病例22014/4/174.041031MRI(肝左叶及右后叶3.3*2.5cm占位，HCC)病例32014/11/78.6468CT示肝内示肝内实质占位，确占位，确诊HCC病例42014/11/1319.11843肝段占位，确诊为多中心肝癌l l当当肿肿瘤瘤标标志物水平超志物水平超过临过临界界值时值时，即使腹部超声无法，即使腹部超声无法检测检测到病到病变变，也需要，也需要实实施更高施更高灵敏度的灵敏度的检查检查，如，如动态动态CTCT、MRIMRI以确定以确定诊诊断。断。l l期待期待具有适合以上判断的高阳性似然比的具有适合以上判断的高阳性似然比的肿肿瘤瘤标标志物志物。（Source:Source:西南医院感染科西南医院感染科)1616.PIVKA-II 社会适用性社会适用性l肝肝细胞癌是世界上患者最多的胞癌是世界上患者最多的恶性性肿瘤之一。瘤之一。每年有60万人死于肝癌，中国占半数以上（约35万人），新发病例约36万。(Source:LivercancerepidemicinChina:Past,presentandfuture2011)l在中国，肝在中国，肝细胞癌大多与胞癌大多与HBV、HCV感染有关，感染有关，其中，其中，90%有有HBV感染背景。感染背景。我国现有HBV感染者约9300万。(Source:EpidemiologicalserosurveyofHepatitisBinChina2009)HCV感染者约560万。(Source:中国丙型肝炎血清流行病学研究 2011)l早期早期诊断率低，确断率低，确诊时多数病人已多数病人已进入中晚期，治入中晚期，治疗困困难，预后很差，后很差，严重的威重的威胁人民群众的身体健康和生命安全。人民群众的身体健康和生命安全。(Source:原发性肝癌诊疗规范 2011年版)极高危极高危组组*：间间隔隔3 3至至4 4个月超声个月超声检查检查 间间隔隔3 3至至4 4个月个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测检测 间间隔隔6 6至至1212个月个月CT/MRICT/MRI检查检查（可（可选选）日日日日本本本本的的的的监监测测方方方方案案案案 高危高危组组*：间间隔隔6 6个月超声个月超声检查检查 间间隔隔6 6个月个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测检测(Source:TheJapanSocietyofHepatology,HepatologyResearch2010)(Source:TheJapanSocietyofHepatology,HepatologyResearch2010)*乙型或丙型肝硬化患者乙型或丙型肝硬化患者*慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎和非病毒性肝硬化患者（如非酒精性脂肪性肝炎，原慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎和非病毒性肝硬化患者（如非酒精性脂肪性肝炎，原发发性胆汁性肝硬化性胆汁性肝硬化）1717.PIVKA-II 临床床实用性用性l肝肝细胞癌的胞癌的诊断断-高危人群的筛查-在临床应用中，可配合影像学等对肝细胞癌进行辅助诊断-能够预示肝细胞癌门脉浸润l肝肝细胞癌的胞癌的动态监测-辅助判断疾病进展-肝细胞癌的预后判断-治疗效果评估-治疗后复发的早期检测l与与AFP无相关性，二者血清水平的无相关性，二者血清水平的变动互不依互不依赖-临床中单独使用时，灵敏度和特异性较AFP更佳-对于治疗效果的评估较AFP更佳-在临床应用中，二者同时检测具有互补的效果，在灵敏度和特异性平衡方面较单独诊断有优越性1818.中国中国临床床实验数据数据HCC病例数病例数PIVKA-II+AFP+PIVKA-II+AFP-PIVKA-II-AFP+PIVKA-AFP-中国注册临床试验31763%14%9%14%西南医院13564%12%10%14%浙江肿瘤医院27753%22%8%17%文献临床数据10631%21%26%22%从四份从四份临临床研究床研究结结果，可以看出果，可以看出:a)a)PIVKA-II PIVKA-II可提升可提升HCC14%-22%HCC14%-22%检检出率出率b b）PIVKA-IIPIVKA-II联联合合AFPAFP可将可将单单独独诊诊断断HCCHCC阳性率由阳性率由60%60%提高至提高至85%85%分析：分析：分析：分析：1919.PIVKA-II呈呈现高高值的疾病的疾病疾病疾病病情病情备注注肝细胞癌酒精性肝硬化Vitamin K摄取不足闭塞性黄疸Vitamin K在肠道中的吸收抑制肝内胆汁瘀滞华法林的法林的给药Vitamin K循环受抑头孢烯类抗生素的给药Matsuoka et al.Medicina 2010 Matsuoka et al.Medicina 2010 肝肝细细胞癌之外的胞癌之外的PIVKA-IIPIVKA-II高高值值病例几乎都由病例几乎都由VitaminKVitaminK缺乏引起。缺乏引起。需特需特别别注意注意华华法林法林给药给药患者患者(数千数千-数万数万mAU/ml)mAU/ml)2020.2121.