治疗药物监测DM与给药方案ppt课件.ppt

治治疗药物物监测与与给药个体化个体化 1.第一第一节 治治疗药物物监测 一、一、概述概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又又称称为临床床药代代动力学力学监测:在在药动学学原原理理的的指指导下下，应用用灵灵敏敏可可靠靠的的分分析析技技术，测定定病病人人血血液液或或其其它它体体液液中中的的药物物浓度度，分分析析药物物浓度度与与疗效效及及毒毒性性之之间的的关关系，系，进而而设计或或调整整给药方案。方案。2.传统的的治治疗方方法法是是平平均均剂量量给药，其其结果果是是仅一一些些患患者者得得到到有有效效治治疗，另另一一些些则未未能能达达到到预期期的的疗效效，而而有有一一些些则出出现毒毒性性反反应。显然然，不同的患者不同的患者对剂量的需求是不同的。量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素一不同源于下列多种因素:个个体体差差异异（年年龄、性性别、遗传学学、身身体体状状况及病史等）况及病史等）。药物物剂型、型、给药途径及生物利用度途径及生物利用度。合并用合并用药引起的引起的药物相互作用等等。物相互作用等等。3.TDM的的临床意床意义1.使使给药方案个体化方案个体化n理理论上上讲，所有，所有药物都有都有一个治物都有都有一个治疗浓度范度范围。治。治疗浓度范度范围窄、个体差异大的窄、个体差异大的药物需要物需要TDM指指导用用药。n我国主要用于下列我国主要用于下列药物物q器官移植用抗排斥器官移植用抗排斥药q抗抗癫痫药q某些抗某些抗肿瘤瘤药4.TDM的的临床意床意义2.诊断和断和处理理药物物过量中毒：量中毒：n需大需大剂量用量用药的患者，的患者，监测血血药浓度度对于防止于防止过量中毒量中毒十分必要。十分必要。n老年心衰患者地高辛中毒率老年心衰患者地高辛中毒率由由44降至降至5 5.TDM的的临床意床意义3.节省患者治省患者治疗时间，提高治，提高治疗成功率成功率：癫痫发作作的控制率从的控制率从47提高到提高到74。4.进行行临床床药代代动力学和力学和药效学的研究，探效学的研究，探讨新新药的的给药方案方案 5.降低治降低治疗费用用 6.避免法律避免法律纠纷6.工作工作举例：甲氨喋呤血例：甲氨喋呤血药浓度度监测在儿童在儿童ALLALL治治疗中的中的应用用n大大剂量甲氨蝶呤（量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治：治疗儿童急性淋巴儿童急性淋巴细胞白胞白血病和髓外白血病血病和髓外白血病预防的主要措施防的主要措施?MTX：细胞毒作用胞毒作用?甲甲酰四四氢叶酸叶酸钙(CF)：减少：减少MTX对正常正常细胞的毒性，但胞的毒性，但在一定程度上抵消了在一定程度上抵消了MTX抗白血病抗白血病细胞的作用。胞的作用。适适时、适量地、适量地给予予CF，其依据就是，其依据就是MTX血血药浓度度7.MTX给药方案方案n先用先用MTX总量的量的1/6（最大不超（最大不超过500mg）作）作为突突击剂量量在在30min内快速静脉滴入，余量在剩余内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突内滴完。突击量量MTX滴入后滴入后0.52h内，行三内，行三联鞘注（鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。次。n开始滴入开始滴入MTX36h后用后用CF解救，解救，剂量量为15mg/m2，q6h，首首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。次。n如如监测中中MTX血血药浓度度过高高(44h1.0molL-1或或68h0.1molL-1)，则追加追加CF解救解救，并，并继续监测MTX血血药浓度。度。8.二、血二、血药浓度与度与药理效理效应n对大多大多药物而言，物而言，药理作用的理作用的强弱和持弱和持续时间，与与药物的受体部位的物的受体部位的浓度呈正比。度呈正比。n血液中的血液中的药物物浓度度间接反映了接反映了药物在受体部位的物在受体部位的浓度度。9.药物体内物体内过程与血液中的程与血液中的药物的关系物的关系 10.名称名称浓度范度范围名称名称浓度范度范围洋地黄毒洋地黄毒甙1430g/L普普鲁卡因胺卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普普萘洛洛尔2050g/L苯妥英苯妥英钠1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L扑扑 米米 酮1020mg/L格格鲁米特米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨甲丙氨酯10mg/L酰胺咪胺咪嗪38mg/L甲甲 喹 酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水水杨酸酸盐150300mg/L甲苯磺丁甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪50160g/L 一些一些药物的安全有效血清物的安全有效血清药物物浓度范度范围11.三、三、TDM的的临床指征床指征药物物的的有有效效血血浓度度范范围狭狭窄窄：地地高高辛辛，氨氨基基糖糖苷苷类、茶碱、茶碱、环孢素素同同一一剂量量可可能能出出现较大大的的血血药浓度度范范围差差异异的的药物，如三物，如三环类抗抑郁抗抑郁药、普、普鲁卡因胺；卡因胺；具具有有非非线性性药代代动力力学学特特征征的的药物物，如如苯苯妥妥英英钠、茶碱、水茶碱、水杨酸等酸等；肝肝肾功功能能不不全全或或衰衰竭竭的的患患者者使使用用主主要要经肝肝代代谢消消除除（茶茶碱碱等等）或或肾排排泄泄（氨氨基基甙类抗抗生生素素等等）的的药物物时。以以及及胃胃肠道道功功能能不不良良的的患患者者口口服服某某些些药物物时；12.三、三、TDM的的临床指征床指征长期期用用药的的患患者者，依依从从性性差差，不不按按医医嘱嘱用用药；或或者者某某些些药物物长期期使使用用后后产生生耐耐药性性；或或诱导（或或抑抑制制）肝肝药酶的的活活性性而而引引起起的的药效效降降低低（或或升升高高），以以及及原原因因不明的不明的药效效变化化；怀疑疑患患者者药物物中中毒毒，尤尤其其有有的的药物物的的中中毒毒症症状状与与剂量量不不足足的的症症状状类似似，而而临床床又又不不能能辨辨别的的：抗抗心心律律失失常常药、苯妥英、苯妥英钠合并用合并用药产生相互作用生相互作用而影响而影响疗效的；效的；13.需需进行行TDMTDM的的药物物 分分 类 药 品品强心心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗抗癫痫药苯妥英苯妥英钠、苯巴比妥、卡、苯巴比妥、卡马西平、扑米西平、扑米酮、丙戊酸丙戊酸钠、乙琥胺、乙琥胺抗心律失常抗心律失常药利多卡因、普利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等卡因胺、奎尼丁等受体阻断受体阻断剂普普萘洛洛尔、阿替洛、阿替洛尔、美托洛、美托洛尔等等平喘平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁抗抑郁药丙米丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多、地昔帕明、阿米替林、多虑平等平等抗躁狂症抗躁狂症药碳酸碳酸锂免疫抑制免疫抑制药环孢素素A抗生素抗生素氨基氨基甙类、万古霉素、万古霉素、氯霉素等霉素等抗抗恶性性肿瘤瘤药甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、环磷磷酰胺、阿霉素等胺、阿霉素等14.决定是否决定是否进行行TDM的原的原则l病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳最佳药物物？l药效是否效是否不易判断不易判断？l血血药浓度与度与药效效间的的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？l药物物对于此于此类病症的病症的有效范有效范围是否很窄是否很窄？l药动学学参参数数是是否否因因病病人人内内在在的的变异异或或其其它它干干扰因因素而素而不可不可预测？l疗程程长短短是否能使病人在治是否能使病人在治疗期期间受益于受益于TDM？l血血药浓度度测定定的的结果果是是否否会会显著著改改变临床床决决策策并并提供更多的信息提供更多的信息？l90%以上以上药物不需物不需TDM15.四、四、TDM的的实施方法施方法（一）TDM流程1.申申请2.取取样：血：血浆、唾液、唾液、脑脊液、其他体液脊液、其他体液3.测定：精密度、灵敏度、定：精密度、灵敏度、专属性、价格、属性、价格、测定定标本所需本所需时间4.数据数据处理：模型、理：模型、药动学参数学参数计算、合理用算、合理用药方方案的案的设计5.结果的解果的解释：综合判断合判断16.(二二)取取样时间n单剂量量给药时，根据根据药物的物的动力学特点，力学特点，选择药物在物在平平稳状状态时取血。取血。n多多剂量量给药时，在血在血药浓度度达到达到稳态后采血后采血，以考察与，以考察与目目标浓度度(安全有效范安全有效范围)的符合程度。的符合程度。多在下一次多在下一次给药前采取血前采取血样，所，所测浓度接近谷度接近谷浓度，称度，称偏谷偏谷浓度度。n怀疑用疑用药剂量偏高，量偏高，应在在稳态峰峰值浓度度时采血；采血；n怀疑用疑用药剂量不足，量不足，应在在稳态谷谷值浓度或偏谷度或偏谷浓度采血度采血n怀疑中毒或急救疑中毒或急救时，随，随时采血。采血。n缓释制制剂或半衰期或半衰期长的的药物，可在两次物，可在两次给药之之间的任意的任意时间点采血点采血17.（三）（三）测定定对象象1.原形原形药物物浓度，度，多多为血清或血血清或血浆，少数需，少数需测全血（全血（环孢素）素）2.游离游离药物物浓度度：平衡透析法、超速离心法、凝胶：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超法、超滤离心法。离心法。灵敏度灵敏度较低低3.活性代活性代谢物：物：扑米扑米酮（苯巴比妥）、普（苯巴比妥）、普鲁卡因胺卡因胺（NAPA）、奎尼丁（）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。基奎尼丁）。标准品准品较少少4.对映体映体的的监测：5.作用部位作用部位药物物浓度的度的测定：硝苯地平、定：硝苯地平、维拉帕米拉帕米18.(四四)血血药浓度的度的测定方法定方法1.光光谱法法n紫外分光光度法紫外分光光度法n荧光分光光度法光分光光度法优点：点：a：设备简单 b：费用低廉用低廉缺点：缺点：a：操作繁：操作繁琐b：灵敏度低：灵敏度低c：专一性差一性差 19.2.2.色色谱法法n薄薄层层析析n气相色气相色谱n高效液相色高效液相色谱法（法（HPLC）优点：点：a：灵敏度、特异性、：灵敏度、特异性、重复性均佳重复性均佳 b：可：可对多种多种药物同物同时检测缺点：缺点：a：技：技术要求高要求高b：预处理繁理繁琐c：通量不：通量不够 液液质联用（用（LC-MS）20.3.免疫法免疫法n放射免疫法放射免疫法(RIA)n荧光偏振免疫法光偏振免疫法(FPIA)n受体受体结合法合法(RBA)n微粒子微粒子酶免分析法（免分析法（MEIA）21.荧光偏振免疫法光偏振免疫法(FPIA)微粒子微粒子酶免分析法（免分析法（MEIA）n优点：点：1：无：无环境境污染和染和辐射射伤害害2：自：自动化程度高，化程度高，样品品需求量少需求量少3：重：重现性好，性好，检测速度速度快快n缺点：缺点：1：试剂盒价格昂盒价格昂贵,有效有效期短，期短，检测样品少，极品少，极易造成不必要的浪易造成不必要的浪费，因此更适用于批量因此更适用于批量检测。2：不能同：不能同时对多种多种药物物检测22.第二第二节 给药个体化个体化 通通过测定定体体液液中中的的药物物浓度度,计算算出出各各种种药动学学参参数数,然然后后设计出出针对患患者者个个人人的的给药方方式式,这种种方方式式称称为给药个体化个体化(individualization of drug therapy)给药个体化的内容：个体化的内容：l给药剂量和量和剂型型l给药间隔隔l预期达到的血期达到的血药浓度度l药物物过量中毒的救治方法量中毒的救治方法23.给药个体化的要求个体化的要求 1.1.明确明确药物的有效血物的有效血药浓度范度范围n有效血有效血药浓度范度范围(治治疗窗，窗，therapeutic window)therapeutic window)通常通常是指是指最小有效最小有效浓度度(minimum effect concentration(minimum effect concentration，MEC)MEC)与最小中毒与最小中毒浓度度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之之间的血的血药浓度范度范围。n应以此作以此作为个体化个体化给药的目的目标值和和调整血整血药浓度、度、设计给药方案的基本依据方案的基本依据n有效血有效血药浓度范度范围是一个是一个统计学学结论，建立在大量，建立在大量临床床观察的基察的基础之上，是之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐大部分人而言的有效且能很好耐受的范受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况并不适用于每个人和每一个具体情况。24.给药个体化的要求个体化的要求 2.2.掌握患者的个体化掌握患者的个体化资料料l年年龄、体重与身高：、体重与身高：药代代动力学参数存在差力学参数存在差异异l合并用合并用药：肝：肝药酶活性活性变化、蛋白化、蛋白结合率合率变化化l剂量、量、剂型、型、给药途径、服途径、服药时间、采血、采血时间、生、生产厂家、批号厂家、批号l病史、用病史、用药史、肝史、肝肾功能、血功能、血浆蛋白含量蛋白含量l病人的依从性病人的依从性25.给药个体化的步个体化的步骤 l根据根据诊断断结果及病人的身体状况等具体因素，果及病人的身体状况等具体因素，选择认为适合的适合的药物及物及给药途径途径l拟定初始定初始给药方案（包括方案（包括给药剂量和量和间隔等）隔等）l给药l随随时观察病人按初始方案用察病人按初始方案用药的的临床效果，必要床效果，必要时测定血定血药浓度度l根据根据药时曲曲线的数据，的数据，计算患者个体化的算患者个体化的药动学参学参数。数。对初始初始给药方案方案进行修行修订、调整整l按按调整后的方案整后的方案给药，并按上述方法不断，并按上述方法不断调整整给药方案，直至方案，直至满意效果。意效果。26.根据血根据血药浓度制定与度制定与调整整给药方案方案（一）（一）负荷荷剂量（量（DL）和）和维持持剂量（量（DM）维持持剂量：量：反复用反复用药时，在体内，在体内药物物积蓄达到蓄达到稳态浓度后，度后，摄入量等于消除量，此入量等于消除量，此时摄入量即入量即为维持持剂量量（DM）若要迅速达到治若要迅速达到治疗有效有效浓度，必度，必须计算初始用算初始用药剂量，量，即即负荷荷剂量（量（DL），），负荷荷剂量量为维持持剂量与量与给药间隔隔末体内残留量之和。末体内残留量之和。27.根据血根据血药浓度指定与度指定与调整整给药方案方案 给药方案可方案可维持血持血药浓度在治度在治疗窗口内。定窗口内。定义下限下限（CSS）min，上限（，上限（CSS）max。最大最大给药间隔（隔（max）和最大）和最大维持持剂量（量（DM,max）的关系）的关系为：28.根据血根据血药浓度指定与度指定与调整整给药方案方案（二）（二）给药方案方案1.半衰期短（半衰期短（6h）的的药物：物：治治疗指数低：最好静滴，肝素指数低：最好静滴，肝素治治疗指数大：大指数大：大剂量量长间隔方法，青霉素隔方法，青霉素2.半衰期中等（半衰期中等（6-24h）的的药物：物：治治疗指数高：指数高：给药间隔与半衰期相当，隔与半衰期相当，负荷荷剂量量为维持持剂量量2倍倍治治疗指数低：加大指数低：加大给药频率，减少率，减少维持持剂量，以量，以减少血减少血药浓度波度波动。3.半衰期半衰期长的的药物：每天物：每天给药一次，一次，间隔小于半衰期，隔小于半衰期，初始初始剂量量为维持持剂量的量的2倍倍29.二、利用血二、利用血药浓度度调整整给药方案方案(一一)稳态一点法一点法 多多次次用用药当当血血药浓度度达达到到稳态水水平平时，采采一一次次血血样测定定血血药浓度度，若若此此浓度度与与目目标浓度度相相差差较大大，可可根根据据下下式式对原有的原有的给药方案方案进行行调整。整。D=D(C/C)D原原剂量量 C目目标浓度度 D校正校正剂量量 C测得得浓度度 优点：点：简单易行，抽血少，病人易接受。易行，抽血少，病人易接受。前提条件：前提条件：血血药浓度与度与剂量成量成线性关系。性关系。30.n例例：某某哮哮喘喘病病人人口口服服茶茶碱碱，每每8小小时一一次次，每每次次100mg，两两天天后后在在服服药前前采采血血（谷谷浓度度），测得得血血药浓度度4.0 g/ml，求求该病病人人的的调整整剂量？量？n解解：茶茶碱碱的的t1/2为7.7小小时，两两天天后后已已达达稳态。茶茶碱碱的的有有效效浓度度最最低低值一一般般为7 g/ml，因因此此设C=8 g/ml，原原剂量量D1003，测得得血血药浓度度C4.0 g/ml。代入上式得：。代入上式得：31.8D=1003 =600 mg 4.0若若按按每每日日3次次给药，则每每次次剂量量为200mg。即即每次每次剂量由原量由原100mg，调整整为每次每次剂量量200mg。32.(二)重复一点法n适用于一些适用于一些药代代动力学参数偏离正常力学参数偏离正常值或群体或群体参数参数较大的病人大的病人n具体方法：具体方法：给予病人两次予病人两次试验剂量，每次量，每次给药后采血一次，采血后采血一次，采血时间须在消除相的同一在消除相的同一时间。准确准确测定两次血定两次血样的的浓度，按公式求算消除速度，按公式求算消除速率常数率常数(K)和表和表观分布容分布容积(V)K=ln(C1/(C2-C1)/V=De-K/C1n其中其中Cl和和C2分分别为第一次和第二次所第一次和第二次所测血血药浓度度值，D为试验剂量，量，T为给药间隔隔时间。33.重复一点法重复一点法n例：一病人静注某例：一病人静注某药物物试验剂量量100mg，6h后采后采血，然后立即血，然后立即给第二次第二次剂量量100mg。同。同样，在第，在第二次二次给药后后6h采第二个血采第二个血样。测得得C1和和C2分分别为1.65 g/ml和和2.5 g/ml，求，求K和和VdnK=ln(C1/(C2-C1)/=ln(1.62/(2.50-1.65)/6=0.111/hnV=D*e-K/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14 L34.其他方法n多点法多点法n群体群体药代代动力学力学qNONMEM（非（非线性混合效性混合效应模型）模型）计算群体算群体药代代动力学参数力学参数qBayesian分析法分析法35.三、三、肾衰衰时的用的用药方案方案n对于于某某些些以以肾排排泄泄为主主的的药物物，如如地地高高辛辛，当当肾功功能能严重重受受损时，其其消消除除速速率率常常数数K及及消消除除半半衰衰期期t1/2显著著增增大大，应根根据据肾功功能能修修正正参参数数和和调整整剂量，避免毒性反量，避免毒性反应。36.肾衰衰时的消除速率常数可按下式修正：的消除速率常数可按下式修正：K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 其其中中，K和和K分分别为肾衰衰和和正正常常情情况况下下的的药物物消消除除速速率率常常数数，ClCr 和和ClCr分分别为肾衰衰和和正正常常情情况况下下的肌的肌酐清除率，清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。物由尿中排泄的分数。37.谢 谢38.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用39.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！40.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求41.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field42.