慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择.ppt

慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择l SokalSokal评分评分l分期与预后分期与预后l早慢性期、晚慢性期早慢性期、晚慢性期l初诊病人突变分析初诊病人突变分析lPHPH染色体以外的附加克隆异常染色体以外的附加克隆异常CML的预后相关因素n通过Sokal预后积分公式评估：Sokal积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)血小板计数（血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数Sokal积分临床意义积分临床意义低危低危1.2更高的突变频率更快的增殖速度更重的疾病负荷BCR-ABL突变率（%）加速期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细胞占1019%外周血中嗜碱性粒细胞20%与治疗不相关的持续血小板减少（1000109/L）进行性脾增大，与治疗不相关的WBC计数增高克隆演变急变期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细胞占20%髓外原始细胞增殖骨髓活检显示原始细胞集聚SwerdlowSH,etal.IARCPress:Lyon2008.SoveriniS,etal.ClinCancerRes.2006;12:7374-7379.27%52%75%83%进展期进展期CMLCML的疾病特征的疾病特征5无进展生存率无进展生存率总生存率总生存率3个月时BCR-ABL转录水平10%10%P10%10%P伊马替尼-ENESTnd,4年197%84%0.000199%85%0.0001-DASISION2,3年96%75%0.000196%88%0.036-GERMANCMLSTUDYIV,5年394%87%0.03796%87%0.012-HAMMERSMITH,8年493%57%0.001 93%57%10%或或10%或或PCyR12 个月个月CCyRPCyR 10%-无任何无任何CyR (Ph+95%)6 个月个月至少获得至少获得MCyR（Ph+90%）未获得任何未获得任何CyR（Ph+90%）-至少达到至少达到PCyR (Ph+35%)-BCR-ABLIS 10%-达到达到minorCyR但未达但未达到到PCyR(Ph+36%-65%)-BCR-ABLIS 10%-未达到未达到minorCyR (Ph+65%)12个月个月至少获得至少获得PCyR（Ph+35%）未获得未获得PCyR（Ph+35%）-达到达到CCyR（Ph+0%）-BCR-ABLIS 1%-BCR-ABLIS 1%-未达到未达到CCyR (Ph+0)18 个月个月至少获得至少获得CCyR（Ph+0%）未获得未获得CCyR（Ph+0%）-获得获得MMR-未获得未获得 MMR-未达到未达到 CCyR (Ph+0)任何时间任何时间随访随访-血液学复发血液学复发-丧失丧失CyR-发生突变发生突变-出现出现Ph染色体基染色体基础上其他克隆性础上其他克隆性染色体异常染色体异常-稳定或达到稳定或达到MMR-丧失丧失MMR-无伊马替尼耐药性无伊马替尼耐药性BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-丧失丧失CHR-丧失丧失CCyR-出现伊马替尼或其他出现伊马替尼或其他 TKI耐药性突变耐药性突变-出现出现Ph染色体基础上染色体基础上其其 他克隆性染色体异他克隆性染色体异常常TKI/TKI/伊马替尼用于伊马替尼用于CMLCML慢性期一线治疗疗效评估慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应最佳反应”指标指标20132013中国指南中国指南1 1ELN 2013ELN 20132 2NCCN2014NCCN20143 3ESMO 2012ESMO 20124 43个月-达到CHR基础上-至少达到Minor CyR (Ph+65%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABLIS 10%和/或Ph+35%-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABL/ABL 10%-Ph+95%-或-BCR-ABLIS10%6个月-至少达到PCyR (Ph+35%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABL 1%和/或 Ph+0-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABL/ABL 10%-Ph+35%-或-BCR-ABL10%12个月-达到CCyR-BCR-ABLIS 1%BCR-ABL 0.1%（MMR）-达到CCyR（Ph+0%）-Ph+0%-或BCR-ABL 1%18个月-获得MMR(BCR-ABLIS 0.1%)BCR-ABL 0.1%-达到CCyR（Ph+0%）任何时间-稳定或达到MMR1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.Baccarani M,et al.Blood.2013 June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-501569 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leukemia（Version 2.2014）4.Baccarani M,et al.Ann Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vii72-7.4 四大指南一致推荐最早在四大指南一致推荐最早在3 3个月时个月时根据根据BCR-ABL10%BCR-ABL10%确定最佳疗效确定最佳疗效TKI/TKI/伊马替尼用于伊马替尼用于CMLCML慢性期一线治疗疗效评估慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应最佳反应”指标指标20132013中国指南中国指南1 1ELN 2013ELN 20132 2NCCN2014NCCN20143 3ESMO 2012ESMO 20124 43个月-达到CHR基础上-至少达到Minor CyR (Ph+65%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABLIS 10%和/或Ph+35%-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABL/ABL 10%-Ph+95%-或-BCR-ABLIS10%6个月-至少达到PCyR (Ph+35%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABL 1%to10%10%CensoredObservationsPtsEvtCen1456139892872451910090807060504030201000123456PatientsAlive,%TimeSinceRandomization,CalendarYears10090807060504030201000123456TimeSinceRandomization,CalendarYearsOSby5YearsaP 1%to10%10%CensoredObservationsPtsEvtCen432411331132881672Cen,censored;EMR,earlymolecularresponse;Evt,events;Pts,patients.aOSratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.丧失早期分子学反应丧失早期分子学反应 (BCR-ABL 10%(BCR-ABL 10%，3 3个月时个月时)患者，患者，5 5年年OSOS明显更差明显更差与伊马替尼相比，尼洛替尼与伊马替尼相比，尼洛替尼 300 mg BID 300 mg BID组患者早期分子学反应失败率更低组患者早期分子学反应失败率更低79.5%95.7%97.6%81.9%PatientsAlive,%EMR Failure:9%of ptsEMR Failure:33%of pts16Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.基于3个月时不同BCR-ABL水平患者获得MR4.5的比例58%28%4%P=.0001P=.013570%52%8%P=.0046P=.0001MR4.5by4YearsaMR4.5by5YearsaBCR-ABLLevel1%1%to10%10%Pts144892410090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsMR4.5by4YearsaMR4.5by5Yearsa65%24%5%P 1%to10%10%Pts431338810090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsaCumulativeresponseratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.BCR-ABLIS 1%:16%of ptsBCR-ABLIS 1%:56%of ptsNilotinib 300 mg BIDImatinib 400 mg QD3个月时BCR-ABL1%的患者在治疗第5年获得MR4.5几率明显更高与伊马替尼相比，尼洛替尼300mgBID组患者更易获得MR4.517Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.ENESTndENESTnd：3 3个月个月BCR-ABLBCR-ABL水平水平 *CalculatedfromtotalnumberofevaluablepatientswithPCRassessmentsat3months.BCR-ABL 10%Patients,%BCR-ABL Level at 3 Monthsn 176 234 88 24BCR-ABL 10%91679331-10%Nilotinib 300 mg BID(n=258)Imatinib(n=264)1-10%1%18Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.1%Adelaide：根据三个月：根据三个月BCR-ABL值获得稳值获得稳定的定的 UMRD4.5 开始伊马替尼治疗后的时间（年）开始伊马替尼治疗后的时间（年）累积发生率累积发生率%P0.001P0.1-1.0%IS,n=1471-10%IS,n=14410%IS,n=820204060801001030507090012345678Branfords,et al.Blood,2012;120:165oral.ENESTndENESTnd不同不同SokalSokal评分患者评分患者3 3个月个月BCR-ABLBCR-ABL 10%10%的比例的比例n=102 97 92 91 70 70 ENESTnd 4-year:Landmark AnalysisHughesTP,etal.Blood,Feb2014;123:1353-1360.2101试验：48个月随访结果PFS达57%未进展至未进展至AP或或 BC的患者，的患者，%自治疗开始的时间（月）自治疗开始的时间（月）10090807003024181260484236605040302010(3)基线未获得CHR的患者删失观察(1)所有患者(2)基线获得CHR的患者114207患者3212676事件10288131删失219基线获得完全血液学反应（基线获得完全血液学反应（CHR）的患者）的患者PFS率显著高于基线未获得率显著高于基线未获得CHR的患者，分别为的患者，分别为71%、49%（P=0.001）AP：晚期；BC：急变期；CHR：完全血液学反应leCoutrePD,etal.Blood.2011;118(21):1610abstract3770.21Dasatinib make deeper MR and CyR at 3 Months in DASISION84%64%of patients10%BCR-ABL at 3 Monthsn/N 198/235 154/239 171/210 148/2211-10%1%1-10%1%P0.0001CCyRCCyRPCyRPCyRPCyR/CCyR at 3 Months81%67%P0.0001Dasatinib 100 mg QDImatinib 400 mg QDnBCR-ABL of 10%and 1%are not fully concordant with PCyR and CCyR,respectivelyn96%and 83%of dasatinib and imatinib pts with PCyR had 10%BCR-ABL,respectivelyn68%and 26%of dasatinib and imatinib pts with CCyR had 1%BCR-ABL,respectivelyAbstract O1106,EHA 2012Rea D,Vellenga E,Junghanss C,et al.2012 17th EHA Annual Congress,Abstract 1430二线施达赛治疗能获得二线施达赛治疗能获得58%的的早期分子学缓解早期分子学缓解二线施达赛治疗后二线施达赛治疗后3 3个月个月患者数患者数耐药耐药不耐受不耐受10%238（42.3%）20226与3个月时BCR-ABL水平相关的总生存率（所有患者）与3个月时BCR-ABL水平相关的无进展生存率（所有患者）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL10%(n=238)BCR-ABL10%(n=238)达沙替尼治疗前，有1例患者退出研究达沙替尼治疗11例患者在3个月时BCR-ABL1IS1%，在12个月时未获得MMR，或由于疗效不佳而停药；未观察到有患者进展至急变期在伊马替尼更换为达沙替尼治疗时，有5例患者发生突变，达沙替尼治疗对之均有效，达沙替尼治疗期间未观察到有新的突变发生Murai K,et al.ASH 2013 Poster Abstract 4027.达沙替尼治疗后时间（天）达沙替尼治疗后时间（天）累累计计治治疗疗反反应应率率（%）1212个月个月MRMR4.5 4.5 18.0%18.0%1212个月个月MMR 63.4%MMR 63.4%CCyRCCyRMMRMMRMRMR4.04.0MRMR4.54.5对于接受二线治疗患者采用严格的ELN 2013疗效评估标准进行评估施达赛二线治疗施达赛二线治疗1年时仍有年时仍有63%患者达到患者达到MMR，CCyR近近90%施达赛拥有二代TKI中最长的二线长期随访数据随访7年：OS达65%，PFS达42%CA180-034：国际多中心、开放性、随机对照临床：国际多中心、开放性、随机对照临床III期剂量优化研究，达沙替尼期剂量优化研究，达沙替尼100mg QD、50mg BID、140mg QD、70mg BID治疗伊马替尼耐药或不耐受的治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期患者，随访慢性期患者，随访7年的结果年的结果各剂量组长期生存类似，且各剂量组长期生存类似，且100mg QD100mg QD二线治二线治疗疗7 7年年OSOS仍达仍达65%65%，PFSPFS达达42%42%ShahNPetal.EHA2014.25HuangXJ,etal.EHA2014.Abstract54229KantarjianHM,etal.Blood.2011;117(4):1141-5获得MCyR的比例66%达到MCyR的中位时间12周CA180-160研究 4年无进展生存率86%CA180-034全球研究4年无进展生存率63%中国患者接受施达赛100mgQD治疗4年PFS86%尼洛替尼A2101研究中4年随访后PFS仅为57%264752323343386668NEL/CHRPCyR/CCyRKantarjian,Hetal.Blood.2009;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer2010;116:3852-61.施达赛140mg/日治疗使AP患者快速达到缓解施达赛 70mg BID是中国获批的进展期治疗的适应症27 MaHR MCyR（中位到达时间：个月）（中位到达时间：个月）30282925髓样急变淋巴样急变40423250 MaHR MCyR（中位到达时间：2.0个月）（中位到达时间：1.4个月）Kantarjian,Hetal.Blood.2009;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer2010;116:3852-61.施达赛140mg/日治疗使BP患者快速达到缓解施达赛 70mg BID是中国获批的进展期治疗的适应症28NEL/CHRPCyR/CCyRNEL/CHRPCyR/CCyR二二 代代 T TK KI I 的的 优优 势势不同的作用机制不同的作用机制 克服伊马替尼耐药克服伊马替尼耐药作用强度强于伊马替尼作用强度强于伊马替尼 更早更深的达到分子学反应更早更深的达到分子学反应对于高危慢性期患者、进展期患者更具有优势对于高危慢性期患者、进展期患者更具有优势副作用无交叉不耐受副作用无交叉不耐受20132013年中国年中国CMLCML指南指南-CML-CML慢性期患者初始诊疗慢性期患者初始诊疗1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).20132013年中国年中国CMLCML指南指南-CML-CML进展期治疗进展期治疗强调应根据患者病情选择合适强调应根据患者病情选择合适TKITKI，而非直接选择伊马替尼，而非直接选择伊马替尼CML加速期加速期1.继续继续TKI治疗治疗2.干细胞移植（如可行）干细胞移植（如可行）参照患者既往治疗史、基础疾参照患者既往治疗史、基础疾病以及病以及BCR-ABL激酶突变情况激酶突变情况选择合适的选择合适的TKI病情回复病情回复至慢性期至慢性期干细胞移植（存在干细胞移植（存在T3151突变或二代突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早）不敏感突变的患者应及早）新药临床研究（如可行）新药临床研究（如可行）CML急变期急变期新药临床研究（如可行）新药临床研究（如可行）尽快行干细胞移植尽快行干细胞移植参照患者既往治疗史、基础疾病参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择合适的以及突变情况选择合适的TKI单单药或联合化疗药或联合化疗缓解后缓解后1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-4322013ELN一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼 仅在有基线警告因素（高危，主要路径CCA/Ph+）患者中进行患者和同胞供者HLA配型一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼 目前数据支持Sokal或Hasford评分为中高危的患者从二代TKI中获益更多治疗方法的选择治疗方法的选择一线治疗：伊马替尼400mg-600mg/天鉴于国外指南二代TKI早用于一线治疗，下面一些情况下可考虑直接选用二代TKIa)进展期的患者b)Sokal评分为高危或有其他高危因素的患者c)晚慢性期的患者d)经济状况好，追求目标高，能充分理解病情及治疗方法的患者1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-43220132013年中国年中国CMLCML指南指南-CML-CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整慢性期伊马替尼一线治疗后调整强调了疗效不佳时应及时更换二代强调了疗效不佳时应及时更换二代TKITKI治疗反应治疗反应评评 估估治疗方案调整治疗方案调整2013年版指南年版指南1最佳治疗反应最佳治疗反应继续400mg/天伊马替尼次佳治疗反应次佳治疗反应1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代更换二代TKI2.继续400mg/天伊马替尼治疗失败治疗失败1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验不耐受不耐受1.更换二代更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验2011年版指南年版指南2治疗有效治疗有效继续400mg/天伊马替尼治疗治疗失败治疗失败1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验20132013年中国年中国CMLCML指南指南-二代二代TKITKI的选择的选择进一步强调根据激酶突变指导用药进一步强调根据激酶突变指导用药1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version4.2013）二代TKI的选择均可引起QT间期的延长u胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；u对于存在包括外周动脉闭塞性疾病在内的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用过程中应当严格评估风险并密切观察；u明确合并外周动脉闭塞性疾病患者禁用尼洛替尼；u达沙替尼应用引起浆膜腔积液、出血症状的发生比例较高；u合并肺动脉高压患者禁用达沙替尼；T315IF317L/V/I/C，V299L，T315AY253H，E255K/V，F359C/V/I合并症用药二者均耐药尼洛替尼有效达沙替尼有效二种TKIs均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用质子泵及H2受体阻断剂尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的竞争性抑制剂指南推荐根据基因突变检测结果，指南推荐根据基因突变检测结果，及时换用施达赛及时换用施达赛1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.Baccarani M,et al.Blood.2013 June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-5015693.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leukemia（Version 2.2014）4.Baccarani M,et al.Ann Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vii72-7.4 药物选择的规范化：施达赛是唯一具有药物选择的规范化：施达赛是唯一具有急变期急变期适应症的二代适应症的二代TKITKI适应症适应症施达赛施达赛 尼洛替尼尼洛替尼慢性期慢性期加速期加速期急变期急变期治疗伊马替尼耐药或不耐受治疗伊马替尼耐药或不耐受CMLCML尼洛替尼（达西纳）中国产品说明书达沙替尼（施达赛）中国产品说明书41转转换换二二代代TKI治治疗疗的的时时机机及及二二代代TKI的的选选择择疗效不佳、耐药、不耐受的情况下转换，越早转换，疗效疗效不佳、耐药、不耐受的情况下转换，越早转换，疗效越好，不主张增加伊马替尼剂量。越好，不主张增加伊马替尼剂量。患者追求目标较高达患者追求目标较高达UMRDUMRD可以考虑（但转换后有可能不耐可以考虑（但转换后有可能不耐受或达不到更高的目标）受或达不到更高的目标）根据适应症、突变类型、合并症、合并用药的情况、医保根据适应症、突变类型、合并症、合并用药的情况、医保政策、援助政策、及经济花费等充分考虑选用不同的二代政策、援助政策、及经济花费等充分考虑选用不同的二代TKI.TKI.有条件的病人建议有条件的病人建议Allo-HsctAllo-Hsct谢谢 谢谢！