辅助性肝动脉灌注化疗对原发...癌肝切除术后患者生存的影响_魏博文.pdf

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或多个结节)患者的辅助治疗仍保持积极态度2。因此,为有效降低肝癌患者术后的复发率、改善肝癌患者的生存,本研究观察了根治性肝切除术是否与辅助性肝动脉灌注化疗(HAIC)相结合两种不同方案,探讨 HAIC 对术后肝癌患者疗效及安全性的影响。基金 项 目 四 川 省 科 技 厅 应 用 基 础 项 目 编 号(编 号:2019YJ0591)通讯作者杨洪吉1 资料与方法1.1 一般资料 选择 2017 年 1 月至 2022 年 1 月期间在四川省人民医院接受肝脏切除的肝癌患者和同时接受了肝切除及辅助性 HAIC 的肝癌患者。纳入标准:患者年龄18 岁;根据中国肝癌指南标准、通过组织学或细胞学分析或临床特征证实确诊的 HCC 患者;诊断后接受肝癌切除治疗,切除之前没有接受过 HCC 的相关治疗;在东部肿瘤协 作 组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)量表上的表现状态评分为 0 分或 1 分;为Child-Pugh 肝功能量表上的 A 分类。排除标准:关键的排除标准包括切缘病理学上发现肉眼或者镜下肿瘤残余的情况;在开展切除术前,心、脑、肺或肾等重要器官功能严重受损的;自身有免疫病史的;未治疗或未完全治疗的食管或胃静脉曲张伴有出血或存在破裂出血高危因素的;患者病历资料严重缺失的。行肝切除及辅助性 HAIC 的患者 39 例(试验组),对照组是从 244 例符合纳排标准的肝癌患者中按 1:2 的比例匹配抽取的 78 例仅行手术切除的患者。两组患者在年龄、性别、病理中-低分化因素、MVI、甲胎蛋白、肿瘤直径、血液指标、肿瘤数目方面比较,差异无统计学意义(P 0.05)。见表 1。所有患者均签订知情同意书,同意进行肝切除术及接受辅助 HAIC 治疗,本研究获得本院医学伦理委员会批准同意。1.2 方法 HAIC 在局麻下完成,经皮-股动脉入路,将 5F 的导管经股动脉穿至腹主动脉,通过造影,确认肝总动脉后,使用 2.7 FP rogreat 的微导管,并将其放置于左/右肝动脉或肝固有动脉,固定后使用肝素水冲管,防止管路堵塞,导管外露部分使用无菌纱布固定覆盖。患者灌注化疗期间严格卧床休息,避免导管移位,化疗完成后,拔出动脉置管,并加压包扎,防止形成血肿。辅助性 HAIC 需要每 21 天重 1 次,治疗前需结合患者肝功能水平,避免出现严重的并发症5。辅助性 HAIC 通常进行 24 次,术后每三个月推荐复查一次肿瘤标志物、肝功能、增强电子计算机断层扫描(CT)或增强磁共振成像(MRI)检查,判断有无可疑复发病灶。试验组HAIC 的主要方案 mFOLFOX 是奥沙利铂 85 mg/m2,第 1 天 0 3 小时;亚叶酸 400 mg/m2,第 1 天 34.5 小时;氟尿嘧啶 400 mg/m2,第 1 天 4.5 6.5小时;氟尿嘧啶2400 mg/m2,第1 3 天,持续46 小时6。肝癌肝切除术均在全麻下进行,所有患者均通过了术前的安全性及可切除性评估,对于多灶性肿瘤若预估残存肝体积不足,可将切除范围之外小于 3 cm 的肿瘤使用超声定位下射频针穿刺肿瘤进行充分消融;对于存在有门静脉癌栓的患者,经过评估后,若预估可将门静脉癌栓取尽,则患者手术方式为肝脏肿瘤切除术+门静脉取栓术,所有患者术后病理报告均为切缘阴性。辅助性 HAIC 是指接受了根治性手术切除治疗的患者于术后 1 月以内进行的 HAIC 治疗。1.3 观察指标 疗效评价:主要观察指标为患者的无病生存期(disease free survival,DFS),次要观察指标为患者的总生存期(overall survival,OS)。安全性评估:使用通用不良反应术语标准版 5.0评价不良反应分级(CTCAE 5.0 版)7。36 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 表 1 两组肝癌患者一般资料比较项目试验组对照组统计量P年龄(岁)性别n(%)BMI(kg/m2)HBsAgn(%)甲胎蛋白n(%)男女阳性阴性400 ng/ml53.4111.8636(92.3)3(7.7)22.812.8635(89.7)4(10.3)8(20.5)57.7311.3969(88.5)9(11.5)23.63.0066(84.6)12(15.4)25(32.5)t=-1.912=0.42t=-1.672=0.582=1.820.860.520.850.450.18400 ng/ml31(79.5)52(67.5)总胆红素(mol/L)16(13,21)19(13.5,23.3)Z=-1.80.21白蛋白(g/L)395.4538.14.6t=1.070.21Child-Pugh 评分n(%)5 分30(76.9)51(65.4)2=1.850.406 分8(20.5)22(28.2)7 分1(2.6)5(6.4)病理分级n(%)中-高分化29(78.4)69(88.5)2=2.020.16中-低分化8(21.6)9(11.5)MVIn(%)有13(33.3)20(25.6)2=0.760.38无26(66.7)58(74.4)肿瘤总直径(cm)7(6.0,12.0)7(5.4,9.3)Z=0.810.38肿瘤数目n(%)1 个23(59.0)56(71.8)2=1.950.242 个16(41.0)22(28.2)BCLC 分期n(%)A 期2(5.1)4(5.1)2=0.110.95B 期28(71.8)58(74.4)C 期9(23.1)16(20.5)1.4 统计学方法 采用 SPSS 26.0 统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料用均数标准差表示,组间比较采用 t 检验,不符合正态分布用中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用 MannWhitney U 检验;计数资料用例数(%)表示,组间比较采用卡方检验。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患者 DFS 及 OS 比较 试验组 vs 对照组:12 个月 OS(96.3%vs77.9%),mOS(未达到 vs39 个月);12 个月 DFS(78.1%vs 59.7%),mDFS(28 个月 vs 16 个月)。试验组 DFS 及 OS 均高于对照组,差异有统计学意义(P7 cm 和 BCLC 分期为C 期亚组的 DFS 显著高于对照组,差异有统计学意义(P7 cmMVI 阳性肿瘤数目2n=9n=20n=13n=1685.780.092.388.054.769.392.380.2-69.376.980.2-69.376.970.2-53.961.546.8-46.261.535.10.040.010.010.173对照组BCLC-C 期肿瘤总直径7 cmMVI 阳性肿瘤数目2 个n=16n=40n=20n=2240.268.57571.66.742.534.646026.711.530.7-23.45.830.7-16.75.830.7-13.35.820.50.040.010.010.172.3 患者预后分析 Cox 回归分析显示:BCLC-C期、MVI 阳性和肿瘤总直径7 cm 是肝癌复发的独立危险因素(P400 ng/ml0.4270.2832.2760.1311.5320.88 2.67肿瘤总直径7 cm0.8340.25310.8570.0012.3021.40 3.78BCLC-C 期1.3340.34215.2380.05)。关于辅助性 HAIC 相关并发症试验组有 37 例(94.8%)发生1 2 级并发症,未发生 3 级或更高的严重并发症。没有发生毒性相关的死亡。上述不良反应均于治疗完成后自行缓解。3 讨论HAIC 最早是应用于晚期不可切除的肝癌患者,由于 HCC 特殊的血液供应、对全身化疗及放疗不敏感等特性,使得 HAIC 有其独特的优势。有荟萃分析表明,与姑息化疗中的其他疗法不同,HAIC改善了晚期肝癌患者的 OS 和 DFS8。对于可切除的肝癌的患者,复发仍然是影响肝癌患者术后生存的“关键因素”9。尤其是大部分患者复发的时间不到 2 年,早期复发与患者的生存时间密切相关3。目前研究者尝试了多种预防HCC 复发的治疗手段。就系统治疗看:2015 年一项纳入了 230 例患者的试验表明:通过注射活化的细胞因子诱导杀伤细胞(Cytokine-induced killer,CIK)的辅助治疗可将 mDFS 延长 14 个月10。2015 年STORM 试验(一项多中心、大样本的研究)表明:索拉菲尼作为肝细胞癌术后辅助治疗仅使得患者的mDFS 延长0.1 个月11。就局部治疗看:2018 年一项纳入了 250 例肝癌患者的试验显示:针对存在中高危复发因素肝癌患者,肝切除术后辅助经肝动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization,TACE),可将患者的 mDFS 延长 8 个月12。HAIC 作为局部治疗的一种,在本研究中将 mFOLFOX-HAIC 应用于肝癌切除术后的辅助性治疗,可将患者的 mDFS 延长12 个月,效果良好,为肝癌肝切除术后的患者提供了更多的辅助治疗的选择。在安全性方面,一项纳入了 6 项研究的荟萃分析,总结了与辅助性 TACE相关副作用,约 95%的患者出现了发热、1/3 患者出56 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 现腹腔积液、1/2 患者出现了肝功能恶化等不良反应13。在本研究的试验组中并未出现与栓塞相关的不良反应,不良反应发生率更低,症状更轻,最常见的不良反应为厌食、疼痛及呕吐。本研究中与其他应用于肝癌辅助治疗领域中的局部治疗类似12,14,与单纯手术相比辅助性HAIC 带来的生存优势会随着时间逐渐降低,说明辅助性 HAIC 可能是通过阻止肝内微肿瘤的转移性复发来提升患者的 DFS,但由于未改变原有病肝的病理生理及微环境条件,患者第二次出现肝癌的原因更可能是肿瘤新发而非原有残余肿瘤的转移扩散。在亚组分析中对于存在高危复发因素的患者(存在 MVI、肿瘤7 cm 和 BCLC-C 期)辅助性 HAIC将获得更多的生存获益,随着肿瘤数目的增加这种获益将减小,在多发肿瘤亚组中的肝切除序贯辅助性 HAIC 的患者不能获得比单纯手术更好的生存获益。可能的原因是多灶性肿瘤往往呈跨叶甚至跨半肝分布,或者多灶性肿瘤多中心起源的可能性大,而 HAIC 通常仅对肿瘤的优势供血的部分肝动脉进行灌注,这使得部分区域化疗药物浓度无法到达消除潜在的微转移灶的要求。同时,HAIC 发挥了肝脏的首过效应,最大限度地发挥疗效并减少抗癌药物引起的全身毒性作用,达到良好的反应率15。与 TACE 相比,HAIC 不需要进行过度超选,手术难度较低,更易普及,目前 HAIC 已在中国、日本、韩国和台湾等国家得到广泛应用16 19。综上,肝切除序贯辅助性 HAIC 的治疗策略提高了肝癌患者的生存时间,使部分术后预后不良的患者获得更多收益的同时,未产生不可接受的并发症。但由于 HAIC 化疗方案的多样性,本研究仅针对目前应用范围最广的方案(mFOLFOX)进行了探讨,未对其他化疗方案进行进一步的研究。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 CountriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2 中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)J.肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(2):16-953.3 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