心脏手术相关急性肾损伤近五年防治进展.pdf

中国体外循环杂志2023年12月29日第21卷第6期 Chin J ECC Vo1.21 No.6 December 29,2023心脏手术相关急性肾损伤近五年防治进展刘钦东，管玉龙，杨晓芳，黑飞龙 摘要：心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）是指源于心脏手术的一种急性并发症，根据手术的不同类型，CSA-AKI的发生率约为5%42%。作为心脏术后常见并发症，CSA-AKI与围术期死亡率增加、重症监护室和住院时间延长等不良后果紧密相关。关于CSA-AKI的早期预测及治疗一直是研究的热点，现就其近五年新进展综述如下。关键词：心脏手术；急性肾损伤；预测指标；治疗Progress in prevention and treatment of cardiac surgery-associated acute kidney injury inrecent five yearsLiu Qindong,Guan Yulong,Yang Xiaofang,Hei FeilongDepartment of cardiopulmonary bypass,Fuwai Hospital,National Center for Cardiovascular Diseases,Chinese Academyof Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100037,ChinaCorresponding author:Hei Feilong,Email: Abstract：Acute kidney injury caused by cardiac surgery is known as cardiac surgery-associated acute kidney injury(CSA-AKI).Depending on the type of surgery,the incidence of CSA-AKI ranges from approximately 5%to 42%.A tight association has been found between CSA-AKI and perioperative mortality,prolonged stay in the hospital and intensive care unit（ICU）after cardiac surgery.This article summarizes the progress made in the last five years on CSA-AKIs early prevention and treatment.Key words:Cardiac surgery;Acute kidney injury;Predictive indicator;TreatmentDOI:10.13498/ki.chin.j.ecc.2023.06.12心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury,CSA-AKI）指的是发生于心脏手术后的以肾小球滤过率严重降低和血肌酐（creatinine,Cr）升高为特征的一种肾脏疾病，约见于5%42%的心脏手术患者1-2。虽然目前对于CSA-AKI没有准确的定义，但是临床上常以改善全球肾脏病预后组织（kidney disease:improvingglobal outcomes,KDIGO）标准为参考。CSA-AKI的高发生率会导致患者围术期死亡率增加、ICU和住院时间延长3。虽然目前对该疾病的认知尚不完全，但是近年来研究发现了许多与CSA-AKI相关的预测指标，提高了高危人群的识别，对于预防该疾病具有重要意义；同时，越来越多的新治疗措施被探索并有望应用于临床。因此，本文就近五年来CSA-AKI相关的预测指标及治疗措施进行综述。1发病机制CSA-AKI 的机制很复杂，目前并未被完全阐明。经典的理论认为（见图1），包括体外循环（extracorporeal circulation,ECC）相关的低流量、低血压、低心排量、ECC引发的溶血及随后的内源性一氧化氮（nitric oxide,NO）耗竭在内的各种原因导致的肾脏灌注不足是CSA-AKI的重要发病机制4；另外ECC应用引起的缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury,IRI）会通过与细胞损伤或细胞死亡相关的线粒体通透性转变孔的开放而促成 CSA-AKI；心脏手术引起的组织损伤及血液在ECC中的暴露可激活多种炎症通路，增加促炎细胞因子释放，并增强氧化应激反应，促使CSA-AKI的发生；另外肾毒性物质、遗传倾向等也被认为是 CSA-AKI的发病机制之一5。近年来，随着分子生物技术的进步，科学家发现基因多态性可能是CSA-AKI潜在的发病机制。有研究指出信号转导和转录激活因子3（一种在炎基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2020-I2M-CT-B-066）作者单位：100037 北京，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管疾病中心阜外医院体外循环中心 刘钦东（硕士研究生）、管玉龙；100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科危重症中心体外循环与机械循环辅助科（杨晓芳、黑飞龙）通信作者：黑飞龙，Email：368中国体外循环杂志2023年12月29日第21卷第6期 Chin J ECC Vo1.21 No.6 December 29,2023症反应中起重要作用的转录因子）的 Rs1053004GG基因型与冠状动脉旁路移植术后AKI风险降低显著相关6；另有研究指出，血管紧张素转换酶-D等位基因与CSA-AKI风险增加相关，而白细胞介素（interleukin,IL）6-572C等位基因与CSA-AKI风险降低相关7；RAR相关孤立受体 C的 Rs9017 GG基因型与 IL-17 水平和 CSA-AKI 风险的增加有关8。这一类研究提示基因的变异可能会通过调节肾脏中炎症的程度来造成CSA-AKI或保护肾脏，从而决定CSA-AKI的严重程度。虽然目前相关研究较少，但是为未来通过遗传相关检测尽早预防CSA-AKI打下了基础。2预测指标目前CSA-AKI的诊断依然主要依靠我们所熟知的几大分期标准：例如KDIGO标准、急性肾损伤网络工作组标准以及 RIFLE（risk,injury,failure,loss,end stage kidney disease）标准，它们对CSA-AKI的诊断主要依赖于Cr以及尿量，但是这些标准都具有滞后性，会延误诊断而错过最佳治疗时机9。近年来，研究者们在血液学指标和非血液指标等方面发表了大量研究，为CSA-AKI的早期诊断提供了诸多可行的思路，现选取其中的典型代表进行介绍。2.1 可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）suPAR是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白的游离形式，可反映体内免疫激活程度和炎症水平。其水平升高可激活足细胞上的-3整联蛋白，致使足突形成受阻10，损害肾小球的滤过功能，导致肾功能损伤。Hayek 等指出，在心脏手术患者中，27%患者术后发生CSA-AKI，suPAR处于最高四分位数（0.0051 mg/L）时 发 生 CSA-AKI 的 概 率 为40%11；Rasmussen等人还指出，suPAR 升高不仅仅与CSA-AKI的发生相关，亦与CSA-AKI的严重性独立相关：suPAR每增加一倍，KDIGO定义的1期CSA-AKI发生风险增加1.5倍，23期CSA-AKI发生风险增加2.44倍12。由于相关样本都是在术前采集，可以在手术之前就识别高危患者，便于临床医师在术中采取重点管理措施。但是目前的研究均为回顾性，会存在选择偏倚。同时，作为一种新型生物指标，虽然可以通过血液样本检测，但相关技术尚不成熟，需要专门的设备，费用高昂，目前尚不能进行推广。2.2肾阻力指数（renal resistive index,RRI）RRI反映肾血管阻力，通常应用多普勒超声对肾脏小叶间动脉测量获得。RRI等于肾动脉收缩期流速与舒张期流速的差值除以收缩期的流速。其正常值为0.50.7，一般不超过0.713。比值增高往往提示有肾动脉狭窄、梗阻等情况。因此RRI主要用来评估肾灌注，而肾灌注不足正是CSA-AKI发生的重要生理机制。Cherry等人发现ECC后RRI0.74的患者发生CSA-AKI的风险增加，RRI0.79时风险更高14；Zhou等人同样发现，ECC及术后 RRI升高均可较好预测CSA-AKI，以术后RRI升高预测价值更高15。临床上，作为心脏手术围术期必备的检查项目，通过超声测量RRI简单易得。目前RRI主要有两种测量途径：一种是通过经食管超声心动图，其图像相对清晰，并且不干扰手术，可以通过口入路随时检查;另一种是通过经体表多普勒超声测量。利用无创的方法在术中或手术结束时获取RRI，相较于传统方法时效性明显。但有研究发现RRI会受主动脉病变等相关因素干扰16，因此在分析RRI时应充分排除干扰因素。2.3尿 氧 分 压（urinary oxygen partial pressure,PuO2）PuO2指的是溶解于尿液中的氧气所产生的张力。当尿液首次形成时，PuO2与肾髓质氧分压相图1 心脏手术相关急性肾损伤机制注：ECC：体外循环；IRI：缺血再灌注损伤；NO：一氧化氮；MPTP：线粒体通透性转变孔；CSA-AKI：心脏手术相关急性肾损伤369中国体外循环杂志2023年12月29日第21卷第6期 Chin J ECC Vo1.21 No.6 December 29,2023似，因此可以反映肾髓质的灌注。而肾最易受缺氧损伤的区域便是髓质，因为该区域肾小管粗升支代谢率高，组织灌注又较低17。前期动物实验发现PuO2是可监测的18，在实践中也证实了人体PuO2监测仪的可行性。在相关文献中，尽管不同研究所测得的PuO2不尽相同，但围术期PuO2较低的患者患CSA-AKI 的风险更高，尤其是 ECC 结束后17,19-20。作为一种无创性的监测手段，PuO2监测不仅安全可靠，并且可以对肾功能进行实时监测，相较于传统的Cr更及时。但是该参数目前的监测手段仍存在一定不足：虽然理想情况下可实时监测，但受限于流速，在低尿流量时，PuO2可能会受到周围组织或环境的影响，不能客观反映真实值17；另外，最近的研究样本均来自于术前无肾脏疾病的患者，实际肾脏疾病状态是否会对结果产生干扰同样需要考虑21；最后，由于目前还未形成关于PuO2的正常范围，其与CSA-AKI之间究竟是阈值反应还是线性剂量反应目前不得而知。未来通过大型研究，确定其正常范围是重要的任务。2.4氧供指数（oxygen delivery index,DO2I）氧供（oxygen delivery,DO2）指的是每分钟输送到全身组织的氧气量，可以用心输出量乘以动脉血含氧量表示。ECC过程中DO2I与血红蛋白（hemoglobin,Hb）浓度、动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation,SaO2）、泵 流 量 和 动 脉 血 氧 分 压（arterial oxygenpartial pressure,PaO2）有关22，多通过以下公式来计算：泵流量ml/（m2min）Hb（g/L）1.36SaO2(%)+PaO2(mmHg)0.031。肾脏对DO2高度依赖，特别是在 ECC进行过程中，循环血流呈非搏动状态，肾髓质将比内脏器官或心脏更易缺氧23。近年来，多篇研究发现 ECC 过程中的低 DO2I 是 CSA-AKI发生的高危因素：澳大利亚科学家提出ECC期间 DO2I 的最低值与 CSA-AKI 的发生独立相关，DO2I每降低10 ml/（m2 min），CSA-AKI发生风险增加 7%24；Mukaida等以 300 ml/（m2min）为阈值，指出发生CSA-AKI的患者DO2I阈值下面积和持续时间增加，DO2I时间-剂量反应比最低DO2I更能评估CSA-AKI风险25；Oshita等也以300 ml/（m2min）为阈值，指出相较于最低DO2I和累计阈值下面积，单次最大阈值下面积与CSA-AKI发生风险更相关22。这些研究都发现低 DO2I与较高的 CSA-KI风险相关，但采取的验证方法不尽相同。究竟应该避免DO2I过低还是更应该减少低于某一阈值的持续时间尚无定论。另外相关研究未考虑体温对于机体氧供需平衡的影响。但是此类研究的发现，不仅提供了及时的CSA-AKI预警信息，更为心脏手术中ECC的管理提供了指导性意见，催生了基于ECC技术参数改进来预防CSA-AKI的方法的诞生。2.5血压变异性（blood pressure variability,BPV）血压是术中麻醉医师和体外循环医师最关注的参数之一。既往研究指出，术中低血压是 CSA-AKI的重要危险因素，但是多年来，心脏手术中最佳的血压管理目标仍无定论。血压并非一成不变，而是处于波动状态。为了更好地描述血压的波动，BPV的概念应运而生。BPV通过收集一段时间内的血压值，然后应用不同的公式来计算。根据时间的不同，BPV可以分为非常短期的BPV（两次心跳之间的波动），短期BPV（如几小时内的波动，几天内的波动）和长期BPV（如季节性甚至按年的波动）26。心脏手术主要关注非常短期和短期BPV。研究指出，BPV越大发生CSA-AKI的风险越高27-28。这为麻醉医师和体外循环医师提供了重要的术中管理信息：即在心脏手术中，不仅要避免低血压，而且要尽可能地避免血压波动过大，维持血压在一定的范围内可能是最佳的管理。但是目前来看，似乎BPV与CSA-AKI的这种关联只在收缩压或平均动脉压中观测到，舒张压变异性与CSA-AKI的关联并不显著28；另外，不同时间截点（术前、术中或术后）所测得的BPV对结果的影响也有差异，并且变换BPV计算方式得出的结果甚至可能与目前的主流研究结果相反29，学界内也尚未形成推荐的BPV管理范围。未来该领域仍需更多投入。3治 疗目前关于CSA-AKI的治疗尚缺乏循证医学等级较高的特异的治疗措施，更多的在于加强对高危患者的监测和护理。CSA-AKI一旦发生，患者的预后往往较差。不过近年来，关于改进 ECC管理措施和药物治疗CSA-AKI方面取得了一定进展。3.1目标导向灌注（goal-directed perfusion,GDP）在前述内容中介绍到，心脏手术中低DO2I已经被多数研究确定为CSA-AKI的重要危险因素。ECC中的DO2I阈值在学界正在受到越来越多的重视。如何改进ECC的管理，达到满意的DO2I成为探索的重点，由此诞生了 GDP的策略。GDP指的是在心脏手术过程中，将 ECC的管理重点从泵流量转移至DO2I，摒弃仅仅以体重和温度为参考进行的流量管理，转而对DO2I进行实时监测并调整相关参数，维持其在临界值以上，从而保证ECC过程中的组织灌注，减少不良并发症23。Ranucci及其同事在 2018 年进行的一项随机对照试验（randomizedcontrolled trial,RCT）指出，ECC期间维持DO2I280370中国体外循环杂志2023年12月29日第21卷第6期 Chin J ECC Vo1.21 No.6 December 29,2023ml/（m2 min）使得1期CSA-AKI的发生风险降低了55%30；随后，Mukaida等人指出，维持 ECC期间的DO2I300 ml/（m2min）同样降低了 CSA-AKI 的总体发生率31。两项RCT同时指出，GDP将CSA-AKI的发生率降低了 50%以上，显示出令人欣喜的治疗效果。在一篇系统综述中，GDP被GRADE证据质量分级标准列为中级证据2。2023年的美国胸外科医师协会/美国心血管麻醉医师协会/美国体外循环技术学会将其作为类推荐写入预防成人CSA-AKI的临床实践指南32。目前关于该方法的研究尚存一定的问题：关于GDP，目前只观察到对1期CSA-AKI的保护作用，未来其是否能发挥对各期AKI的预防作用尚有待探索；另外，虽然一项研究推荐维持最低 DO2I270 ml/（m2min）33，但是指南中并未给出DO2I推荐范围；由于目前没有自动计算DO2I的软件植入ECC中，手动计算DO2I相对比较复杂34。但是该理念的提出仍为体外循环医师的ECC管理提供了指导性的意见，促使改变ECC相关技术成为防止CSA-AKI的重要努力方向。3.2Teprasiran研究发现，p53 基因在 IRI 后可以激活负责生长停滞和细胞死亡的基因，引起组织损伤。因此，有学者推测抑制p53基因可以减轻细胞死亡及其带来的器官功能受损。Teprasiran是一种小干扰RNA，通过中和靶向信使RNA分子来抑制p53基因的表达，从而减轻IRI。在给药后，Teprasiran 特 异 性 地 积 累 于 近 端 肾 小 管 上 皮 细 胞。Thielmann 等人发现，单次静脉注射 Teprasiran 后，CSA-AKI发生的相对风险下降25.8%，CSA-AKI的持续时间也明显缩短。虽然p53对抑制癌症基因的表达有重要作用，但 Teprasiran用药后长达 1年的监测也未发现恶性肿瘤发生率增加，且未发现其他安全性问题35。目前在药物治疗CSA-AKI方面，缺乏来自于高质量RCT的类证据。该药物的出现，有希望在未来改写临床指南，为预防和治疗CSA-AKI 提供可靠的药物治疗。但目前仍存疑问：研究中单次剂量降低了CSA-AKI的发生率和严重程度，但是具体实践中，该药物的最佳剂量应该是多少？多次用药是否获益更大？多次用药后对于诱发肿瘤的风险如何？另外，该研究选取的人群是CSA-AKI高危对象，对于低风险患者的影响尚不得知；手术类型仅限于冠状动脉旁路移植术单一种类，对于其他类型以及联合手术是否有效仍有待验证。但无论如何，该研究提供了一种有望在未来应用于临床的治疗方法，也为后续该药物进一步的临床研究打下了基础。3.3 NO 心脏手术中应用ECC时机械应力等因素会导致溶血，释放出来的Hb会消耗内源性NO，形成高铁血红蛋白4。NO是体内的血管舒张剂，通过激活平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，升高细胞内环磷酸鸟苷水平，使多种蛋白质磷酸化，最终降低细胞内钙离子浓度，实现血管舒张36。NO被消耗后导致血管收缩，引发组织灌注不足。因此设法减少ECC 相关的溶血或者外源性补充 NO 成为探索方向。Kamenshchikov团队指出在整个ECC过程中应用 0.004%的 NO 可显著降低 CSA-AKI 总发生率（20.8%vs 41.6%），同时会减轻炎症反应。在安全性方面，治疗组仅出现 NO 代谢物一过性增高36；Lei 等指出从 ECC 开始应用 0.008%的 NO 可使CSA-AKI的发生风险降低22%，30天、90天以及1年的总体主要肾脏不良事件发生率也明显下降4；Hu等所做的荟萃分析也指出NO的应用可以降低CSA-AKI的发生37。作为一种血管舒张剂，NO近年来已经应用于肺动脉高压等心血管疾病的治疗38。在ECC过程中持续吸入，不仅能保证肾脏灌注，还可以扩张全身血管，增加其他脏器的灌注，减少重要脏器的损伤。但是作为一种气体，NO在应用过程中必须保证良好的密闭性，避免泄露造成的手术室环境污染。虽然目前的研究未发现相关安全性问题，但探索NO治疗的最佳安全剂量范围和持续时间仍是未来需要努力的方向。4展 望作为心脏术后常见以及严重并发症，目前CSA-AKI仍是极具挑战性的问题。在缺乏明确有效治疗方法的情况下，临床医生必须采取及时有效措施防止肾功能不全的发展，预防往往比治疗更重要。预测方面，已经涌现出一批有前景的预测指标，但多数研究实际上尚未取得显著的进步。因此，进一步探索具有前瞻性的早期识别方法是十分必要和迫切的。治疗方面，时机是一个关键因素，虽然出现了 GDP 和 Teprasiran 这样有前景的干预措施，但是仍没有任何一项单一的治疗措施可以做到面面俱到，可能需要多种药物或干预措施联合应用。未来，更多更大型的研究仍需投入到该领域，促进CSA-AKI的预防和治疗。建立新的生物标志物，不仅有益于CSA-AKI的早期诊断和分期，而且对预防措施的实施具有重要意义。参考文献：1Mao H,Katz N,Ariyanon W,et al.Cardiac surgery-associatedacute kidney injuryJ.Blood Purif,2014,37 Suppl 2:34-50.2 Peng K,McIlroy DR,Bollen BA,et al.Society of cardiovascularanesthesiologists clinical practice update for management ofacute kidney injury associated with cardiac surgeryJ.AnesthAnalg,2022,135(4):744-756.371中国体外循环杂志2023年12月29日第21卷第6期 Chin J ECC Vo1.21 No.6 December 29,20233Ortega-Loubon C,Fernndez-Molina M,Carrascal-Hinojal Y,etal.Cardiac surgery-associated acute kidney injuryJ.Ann CardAnaesth,2016,19(4):687-98.4 Lei C,Berra L,Rezoagli E,et al.Nitric oxide decreases acute kidney injury and stage 3 chronic kidney disease after cardiac 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