血清维生素D结合蛋白、FGF23、Klotho与乳腺癌骨转移的相关性分析.pdf

基金项目 河北省卫生厅科研计划项目任务（20150973）。作者简介 王一（1981-），女，河北唐山人，副主任技师，医学硕士，主要从事医学检验方面的研究。Email：。血清维生素D结合蛋白、FGF23、Klotho与乳腺癌骨转移的相关性分析王一a，廖宏伟b（唐山市人民医院，a.检验科；b.心血管外科，河北唐山 063001）摘要 目的骨转移是乳腺癌常见的并发症之一，严重影响患者的生存和预后。本研究旨在探究血清维生素 D 结合蛋白（vitamin Dbinding protein，VDBP）、成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）和Klotho 蛋白在乳腺癌骨转移中的表达及临床意义。方法收集 95 例来自本院 20190801 至 20210801 的女性乳腺癌患者作为研究对象，经影像学和组织病理学方式诊断是否发生骨转移，将患者分为骨转移组 36 例，非骨转移组 59 例。分析两组患者的临床病理特征；采集患者外周血样本，通过 ELISA 对血清中 VDBP、FGF23 和Klotho 进行定量分析；使用 Spearman 相关分析进行指标间的关联性分析；Logistic 回归分析乳腺癌发生骨转移的影响因素；ROC 曲线分析血清 VDBP、FGF23 和 Klotho 水平预测乳腺癌发生骨转移的价值。结果骨转移和非骨转移乳腺癌病理分级比较有统计学意义（P0.05）。骨转移和非骨转移乳腺癌患者血清中 VDBP、FGF23 及Klotho 的水平依次为：（80.3529.34）和（115.1848.69）ng/mL、（658.35201.19）和（405.36154.42）pg/mL 以及（155.8240.29）和（229.3572.46）pg/mL，两组比较差异有统计学意义（P0.05）。Spearman 相关性分析显示，骨转移乳腺癌患者血清中 VDBP 水平与乳腺癌病理分级相关（P0.05）；FGF23 和 Klotho 水平与病理分级、是否骨痛以及转移部位有关（P0.05）。VDBP、FGF23 和 Klotho 水平均为乳腺癌骨转移发生的独立影响因素（P0.05）。ROC 曲线结果显示，VDBP、FGF23 及 Klotho 预测乳腺癌患者发生骨转移的曲线下面积依次为：0.733、0.806、0.761，最佳截断值为：81.56 ng/mL、573.501 pg/mL 和 201.193 pg/mL；3 个指标联合诊断的曲线下面积为 0.820，高于单一指标诊断的曲线下面积。结论血清 VDBP、FGF23 及 Klotho 水平可作为乳腺癌骨转移的参考指标，在乳腺癌骨转移的临床诊断上具有一定应用前景。关键词 乳腺癌；骨转移；维生素 D 结合蛋白；成纤维细胞生长因子 23；Klotho中图分类号 R737.9文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2024.01.008Correlation Analysis of Serum Vitamin DBinding Protein，FGF23，Klotho and Bone Metastasis of Breast CancerWANG Yia，LIAO Hongweib（a.Department of Clinical Laboratory；b.Department of Cardiovascular Surgery，Tangshan PeoplesHospital，Hebei Tangshan 063001，China）Abstract：ObjectiveBone metastasis is one of the common complications of breast cancer patients，whichseriously affects the survival and prognosis of patients.The aim of this study is to investigate the expression and clinicalsignificance of serum vitamin Dbinding protein（VDBP），fibroblast growth factor 23（FGF23）and Klotho in breastcancer bone metastases.MethodsNinetyfive female breast cancer patients from our hospital from 20190801 to 20210801 were collected as the research subjects，the bone metastasis was diagnosed by imaging and histopathology，and the循证医学2024年第24卷第1期The Journal of EvidenceBased Medicine，2024，Vol.24，No.14495 patients were grouped into 36 cases with bone metastasis and 59 cases without bone metastasis.Analysis ofclinicopathological features of patients in both groups；Patient peripheral blood samples were collected，the quantitativeanalysis of VDBP，FGF23 and Klotho in serum was carried out by ELISA；the correlation between the indicators wasanalyzed using the Spearman correlation coefficient；Logistic regression analyzed the influencing factors of bonemetastasis in breast cancer patients；the value of serum VDBP，FGF23 and Klotho levels in predicting bone metastasis inbreast cancer patients was analyzed by ROC curve.ResultsThere was a significant comparison of pathological grades inpatients with bone metastasis and nonbone metastasis breast cancer（P0.05）.The serum levels of VDBP，FGF23 andKlotho in patients with bone metastases and nonbone metastases were as follows：（80.3529.34）and（115.1848.69）ng/mL，（658.35 201.19）and（405.36 154.42）ng/mL，（155.82 40.29）and（229.35 72.46）ng/mL，and thedifferences were statistically significant between the two groups（P0.05）.Spearman correlation analysis showed thatVDBP in serum of breast cancer patients with bone metastases was correlated with the pathological grade of breast cancer（P0.05）；the levels of FGF23 and Klotho were related to pathological grade，bone pain，visceral metastasis andmetastasis site（P0.05）.VDBP，FGF23 and Klotho levels were independent factors influencing the occurrence of bonemetastasis in breast cancer（P0.05）.The ROC curve results showed that the areas under the curve of VDBP，FGF23and Klotho for predicting bone metastasis in breast cancer patients were：0.733，0.806，0.761，and the best cutoffvalues were：81.56 ng/mL，573.501 pg/mL and 201.193 pg/mL.The area under the curve of the combined diagnosis ofthe three indicators was 0.820，which is higher than the area under the curve of the diagnosis of a single indicator.ConclusionsThe serum levels of VDBP，FGF23 and Klotho can be used as reference indicators for bone metastasis ofbreast cancer，and have certain application prospects in the clinical diagnosis of bone metastasis of breast cancer.Keywords：breast cancer；bone metastasis；vitamin Dbinding protein；fibroblast growth factor 23；Klotho骨转移是乳腺癌的并发症之一1，70%的转移性乳腺癌患者在疾病过程中经历了骨转移2。骨转移导致乳腺癌患者预后更差，并且会引发其他并发症，例如严重的骨痛、病理性骨折、高钙血症和骨髓浸润等34。因此，骨转移及其引起的并发症对癌症患者的治疗及生存预后具有重要影响。维生素 D（vitamin D，VD）是控制钙稳态和骨矿化的内分泌系统的重要组成部分5，但游离血清VD的半衰期非常短，它通过与维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）结合而稳定并转运至靶组织6。研究显示，VDBP rs7041与乳腺癌之间存在关联7。此外，VD、成纤维细胞生长 因 子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）和Klotho 可共同调节体内的钙和磷代谢8。据报道，乳腺癌骨转移的细胞可大量合成 FGF239。然而，目前尚无统一的骨转移血清学检测指标。本研究通过检测骨转移和非骨转移的乳腺癌患者血清中 VDBP、FGF23 及 Klotho 水平，并对乳腺癌骨转移患者血清多种因子进行分析，以期为乳腺癌患者发生骨转移的早期诊断及检测提供帮助。1材料与方法1.1样本来源收集来自本院20190801至20210801诊治的女性乳腺癌患者95例，年龄3772岁，均行常规抗肿瘤治疗，骨转移患者服用双膦酸盐。95 例中绝经的 50 例，没有绝经的 45 例；发生骨转移的36 例，未发生骨转移的 59 例。其中发生骨转移中多处骨转移的患者 31 例，单处骨转移的患者5 例；发生骨痛的患者 14 例，未发生骨痛的患者22例。纳入标准：（1）经组织病理学或者细胞学鉴定为乳腺癌患者；（2）对临床上症状显著且怀疑是骨转移的患者经同位素行全身骨扫描和全身正电子发射计算机断层显像以及 CT 或 MRI 等检测，并经非涉及本研究的 2 名及以上高级职称医师确诊为骨转移的患者；（3）年龄 3075 岁。排除标准：（1）服用过影响骨代谢药物的患者；（2）1年内有骨性或风湿性关节炎、外伤骨折、临床确诊有骨质疏松的患者。患者的一般资料见表1。本研究获得医院伦理委员会支持（伦理号：20190213），所有患者均提供纸质书面知情同意书。1.2研究方法1.2.1样本采集及处理使用促凝管收集所有参与者清晨空腹静脉血5 mL。静置 23 h 后，离心 20 min（3 500 r/min），分离上清后保存于-80 冰箱备用。1.2.2主要试剂、仪器VDBP（EH2937）、FGF23（EH3058）、Klotho（EH2184）ELISA检测试剂盒（均为武汉FineTest），王一，等.血清维生素D结合蛋白、FGF23、Klotho与乳腺癌骨转移的相关性分析45循证医学2024年第24卷第1期GroupsVDBP（ng/mL）FGF23（pg/mL）Klotho（pg/mL）Breast cancer（n=95）101.9841.89501.23175.26201.4858.12Bone metastasis（n=36）80.3529.34658.35201.19158.8240.29Non bone metastasis（n=59）115.1835.69405.36154.42229.3572.46t4.9246.8945.578P0.0000.0000.000表295例女性乳腺癌患者血清中VDBP、FGF23和Klotho水平检测Tab.2Detection of serum VDBP，FGF23 and Klotho levels in 95 female patients with breast cancer（xs）Clinicopathological characteristicsPathological grading（12）/3HER2（negative/positive）ER（negative/positive）Menopausal（no/yes）Bone pain（no/yes）Bone metastasis site（single/multiple）Bone metastasis（n=36）13/2318/1815/2113/2314/225/31Non bone metastasis（n=59）40/1935/2436/2332/27-c29.1010.7883.3672.947-P0.0030.3750.0670.086-表195例女性乳腺癌患者一般临床资料分析Tab.1Analysis of general clinical data of 95 female patients with breast cancer缩写：HER2，人表皮生长因子受体2；ER，雌激素受体。Abbreviated：HER2，human epidermal growth factor receptor 2；ER，estrogen receptor.5024R高速离心机（德国Eppendorf），THZ312恒温振荡仪（上海精宏），SpectraMax M3 酶标仪（美国Molecular Devices）。1.2.3血清VDBP、FGF23和Klotho水平检测参照 ELISA 检测试剂盒说明书，对血清中VDBP、FGF23和Klotho 水平进行检测。在TMB 显色后的30 min内终止反应并立即在酶标仪中测量450 nm处的吸光度。标准曲线以每个标准品的吸光度值为纵坐标，对应的标准品浓度为横坐标绘制，根据检测样品的吸光度利用标准曲线获取样品浓度。1.3统计方法使用SPSS 22.0进行统计分析。计数资料使用c2检验，计量资料使用均值 标准差（xs）表示。ShapiroWilk对数据进行正态性检验；非配对t检验进行两组间比较；Spearman 相关分析进行指标间的关联性分析；Logistic回归分析发生骨转移的影响因素；ROC曲线分析血清VDBP、FGF23和Klotho水平预测乳腺癌患者发生骨转移的价值。检验水准=0.05。2结果2.1乳腺癌患者一般资料分析如表 1 所示，两组乳腺癌患者病理分级相比较，差异有统计学意义（P0.05）。2.2乳腺癌患者血清VDBP、FGF23和Klotho水平如表2所示，血清中VDBP 和Klotho 水平在骨转移乳腺癌患者明显低于非骨转移患者（P0.05）；FGF23水平在骨转移患者中高于非骨转移患者（P0.05）。2.3乳腺癌骨转移患者血清 VDBP、FGF23 和Klotho水平与临床指标相关性分析如表3所示，乳腺癌骨转移的36例患者中，血清中VDBP水平与乳腺癌病理分级相关（P0.05）；FGF23和Klotho水平与病理分级、骨痛以及骨转移部位有关（P0.05）。2.4乳腺癌患者发生骨转移的影响因素分析采用 Logistic 回归分析骨转移发生的影响因素，以病理分级、骨转移部位、VDBP、FGF23 和Klotho水平为自变量进行分析。结果显示，VDBP、FGF23和Klotho 水平均为乳腺癌骨转移发生的独立影响因素（P0.05），见表4。46Clinicopathological characteristicsPathological gradinga123HER2bNegativePositiveERcNegativePositivePRdNegativePositiveMenopauseYesNoBone painYesNoBone metastasis siteMultiple locationsThe same placeVDBP（ng/mL）80.3528.0670.6828.6178.8528.6380.6428.1578.8928.1680.5728.6679.9227.5680.6228.1980.2922.3580.4124.1680.2828.1680.3929.0980.0228.1688.5529.37r0.5720.162-0.085-0.0150.025-0.102-0.254P0.0040.4210.6450.9280.9800.5760.160FGF23（pg/mL）542.24186.39715.35185.32659.16180.39655.13182.19657.65182.39660.13183.64658.49185.39659.19186.39659.57187.56657.05184.36763.25182.39490.16180.23758.65185.40498.28184.23r-0.532-0.1350.2210.087-0.0660.4780.536P0.0070.5230.2350.6290.9480.0100.001Klotho（pg/mL）175.1545.16139.1239.29158.5944.16152.3939.64159.1940.13152.1240.12154.1539.01156.1540.24156.3945.23159.1840.16124.3938.56184.1340.36132.1938.64178.1940.36r0.5850.1050.0690.2120.3160.5100.496P0.0020.5720.7400.2400.7520.0040.008表3乳腺癌骨转移患者血清VDBP、FGF23和Klotho水平与临床指标相关性分析Tab.3Correlation analysis between serum VDBP，FGF23 and Klotho levels and clinical indicators in patients withbone metastasis of breast cancer注：a.有效分析例数为29例；b.有效分析例数为30例；c.有效分析例数为28例；d.有效分析例数为31例。Note：a.Indicated that the number of effective analysis cases was 29；b.Represented 30 effective analysis cases；c.Represented 28 effective analysiscases；d.Represented 31 effective analysis cases.（xs）FactorsPathological gradingBone metastasis siteBone painVDBPFGF23KlothoRegression coefficient0.1950.0210.704-2.9190.856-1.211Error0.8520.7420.6450.7890.1250.521Waldc20.0520.0011.15713.68546.9085.400P0.8190.9780.2820.0000.0000.020OR1.2151.0212.0210.0542.3540.29895%CI0.2296.4540.2384.3710.5617.2820.0120.2541.8423.0080.1070.827表4Logistic回归分析骨转移发生的影响因素Tab.4Logistic regression analysis of the influencing factors of bone metastasis2.5血清VDBP、FGF23和Klotho水平预测乳腺癌患者发生骨转移的ROC曲线分析如表 5 和图 1 所示，乳腺癌患者血清 VDBP、FGF23和Klotho 水平用于判断乳腺癌骨转移具有一定的准确性，VDBP 和 Klotho 水平越高，发生骨转移的可能性越小；FGF23的水平越高，发生骨转移的可能性就越大。3个指标联合诊断后的ROC曲线下面积大于单一指标的曲线下面积。王一，等.血清维生素D结合蛋白、FGF23、Klotho与乳腺癌骨转移的相关性分析47循证医学2024年第24卷第1期3讨论骨转移是乳腺癌最普遍的转移形式，它会引起骨痛、骨质流失、骨折和其他症状，严重影响患者生活质量，并且是致命的。目前，临床上主要依靠影像学技术诊断骨转移，但早期发生骨转移的影像学改变难以看出，增加了诊断骨转移的难度。近年来，随着血清标志物检测技术的不断发展，其对骨转移的早期诊断具有独特的功能，与全身骨显像相配合可弥补影像学检查的不足，同时可用于临床上肿瘤骨转移的早期诊断1011。随着研究的不断深入，发现受累骨骼在发生骨转移中可通过产生多种生物反应，改变骨骼内环境，进而破坏正常骨组织的结构，使肿瘤细胞在骨折内快速生长、繁殖12。VDBP 是一种血清 2球蛋白，分子量为5259 kDa，具有VD代谢物的结合和转运等多种生物学功能。例如：生物体可利用的维生素 D 的主要存在形式是 25 羟维生素 D（25hydroxyvitamin D，25（OH）D），而 25（OH）D 水平主要受VDBP水平的影响。据报道，VDBP可通过在血液中输送大量的25（OH）D发挥免疫调节功能。此外，VDBP 也是控制骨代谢的积极参与者1314。基于以上研究，本研究通过对本院乳腺癌骨转移或非骨转移患者血清中VDBP水平分析发现，骨转移患者血清中VDBP水平低于非骨转移患者，且与乳腺癌病理分级有关，低水平的VDBP与骨转移的发生有关。此外，ROC曲线结果显示，乳腺癌患者血清中VDBP水平可用于判断是否发生骨转移，且血清中VDBP的表达越低，骨转移发生的概率越高。这一结果在临床水平上证明了血清中VDBP与乳腺癌骨转移的相关性。FGF23是一种主要由骨中的骨细胞和成骨细胞分泌的激素，对维持磷酸盐稳态至关重要。FGF23的主要作用是通过减少肾磷酸盐重吸收和25（OH）D合成来降低血清磷酸盐水平。FGF23缺乏会导致高磷血症和异位钙化，而 FGF23 过量会导致低磷血症和骨骼缺陷。过量的FGF23还与肾脏疾病的发病率和死亡率增加有关15。研究显示，在骨转移小鼠和乳腺注射MDAMB231细胞模拟原发性乳腺肿瘤中均可检测出大量的 FGF23，证 明了 MDAMB231 细胞在转移至骨时合成FGF239。此外，亦有研究显示，FGF23 可作用于成骨细胞和破骨细胞，在调节骨量方面发挥重要作用16。本研究结果表明，血清中 FGF23 在乳腺癌骨转移患者中表达水平高于非骨转移患者，且与病理分级、骨痛以及转移部位有关，并且是发生骨转移的危险因素。根据ROC曲线结果，乳腺癌患者血清中FGF23水平可用于判断是否发生骨转移，且血清中FGF23的表达越高，骨转移发生的概率越高。这一结果首次证实了FGF23在乳腺癌骨转移中的潜力。Klotho 最初被发现是一种与许多年龄相关疾病过程有关的抗衰老蛋白，包括心血管、神经退行性疾病等1718。研究显示，可溶性Klotho可调节各表5血清VDBP、FGF23和Klotho水平预测乳腺癌发生骨转移的ROC曲线分析Tab.5ROC curve analysis of serum VDBP，FGF23 and Klotho levels to predict bone metastasis of breast cancerProjectVDBPFGF23KlothoThree indicators combinedOptimal cutoff value81.56 ng/mL573.50 pg/mL201.19 pg/mL-AUC0.7330.8060.7610.820Standard error0.0530.0500.0480.042P0.0010.0010.0010.00195%CI0.6300.8370.7090.9030.6670.8570.7360.903Specificity（%）76.2793.2259.3274.58Sensitivity（%）72.2258.3394.4480.561.00.80.60.40.20.0Sensitivity00.20.40.60.81.01SpecificityVDBPFGF23KlothoVDBP+FGF23+KlothoReference lineROC curve图1血清VDBP、FGF23和Klotho水平预测乳腺癌发生骨转移的ROC曲线图Fig.1ROC curve of serum VDBP，FGF23 and Klotholevels predicting bone metastasis of breast cancer48种细胞信号通路，包括骨骼发育19。据报道，Klotho蛋白作为FGF23的专性共同受体发挥作用，FGF23与Klotho 与多种因素引起的骨代谢异常有关，有望成为骨代谢紊乱的新靶点20。本研究显示，血清中Klotho在乳腺癌骨转移患者中表达水平低于非骨转移患者，且与病理分级、骨痛以及转移部位有关，并且是骨转移发生的保护因素。根据ROC曲线结果显示，血清中Klotho水平可用于判断乳腺癌患者骨转移的发生，且血清中Klotho的表达越低，骨转移发生的概率越高。这一结果为临床上预测乳腺癌骨转移提供了证据。综上，VDBP、FGF23和Klotho可分别作为乳腺癌骨转移的血清标志指标，且三者联合具有一定的诊断价值，为临床上早期发现和判断乳腺癌骨转移的发生提供帮助。众所周知，ER、PR 和HER2是乳腺癌中最重要的检测指标，然而，本研究中VDBP、FGF23和Klotho表达水平均与ER、PR和 HER2 等指标均无相关性，可能样本量过少有关。后续需加大样本资料进一步证实。此外，VDBP、FGF23 和 Klotho 三者是否可共同参与乳腺癌骨转移的作用机制仍需探究。参考文献1SHI Q X，XU X R，GUO J，et al.Comparative study of 18FNaF PET/CT imaging and99mTcMDP SPECT imaging in thediagnosis of breast cancer patients with bone metastasisJ.Journal of China Clinic Medical Imaging，2021，32（1）：40-43.石庆学，许欣茹，郭佳，等.18FNaF PET/CT 显像与99mTcMDP SPECT 骨显像对乳腺癌患者骨转移诊断的对比研究 J.中国临床医学影像杂志，2021，32（1）：40-43.2JIANG W，RIXIATI Y，HUANG H，et al.Asperolide Aprevents bone metastatic breast cancer via the PI3K/AKT/mTOR/c Fos/NFATc1 signaling pathwayJ.Cancer Med，2020，9（21）：8173-8185.3NIU W，LUO Y H，YU 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