应激与胃肠粘膜损伤5.ppt

应激与胃肠粘膜损伤5应激性溃疡的认识历史应激性溃疡的认识历史应激性溃疡的认识历史应激性溃疡的认识历史 1842 Curling ulcer 1932 Cushing ulcer 1936 Seyle：stress ulcer（SU）应激性溃疡曾用名应激性溃疡曾用名急性胃粘膜病变急性胃粘膜病变 Acute gastric mucosal lesionAcute gastric mucosal lesion急性出血性胃炎急性出血性胃炎 Acute hemorrhagic gastritis Acute hemorrhagic gastritis 应激性胃糜烂应激性胃糜烂 Stress-related gastric erosion Stress-related gastric erosion 现代概念现代概念应激性粘膜病应激性粘膜病(Stress-relatedmucosaldisease/damage，SRMD)各种应激因素引起的消化道粘膜缺血性损伤，各种应激因素引起的消化道粘膜缺血性损伤，失去细胞保护失去细胞保护,从而受到胃酸、胆汁、消化酶的攻击从而受到胃酸、胆汁、消化酶的攻击,导致糜烂、溃疡、出血病变导致糜烂、溃疡、出血病变.Laine L,et al.Dig Dis Sci.1988,33(4)490503 SRMD出血的危险因素出血的危险因素Riskfactorsforstressulcerbleeding机械通气Mechanical ventilation凝血障碍Coagulopathy休克Shock头部外伤Head trauma神外手术Neurosurgery严重烧伤Severe burns(30%)严重败血症Severe sepsis多脏器衰竭Multiple organ failureSRMDSRMD病理病理病理病理部位部位胃体、胃底等泌酸部位胃体、胃底等泌酸部位,肠肠,食管食管数目数目多发多发形态形态糜烂、表浅溃疡、点状或片状出血灶，糜烂、表浅溃疡、点状或片状出血灶，烧烧伤和颅脑外伤等溃疡较深伤和颅脑外伤等溃疡较深镜下镜下上皮缺损、固有膜充血渗出、无慢性炎症表现上皮缺损、固有膜充血渗出、无慢性炎症表现75%100%5%20%SRMDSRMD上消化道出血的发生率上消化道出血的发生率上消化道出血的发生率上消化道出血的发生率基础疾病基础疾病胃十二指肠出血发生率胃十二指肠出血发生率(%)手术手术颅脑创伤颅脑创伤大面积烧伤大面积烧伤脑血管意外脑血管意外多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭3.2 10.910.473.618.937.014.755.643.585.0应激性肠黏膜损伤应激性肠黏膜损伤小肠缺血小肠缺血-再灌注性损伤的主要特点再灌注性损伤的主要特点:大量微血管和大量微血管和黏膜的变化黏膜的变化内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀毛细血管淤滞毛细血管淤滞肠血流长时间减少肠血流长时间减少肠黏膜屏障功能障碍肠黏膜屏障功能障碍 损伤的脑组织神经元固缩、损伤的脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生变性，纤维母细胞增生损伤侧脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生损伤侧脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生胃粘膜胃粘膜表面覆盖有粘液，单层柱状表面覆盖有粘液，单层柱状上皮完整、规则，固有层规则，腺体上皮完整、规则，固有层规则，腺体规整，细胞核规整清晰，粘膜肌层及规整，细胞核规整清晰，粘膜肌层及粘膜下层小血管，无充血、水肿、出粘膜下层小血管，无充血、水肿、出血。血。光镜组织学改变光镜组织学改变光镜组织学改变光镜组织学改变正常对照组正常对照组(100)肠黏膜肠黏膜 结构完整,绒毛无缺损胃黏膜胃黏膜粘液膜及粘膜上皮细胞脱粘液膜及粘膜上皮细胞脱失，周边充血，粘膜内水肿，中性粒失，周边充血，粘膜内水肿，中性粒细胞浸润，粘膜下层可见毛细血管充细胞浸润，粘膜下层可见毛细血管充血。血。应激后应激后6h肠黏膜肠黏膜肠绒毛长短不一肠绒毛长短不一,顶端部分缺损顶端部分缺损胃粘膜胃粘膜多处剥脱，周边充血，中多处剥脱，周边充血，中性粒细胞浸润。性粒细胞浸润。应激后应激后12小时小时肠黏膜肠黏膜上皮细胞变性、坏死、上皮细胞变性、坏死、剥脱固有层裸露剥脱固有层裸露胃粘膜胃粘膜出血、坏死，形成溃疡，出血、坏死，形成溃疡，腺腔扩张。粘膜下层可见毛细血管破腺腔扩张。粘膜下层可见毛细血管破裂、渗出。裂、渗出。应激后应激后24小时小时肠黏膜肠黏膜 上皮变性、坏死、剥脱，固有层裸上皮变性、坏死、剥脱，固有层裸露、炎性细胞浸润露、炎性细胞浸润胃粘膜胃粘膜形状规整，细胞排列密集形状规整，细胞排列密集整齐微小凹中充满粘液，常覆盖细整齐微小凹中充满粘液，常覆盖细胞。胞。扫描电镜扫描电镜扫描电镜扫描电镜 对照组对照组对照组对照组肠黏膜绒毛表面完整光滑，排列规绒毛表面完整光滑，排列规整整胃粘膜胃粘膜皱褶不规整，胃小凹消失，细皱褶不规整，胃小凹消失，细胞肿胀，大小不一，个别细胞胞膜出现破胞肿胀，大小不一，个别细胞胞膜出现破损，表面微绒毛消失，部分绒毛之间粘液损，表面微绒毛消失，部分绒毛之间粘液消失。消失。扫描电镜应激后扫描电镜应激后h肠黏膜肠黏膜绒毛排列稀疏脱落缺损绒毛排列稀疏脱落缺损胃粘膜胃粘膜皱襞消失，排列紊乱，大小不一，皱襞消失，排列紊乱，大小不一，细胞破损、空洞形成、细胞缺失。细胞破损、空洞形成、细胞缺失。扫描电镜扫描电镜应激后应激后12小时小时肠黏膜肠黏膜顶端绒毛脱落，细胞破溃顶端绒毛脱落，细胞破溃胃粘膜胃粘膜细胞形态规则，核形规整，；线粒体嵴细胞形态规则，核形规整，；线粒体嵴清晰；粗面内质网丰富；有发达的高尔基复合体；清晰；粗面内质网丰富；有发达的高尔基复合体；分泌小管的腔面有大量微绒毛；细胞顶部可见分泌分泌小管的腔面有大量微绒毛；细胞顶部可见分泌颗粒。颗粒。透射电镜透射电镜透射电镜透射电镜对照组对照组对照组对照组肠黏膜微绒毛规整，超微结构正微绒毛规整，超微结构正常常胃黏膜胃黏膜可见典型凋亡细胞：细胞缩小，核可见典型凋亡细胞：细胞缩小，核染色质固缩聚集，形成新月体形，核膜皱褶，染色质固缩聚集，形成新月体形，核膜皱褶，胞浆坚实，细胞器集中，微绒毛消失胞浆坚实，细胞器集中，微绒毛消失透射电镜透射电镜应激后应激后6 6小时小时肠黏膜肠黏膜粗面内质网扩张、可见凋亡粗面内质网扩张、可见凋亡细胞细胞桥粒桥粒中间中间连接连接紧密紧密连接连接正常正常缝隙连接增宽紧密连接增宽紧密紧密连接连接分离分离对照组对照组伤后伤后6h伤后伤后12h伤后伤后24h伤后伤后48h脑外伤组脑外伤组伤后伤后6h伤后伤后12h伤后伤后24h伤后伤后48h 组 别肠系膜淋巴结肺 肝 胰 肾 脾 总检出率总检出率12.5000002.10012.50002.112.50000000000000脑外伤后内脏丫啶橙标记的大肠杆菌检出率(%)P0.05王燕斌，杨昭徐王燕斌，杨昭徐.中华消化杂志中华消化杂志2007,27(2):1030650.0000008.387.52512.512.5012.525.0100.012,52512.5012.527.162.5012.500012.5组别N创伤后时间(h)6h(n=8)12h(n=8)24h(n=8)48h(n=8)对照组32 0.1020.0070.1140.0210.1120.0180.1080.011脑损伤组 32320.3820.0140.4660.0180.4780.0290.4120.036P4.0不同胃内不同胃内不同胃内不同胃内pHpH出血发生率出血发生率出血发生率出血发生率MetzDC.Preventingthegastrointestinalconsequencesofstress-relatedmucosaldisease.CurrMedResOpin.2005Jan;21(1):11-18.例数例数上消化道出血发生率上消化道出血发生率(%)pH4.039例例55077例例180TheParietalCellandAcidSecretionTheParietalCellandAcidSecretionG-cellECL-cellChemicals in foodChemicals in foodRelease ofRelease ofgastringastrinVagal pathwayVagal pathwayRelease of acetylcholineRelease of acetylcholineProtonProtonpumppumpH H2 2MM3 3H H+H H+Release ofRelease ofhistaminehistaminecAMPcAMPK K+CaCa+ATPaseATPase应激大鼠经不同治疗后应激大鼠经不同治疗后应激大鼠经不同治疗后应激大鼠经不同治疗后GMBFGMBF、PDPD、pHpH及溃疡指数及溃疡指数及溃疡指数及溃疡指数(UI)(UI)GMBF PD pH UI正常对照组正常对照组3.960.5149.3515.943.440.66生理盐水组生理盐水组2.010.56*35.511.71*2.680.41*15.310.47奥美拉唑奥美拉唑组组5.750.59*56.0112.12*6.650.51*2.710.51*西咪替丁组西咪替丁组3.160.43*47.5118.10*4.310.74*6.150.34*雷尼替丁组雷尼替丁组3.210.44*50.6313.55*5.080.61*4.860.71*法莫替丁组法莫替丁组4.630.41*56.4111.61*5.870.75*4.250.56*p0.05*p0.01李兆申，内镜李兆申，内镜 1992;9:33-351992;9:33-35应激大鼠经不同治疗后胃酸应激大鼠经不同治疗后胃酸应激大鼠经不同治疗后胃酸应激大鼠经不同治疗后胃酸分泌量及溃疡指数分泌量及溃疡指数分泌量及溃疡指数分泌量及溃疡指数剂量剂量6h胃酸分泌量胃酸分泌量(mol)溃疡指数溃疡指数奥美拉唑奥美拉唑30mg/kg0.020.01*10.01*雷尼替丁雷尼替丁30mg/kg0.080.05*46.57.8*奥曲肽奥曲肽125mg/kg0.090.04*20.35.17*米索前列醇米索前列醇100aeg/kg0.230.0759.56.1氢氧化铝氢氧化铝800mg/kg0.180.0778.67.1硫糖铝硫糖铝800mg/kg0.220.0726.54.1*安慰剂安慰剂 0.220.0980.55.1*与安慰剂组相比p4pH4的时间百分比的时间百分比的时间百分比的时间百分比洛赛克洛赛克80mgod.:78.9%雷尼替丁雷尼替丁200mg/24小时持续滴注小时持续滴注:49.4%(对比对比洛赛克洛赛克p=0.04)雷尼替丁每雷尼替丁每6小时小时50mg重复推注重复推注:39.8%(对比对比洛赛克洛赛克p=0.03)Geusetal.AlimentPharmacolTher1993;7:451-457ICUICU患者预防效果比较患者预防效果比较患者预防效果比较患者预防效果比较例数例数剂量剂量SUB 肺炎肺炎 平均平均pH pH 6时时活性完全丧失活性完全丧失Adapted from Berstad 1970020406080100胃蛋白酶最大活性胃蛋白酶最大活性%1234胃液胃液pH抑制胃酸治疗上消化道出血抑制胃酸治疗上消化道出血使胃内使胃内pH持续维持在持续维持在6以上以上 恢复血小板聚集功能恢复血小板聚集功能 使凝血反应得以进行使凝血反应得以进行 使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓 巩固内镜治疗疗效巩固内镜治疗疗效 洛赛克推荐使用方法洛赛克推荐使用方法洛赛克推荐使用方法洛赛克推荐使用方法ICU应激性溃疡预防：应激性溃疡预防：每每12小时小时80mg静滴，维持静滴，维持3天天一般应激性溃疡预防：每一般应激性溃疡预防：每12小时小时40mg静滴，维持静滴，维持3天天出血性消化性溃疡止血：静脉注射出血性消化性溃疡止血：静脉注射80mg冲击剂量静推冲击剂量静推+静脉滴注静脉滴注 8mg静滴，维持静滴，维持3天天粘膜保护剂粘膜保护剂粘膜保护剂粘膜保护剂 硫糖铝硫糖铝 前列腺素前列腺素E 抗氧化剂抗氧化剂 谷胱甘肽（谷胱甘肽（谷胱甘肽（谷胱甘肽（glutathione,GSH）巯基丙酰基甘氨酸巯基丙酰基甘氨酸ercaptopropionylglycine,）N-N-乙酰基半胱氨酸（乙酰基半胱氨酸（N-acetylcysteine）Stress-relatedmucosaldiseaseSRMD:奥美拉唑在低剂量（奥美拉唑在低剂量（2.5mg/kg）尚未能抑酸时即可明显地阻断胃损害）尚未能抑酸时即可明显地阻断胃损害质子泵抑制剂作用机制新见解质子泵抑制剂作用机制新见解质子泵抑制剂作用机制新见解质子泵抑制剂作用机制新见解奥美拉唑在低剂量（奥美拉唑在低剂量（2.5mg/kg）尚未能抑酸时即可明显地阻断胃）尚未能抑酸时即可明显地阻断胃黏膜损害黏膜损害病变的严重性与内源性羟自由基病变的严重性与内源性羟自由基(OH)增加的水平有关。当增加的水平有关。当OH被二被二甲亚砜消除时可减轻病变甲亚砜消除时可减轻病变90%。表明羟自由基在胃损伤中起重要作。表明羟自由基在胃损伤中起重要作用用奥美拉唑阻断应激性溃疡羟自由基、脂质过氧化和蛋白氧化产生的奥美拉唑阻断应激性溃疡羟自由基、脂质过氧化和蛋白氧化产生的增加。表明其抗氧化作用在防止氧化性损伤中起重要作用。增加。表明其抗氧化作用在防止氧化性损伤中起重要作用。奥美拉唑在胃粘膜保护中起强力抗氧化作用和抗细胞凋亡作用。奥美拉唑在胃粘膜保护中起强力抗氧化作用和抗细胞凋亡作用。YoshidaNetalAlimentPharmacolTher.2000Apr;14Suppl1:74-81.CorradoBlandizzi,etWorldJGastroenterol2005July14;11(26):4052-4060PPIPPIPPIPPI作用机制新见解作用机制新见解作用机制新见解作用机制新见解中性粒细胞在缺血中性粒细胞在缺血-再灌注性损伤中起关键作用再灌注性损伤中起关键作用消除其作用和抑制中性粒细胞消除其作用和抑制中性粒细胞-内皮细胞间的相互作用能防内皮细胞间的相互作用能防止缺血止缺血-再灌注性损伤再灌注性损伤PPIs具有抑制中性粒细胞的功能，例如趋化作用具有抑制中性粒细胞的功能，例如趋化作用（chemotaxis）、超氧化物的产生和降解）、超氧化物的产生和降解PPIs可通过抑制黏附分子表达来减弱中性粒细胞黏附于内可通过抑制黏附分子表达来减弱中性粒细胞黏附于内皮细胞减轻肠黏膜损伤，与酸分泌无关皮细胞减轻肠黏膜损伤，与酸分泌无关 Hiroshi Ichikawa,et al.Lansoprazole ameliorates intestinal mucosal damage Hiroshi Ichikawa,et al.Lansoprazole ameliorates intestinal mucosal damage induced by ischemia-reperfusion in ratsinduced by ischemia-reperfusion in rats.World J Gastroenterol.World J Gastroenterol 2004 October 2004 October 1;10(19):2814-28171;10(19):2814-2817PPIPPIPPIPPI作用机制新见解作用机制新见解作用机制新见解作用机制新见解氧自由基氧自由基(*O2)和和羟自由基羟自由基(OH)，是重要的致病因素之，是重要的致病因素之一一羟自由基来自氧自由基（羟自由基来自氧自由基（(*O2)）和过氧化氢（和过氧化氢（H2O2）,在有微量在有微量金属（与缺血、酸中毒有关）介导时经金属（与缺血、酸中毒有关）介导时经Haber-Weiss反应，在黏膜反应，在黏膜氧化酶作用下产生氧化酶作用下产生中性粒细胞死亡或凋亡在胃溃疡的发生中起重要作用中性粒细胞死亡或凋亡在胃溃疡的发生中起重要作用,DNA受到活受到活性氧的氧化性伤害，从而发生断裂。性氧的氧化性伤害，从而发生断裂。BiochemicalPharmacologyHydroxylradicalscavengingreactivityofprotonpumpinhibitorsVolume71,Issue9,28April2006,Pages1337-1341小小小小 结结结结在重症病人抢救过程中，应警惕在重症病人抢救过程中，应警惕SRMD的发生的发生SRMD的发生，加重了病情的发展的发生，加重了病情的发展胃内胃内pH4,可预防可预防SU的发生的发生胃内胃内pH6,可治疗可治疗SUBPPIPPI作用机制有新见解作用机制有新见解:新抗氧化剂新抗氧化剂重视应激肠黏膜损伤的研究重视应激肠黏膜损伤的研究资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱