吉西他滨联合顺铂方案治疗复发性三阴性乳腺癌的疗效观察.pdf

62中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药吉西他滨联合顺铂方案治疗复发性三阴性乳腺癌的疗效观察The Clinical Observation of Gemcitabine Combined with Cisplatin Regimen on Recurrent Triple-Negative Breast Cancer申鹏，刘正义，闫园，于博凡，于洋*作者简介申鹏，男，主治医师，专业方向：乳腺癌综合治疗。E-mail：。通讯作者于洋，男，副主任医师，专业 方 向：乳 腺 癌 综 合 治 疗。E-mail：。河南省人民医院乳腺外科，郑州 450000SHEN Peng,LIU Zheng-yi,YAN Yuan,YU Bo-fan,YU Yang*Department of Breast Surgery,Henan Provincial Peoples Hospital,Zhengzhou 450000,China摘要目的：探究吉西他滨联合顺铂方案在蒽环、紫杉类药物治疗后复发性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的应用效果。方法：选取 2019 年 1 月2021年 1 月期间某院收治的 81 例蒽环、紫杉类药物治疗后复发性 TNBC 患者作为研究对象，采用随机、单盲试验研究方法，依据随机数字表法分为 A 组（n=40）和 B 组（n=41）。A 组患者给予注射用盐酸吉西他滨联合卡培他滨片治疗，B 组患者给予注射用盐酸吉西他滨联合注射用顺铂治疗。比较两组临床疗效、血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 153（CA153）、糖类抗原 125（CA125）水平变化、生活质量情况欧洲癌症研究与治疗组织生命质量量表（EORTC QLQ-C30）、不良反应发生情况及治疗后 2年内患者的预后情况。结果：治疗后，B 组治疗总有效率（82.93%）高于A 组（60.00%，P0.05）。两 组 血 清 CEA、CA153、CA125 水 平 均 降低（P0.05），且 B 组低于 A 组（P0.05）。两组 EORTC QLQ-C30 评分在疲劳、失眠方面均降低（P0.05），且 B 组低于 A 组（P0.05）；两组EORTC QLQ-C30 评分在总体健康方面均升高（P0.05），且 B 组高于 A组（P0.05）。两组患者治疗期间不良反应总发生率比较无统计学差异（P0.05）。B 组患者 2 年内复发率（14.63%）低于 A 组（40.00%，P0.05），中位无进展生存期（6.651.45）个月长于 A组（4.261.23）个月，P0.05，稳定病例数（58.54%）高于 A 组（30.00%，P0.05）。结论：与吉西他滨联合卡培他滨相比，吉西他滨联合顺铂治疗方案在蒽环、紫杉类药物治疗后复发性 TNBC 患者中临床疗效更佳，可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，提高生活质量，改善预后。关键词吉西他滨；顺铂；蒽环；紫杉类药物；三阴性乳腺癌；复发中图分类号 R737.文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-062-07DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.011Abstract Objective:To investigate the effect of gemcitabine combined with cisplatin regimen on patients with recurrent triple-negative breast cancer(TNBC)following anthracycline and taxoid drug treatment.Methods:81 patients with recurrent TNBC treated with anthracycline and paclitaxel drugs admitted to a certain hospital between January 2019 and January 2021 were selected as the study subjects.A randomized,single blind trial was conducted,and they were divided into group A(n=40)and group B(n=41)using a random number table method.Group A patients were treated with gemcitabine hydrochloride for injection combined with capecitabine tablets,while group B patients were treated with gemcitabine hydrochloride for injection combined with cisplatin for injection.Compare the clinical efficacy,changes in serum tumor markers carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 153(CA153),carbohydrate antigen 125(CA125)levels,quality of life European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30(EORTC QLQ-C30),incidence of adverse reactions,and prognosis of patients within 2 years after treatment between two groups.Results:After treatment,the total effective rate of treatment in group B(82.93%)was higher than that in group A(60.00%,P0.05).The serum levels of CEA,CA153,and CA125 in both groups decreased(P0.05),and group B was lower than group A(P0.05).The EORTC QLQ-C30 scores of both groups decreased in fatigue and insomnia(P0.05),and group B was lower than group A(P0.05);The EORTC QLQ-C30 scores of both groups increased in overall health(P0.05),and group B was higher than group A(P0.05).There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups of patients during treatment(P0.05).The recurrence rate within 2 years in group B patients(14.63%)was lower than that in group A(40.00%,P0.05),the median progression free survival(6.65 1.45)months was longer than that in group A(4.261.23)months(P0.05),and the number of stable cases(58.54%)was higher than that in group A(30.00%,P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均签署知情同意书。纳入标准：符合中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018 版）6中乳腺癌相关诊断标准，且均接受穿刺检查明确为 TNBC 者。均为首次复发者。复发后均未进行放化疗治疗者。具有可测量及能够明确诊断的病灶者。预期生存期为 3 个月及以上者。排除标准：患有认知障碍，不能明确表述自身意愿者。合并其他重要脏器严重病变者。合并其他恶性肿瘤者。患者未完成全部治疗，中途退出者。1.2 治疗方法A 组患者给予注射用盐酸吉西他滨浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20093418，规格1.0g（按 C9H11F2N3O4计）联合卡培他滨片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20133365，规格 0.5g）：将注射用盐酸吉西他滨 1000mg/m2加至150ml 氯化钠注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字 H20056758，规格 50ml0.45g）中，静脉64中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药滴注，d1、8。口服卡培他滨片 250mg/m2，d114。B 组患者给予注射用盐酸吉西他滨联合注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字 H37021356，规格 30mg）方案进行治疗，注射用盐酸吉西他滨用法用量与 A 组相同。将注射用顺铂 75mg/m2加至200ml 氯化钠注射液中静脉滴注，d13。21 天为1 个疗程。根据患者的化疗情况，治疗 36 个疗程，化疗前给予水化、止吐、抗过敏等处理。在治疗 3 个疗程后评估患者的临床疗效。1.3 观察指标（1）临床疗效。根据实体瘤治疗疗效评价标准：RECIST7评估患者的临床疗效：分别于治疗前后评估患者病灶等级，并将其划为型、型、型，分别表示渐增型、平台型、流出型，若存在多种类型则归为混合型，根据其上升、下降趋势评价患者的治疗效果。完全缓解：患者原发病灶完全消失，持续时间在 1 年以上，且患者病灶等级明显降低。部分缓解：患者病灶等级有所降低，且最大病灶直径降低 30%及以上。治疗无效：出现新病灶或患者最大病灶直径降低不足 30%，或患者的最大病灶直径扩大 5mm。治疗有效率（%）=（完全缓解+部分缓解）例数/每组总例数 100%。（2）肿瘤标志物。分别于治疗前后采集患者清晨空腹外周静脉血 3ml，4静置 30min，采用Microfuge 16 台式微量离心机（美国贝克曼库尔特公司，r=12.5cm），以 3000r/min（4）离心10min 后，取血清。采用电化学发光法检测患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类 抗 原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125），试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司。（3）欧洲癌症研究与治疗组织生命质量量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Ques-tionnaire Core 30，EORTC QLQ-C30）。分别于治疗前后通过 EORTC QLQ-C30 评分评价患者的生活质量，对患者疲劳、恶心呕吐、失眠、食欲丧失、便秘症状及总体健康进行评分，总体健康总得分越高，表示患者的生活质量越高；症状总得分越高，表示患者的生活质量越低8。（4）不良反应发生情况及预后。观察并记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况：肝功能不全（典型症状表现为食欲减退、恶心、乏力、黄疸、皮肤瘙痒、下肢水肿或腹水、腹泻、腹胀、血液凝固障碍、出血、肝掌和蜘蛛痣等）、恶心、胃肠道反应（腹痛、消化不良、胀气、饱胀感或不适等症状）、腹泻（排便次数明显增多、粪便稀薄或呈水样，并伴有腹部不适）、脱发（头发数量明显减少或掉发）。此外，以门诊复查的方式对患者随访 2 年，并记录患者在2 年内的复发情况（随访期内出现新病灶或疾病复发）、无进展生存期、稳定病例（随访期内保持疾病稳定状态患者）情况。1.4 统计学方法应用 SPSS 23.0 软件进行数据的处理分析。计数资料以n（%）表示，采用2检验；计量资料以xs表示，采用t检验。P0.05），具有可比性（表 1）。2.2 临床疗效B 组治疗总有效率（82.93%）高于 A 组（60.00%，P0.05）。治疗后，两组血清CEA、CA153、CA125 水平均降低（P0.05），且B 组低于 A 组（P0.05）（表 3）。2.4 EORTC QLQ-C30 评分治 疗 前，两 组 EORTC QLQ-C30 评 分 比 较65第 21 卷2024 年第 2 期抗 肿 瘤 用 药表 1两组基线资料比较组别TNM 分期n（%）BMI（xs，kg/m2）经期状态n（%）期期绝经未绝经A 组（n=40）23（57.50）17（42.50）23.162.3623（57.50）17（42.50）B 组（n=41）21（51.22）20（48.78）23.153.4119（46.34）22（53.66）2/t值0.3220.0151.01P值0.5700.9880.315组别进展位置n（%）病程（xs，月）婚姻状况n（%）局部复发远处转移未婚或离异已婚A 组（n=40）28（70.00）12（30.00）23.465.1612（30.00）28（70.00）B 组（n=41）26（63.41）15（36.59）24.656.1211（26.83）30（73.17）2/t值0.395-0.945 0.100P值0.5300.3480.752 组别高脂血症n（%）高血压n（%）吸烟史n（%）饮酒史n（%）年龄（xs，岁）A 组（n=40）6（15.00）8（20.00）12（30.00）13（32.50）48.268.79B 组（n=41）8（19.51）9（21.95）15（36.59）11（26.83）49.119.132/t值0.288 0.046 0.395 0.312-0.427P值0.591 0.829 0.530 0.576 0.671TNM：国际通用肿瘤分期；BMI：体重指数 表 2两组临床疗效比较 n（%）组别完全缓解部分缓解治疗无效治疗总有效率A 组（n=40）11（27.50）13（32.50）17（42.50）24（60.00）B 组（n=41）15（36.59）19（46.34）6（14.63）34（82.93）2值-5.234 P值-0.022 表 3两组肿瘤标志物水平比较 xs组别CEA（ng/ml）CA125（U/ml）CA153（U/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A 组（n=40）35.334.1516.552.78a64.224.2135.464.11a17.552.1611.332.49aB 组（n=41）35.463.1611.252.46a64.334.0125.113.19a17.524.138.951.46at值-0.159 9.092-0.120 12.679 0.041 5.263 P值0.874 0.0010.904 0.0010.968 0.001CEA：癌胚抗原；CA125：糖类抗原 125；CA153：糖类抗原 153；与同组治疗前比较：a：P0.05。下同66中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药 表 4两组 EORTC QLQ-C30 评分比较 xs，分组别疲劳恶心呕吐失眠治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A 组（n=40）63.995.1557.895.44a47.154.6448.223.5670.335.4146.074.87aB 组（n=41）64.154.1551.894.12a47.115.1148.453.9870.775.4541.284.29at值-0.154 5.605 0.037-0.274-0.365 4.700 P值0.878 0.0010.971 0.785 0.716 0.001组别食欲丧失便秘总体健康治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A 组（n=40）65.494.1864.153.59 58.146.4958.183.8971.335.1582.554.11aB 组（n=41）66.484.3164.663.1958.896.1158.384.5471.365.8787.134.09at值-1.049-0.676-0.521-0.213-0.024-5.027P值0.297 0.501 0.604 0.832 0.981 0.05）。治疗后，两组 EORTC QLQ-C30 评分在疲劳、失眠方面均降低（P0.05），且 B 组低于 A 组（P0.05）；两组 EORTC QLQ-C30评分在总体健康方面均升高（P0.05），且 B 组高于A 组（P0.05）（表 4）。2.5 不良反应及预后情况两组患者治疗期间不良反应的总发生率比较无统计学差异（P0.05）。B 组患者 2 年内的复发率（14.63%）低 于 A 组（40.00%，P0.05），中位无进展生存期（6.651.45）个月长于 A 组（4.261.23）个月，P0.05，稳定病例数（58.54%）高于 A 组（30.00%，P0.05）（表 5）。67第 21 卷2024 年第 2 期抗 肿 瘤 用 药3 讨论乳腺癌是临床常见的引起女性死亡的恶性肿瘤之一。流行病学调查发现，我国女性乳腺癌的发病率约为 41.82/10 万9。TNBC 患者对于内分泌治疗、靶向治疗的反应性均较差，更易在早期出现复发、转移，且患者预后较差10。目前，化疗是临床治疗 TNBC 的主要治疗手段，蒽环、紫杉类药物是TNBC 患者的首选化疗方案。蒽环类药物可嵌入肿瘤细胞的 DNA 双链碱基，影响其 DNA 复制。紫杉类药物为红豆杉属植物紫杉的次生代谢产物，可通过促进微管的正常循环而干扰肿瘤细胞分裂。但仍有约 40%的 TNBC 患者在经蒽环、紫杉类药物化疗后出现耐药、复发，因此需要选择其他化疗药物进行治疗11-12。吉西他滨是一种细胞周期特异性抗代谢类药物，可作用于 DNA 合成期的肿瘤细胞，阻止 G1 期向 S 期进展，目前在非小细胞肺癌、乳腺癌等疾病的化疗中应用较多13。吉西他滨联合卡培他滨是临床治疗复发性 TNBC 患者的常用方案，但其整体疗效欠佳。顺铂是第一代铂的金属络合物，可与肿瘤细胞 DNA 形成链间及链内交链，干扰肿瘤细胞增殖，对乳腺癌、肺癌等均具有较好的临床疗效14。吕建男等15研究发现，吉西他滨联合顺铂方案对蒽环、紫杉类药物耐药复发性 TNBC 患者的临床疗效与长春瑞滨联合顺铂方案相仿，但吉西他滨联合顺铂方案的不良反应较少，更有利于延长患者无进展生存期。本研究发现，B 组治疗总有效率（82.93%）高于 A 组（60.00%，P0.05）；B 组患者 2 年内的复发率（14.63%）低于 A 组（40.00%，P0.05），中位无进展生存期（6.651.45）个月长于 A 组（4.261.23）个月，P0.05，稳定病例数（58.54%）高于 A 组（30.00%，P0.05）。以上结果提示，与吉西他滨联合卡培他滨相比，吉西他滨联合顺铂方案对蒽环、紫杉类药物治疗后复发性 TNBC 患者具有更好的治疗效果。吉西他滨可迅速吸收，在体内经脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢转化成活性成分氟尿嘧啶，通过抑制肿瘤细胞 DNA合成和核糖核苷酸还原酶活性，促进肿瘤细胞凋亡，抑制转移16。顺铂是以二价铂为中心同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，可抑制 DNA复制，且与多种抗肿瘤药物联用不易产生交叉耐药性17，提示吉西他滨联合顺铂方案可有效抑制肿瘤细胞增殖，并防止其复发。肿瘤标志物是特征性存在于肿瘤细胞，或因肿瘤而产生的物质18。CEA 是一种广谱肿瘤标志物，既往应用于结直肠癌的诊断，近年来发现其在消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌患者中表达水平也会升高19。CA153、CA125 均为糖类抗原，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、结肠癌等患者体内高表达20。本研究发现，经治疗后，两组血清CEA、CA153、CA125 水平均降低（P0.05），且B 组低于 A 组（P0.05），提示与吉西他滨联合卡培他滨相比，吉西他滨联合顺铂方案可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，抑制肿瘤细胞的复制活性。对于蒽环、紫杉类药物治疗后复发性 TNBC 患者而言，改善其生存质量是目前临床治疗的重要目标之一。而化疗不良反应、肿瘤恶液质、精神心理状态不佳等均可降低患者的生存质量21。EORTC QLQ-C30 是临床用于评价恶性肿瘤患者生存质量的常用工具，具有良好的信度和效度。本研究发现，治疗后，两组 EORTC QLQ-C30 评分在疲劳、失眠方面均降低（P0.05），且 B 组低于 A 组（P0.05）；两组 EORTC QLQ-C30 评分在总体健康方面均升高（P0.05），且 B 组高于 A 组（P0.05），这与临床报道中吉西他滨联合顺铂方案的不良反应低于吉西他滨联合卡培他滨方案的结论并不一致22。这可能与本研究纳入样本量较少，对结果产生一定68中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药的偏倚有关。今后将进行大样本量的研究，进一步探讨 2 种治疗方案在不良反应方面的优劣性。综上所述，与吉西他滨联合卡培他滨相比，吉西他滨联合顺铂方案在蒽环、紫杉类药物治疗后复发性 TNBC 患者中治疗效果更佳，可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，提高生活质量，改善预后，但仍需进一步研究证实。参 考 文 献1 高金亮，赵楠，张浩，等.TAC 与 TP 方案应用于三阴性乳腺癌中的近期疗效与安全性分析J.中国合理用药探索，2019，16（4）：69-71，75.2 李丽，郑玉荣，张静，等.MRI 参数与三阴性乳腺癌组织病理学分级及淋巴结转移的相关性研究J.中国中西医结合影像学杂志，2020，18（4）：374-378.3 肖志，罗沙阳，毛杰，等.剂量密集型蒽环序贯紫杉醇脂质体与蒽环序贯多西紫杉醇在局部晚期 HER-2 阴性乳腺癌新辅助化疗中的疗效及安全性比较J.中国普通外科杂志，2020，29（12）：1487-1493.4 高春燕，赵振慧，刘炜，等.GP 或 NX 方案在复发转移性三阴性乳腺癌患者中的临床疗效与毒副反应评价J.肿瘤药学，2022，12（1）：60-64.5 李航，刘晓敏，王小龙.吉西他滨联合顺铂治疗耐药性晚期乳腺癌的临床疗效及对患者预后的影响J.癌症进展，2022，20（21）：2202-2205.6 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018 版）J.中华肿瘤杂志，2018，40（9）：703-713.7 杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准：RECISTJ.循证医学，2004，4（2）：85-90，111.8 刘丽娟，韩艳，杨菊花.老年乳腺癌患者生活质量与社会支持相关性J.中国老年学杂志，2012，32（8）：1666-1668.9 齐丽，邱海霞，李倩.动态对比增强 MRI 分型对乳腺癌患者预后的预测价值分析J.癌症进展，2023，21（15）：1669-1671.10 WON KA，SPRUCK C.Triple-negative breast cancer therapy：current and future perspectives（review）J.Int J Oncol，2020，57（6）：1245-1261.11 KEENAN T E，TOLANEY SM.Role of immunotherapy in triplenegative breast cancerJ.J Natl Compr Canc Netw，2020，18（4）：479-489.12 许小芳，柴姣，朱卫伟.蒽环类药物化疗对乳腺癌术后患者血清心肌、氧化应激标志物及心脏彩超指标的影响及相关性J.癌症进展，2021，19（2）：167-170.13 RUI MJ，SHI FH，SHANG Y，et al.Economic evaluation of cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine for the treatment of first-line advanced metastatic triple-negative breast cancer in China：using Markov model and partitioned survival modelJ.Adv Ther，2020，37（9）：3761-3774.14 吴军，戴明.安罗替尼联合吉西他滨+顺铂方案治疗三阴性乳腺癌效果分析J.中华实用诊断与治疗杂志，2021，35（8）：779-782.15 吕建男，李国明，李建红，等.不同化疗方案对蒽环和紫杉类药物治疗后复发的三阴性乳腺癌患者的疗效及安全性研究J.中国中西医结合外科杂志，2023，29（1）：61-66.16 岳健，胡南林，王雪，等.吉西他滨联合奈达铂治疗人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性J.中华肿瘤杂志，2021，43（8）：883-888.17 余花艳，仓顺东，史中州.白蛋白结合型紫杉醇联合铂类药物治疗晚期转移性三阴性乳腺癌的临床价值分析J.癌症进展，2021，19（20）：2102-2104，2108.18 韩敬茹.早期三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗联合化疗的研究进展J.中国肿瘤临床，2021，48（19）：1019-1022.19 马丽娟，王蕴，李殿明.肺癌患者血清 CEA、CYFRA21-1、ALP、ALB 与 KPS 评分的相关性及诊断价值分析J.检验医学与临床，2022，19（4）：454-458.20 张宁梅，杜伟平，杨静玲.不同病理分期乳腺癌患者血清CA153、CA125 表 达 变 化 差 异 分 析J.实 用 癌 症 杂 志，2020，35（11）：1762-1764.21 LEON-FERRE RA，HIEKEN TJ，BOUGHEY JC.The landmark series：neoadjuvant chemotherapy for triple-negative and HER2-positive breast cancerJ.Ann Surg Oncol，2021，28（4）：2111-2119.22 唐朝锋.吉西他滨联合顺铂或卡培他滨在发生耐药性的晚期乳腺癌临床治疗中的应用效果J.北方药学，2019，16（1）：19-20.收稿日期：2024-01-15（编辑：田雪）