药源性肾损害 课件.pdf

药源性肾损害山东大学第二医院 概述肾脏在物质的排泄、体液的控制、电解 质平衡以及激素内环境稳定等方面均起 重要作用。肾脏也是体内特别易受到药物毒性影响 的器官之一。药源性肾损害发病机制临床类型常见药物防治措施危险因素1.肾脏生理学特点2.年龄3.药物因素4.1.肾脏生理学特点与药源性肾损害肾脏血流丰富：0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输细胞表面积二增加接触方lGBM滤过特性：大分子抗原-抗体复合物 1逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒PH变化，影响药物代谢增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢产物?2.机体状态与年龄因素口离 毒暴游糖尿病 心衰 肝硬化特殊状态 脱水 休克部分增加,1.肾血流不足，肾缺血造成药物的肾毒性增 加。2.药物与血浆1竭，3.药物因素药物本身具肾毒性，大剂量、长期使用更是 雪上加霜，因药物过量或不合理应用而出现 的毒性反应。多种药物合用，引起药源性肾病的危险性加4.过敏体质。主要由变态反应介导的药物变态反应，包括I型、n型及IV 型变态反应。可能与遗传因素有关。药源性肾损害机常见药物防治措施3.药源性肾损害的发病机理与药物剂量无关包括过敏反应（新 青、磺胺类引起急性间质性肾炎）和 抗原-抗体篁合物（青霉胺致肾脏的 损害）的作用。肾缺血因素 原有CRF、动脉硬化 和糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水、不合理伍用药物等 ATN发生率增高；与用药剂量和疗程呈 正相关。直接损伤肾小管上皮 细胞。如影响细胞膜通透 性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或 促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。药物本身或代谢产物 形成结晶，引起梗阻。抗癌药引起高尿酸血 症，磺胺药结DS晶等。药源性肾损害常见药物防治措施药源性肾损害的常见临床类型L肾小管-肾间质疾病：包括肾性尿崩 症、低钾性肾病、肾小管酸中毒、肾小，管间质性肾炎（包括肾乳头坏死）。症状和体征 为多尿、口干和多饮等。2.肾小球疾病或肾小球微血管病：肾小 球肾炎（微小病变肾病、膜性肾病）、溶 血尿毒综合征、小血管炎（急进性肾小球3.急性肾衰竭(ARF)：肾前性ARF、急性肾小管坏死(ATN)、急性肾小管间质性 肾炎(AIN)、肾后梗阻等所致ARF。-在急性药源性肾衰中，每日尿量少于40 0 ml的情况少见。-临床特点：急骤起病，肾功能急剧恶化；常以肾小管功能损 害最为突出，可伴有不同程度的肾小球功能损害；部分可同 时伴有药物过敏或中毒的局部或全身症状(如药疹、药物热、贫血和肝功能损害等);累及肾小球或微血管者可伴肾炎综合4.慢性肾衰竭（CRF）：多由慢性肾小管间质性 肾炎发展而来。历时数月或数年。-症状和体征可见乏力、恶心、呕吐、贫血、高血钾、低 血钙、高血压、水肿等。-临床特点：常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病；表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多；可伴有各类电解质 紊乱、肾性贫血、肾小管酸中毒；肾功能异常（肾小管 损害突出）；双侧肾脏萎缩。药源性肾损害的常见病理类型各种药物对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因此肾脏组织学变化不同不同药物可导致相同的肾脏病理改变，一种药物也可导致不同的病理类型O肾小管-间质受肾小球和肾血 累最为常见愧阻性肾两者，管受累较少一、急性肾小管坏死(ATN)药物因素其他因素欧州透析移植协会报道398例急性肾衰(ARF)由各种药物引起的ATN为222例占55.8%病理变化主要表现为近曲肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小肾小球。56%:、急性间质性肾炎(AIN)药物因素其他因素约占病因不明ARF的8-13%,又据欧州透析移植 协会报道398例ARF中由各种药物引起的AIN为 176例，占44.2%。AIN常由于青霉素族（如半合成青霉素、新 型青霉素I、II、III、青霉素G、氨年青霉 素等）及头抱菌素类的过敏反应所致。肾间质呈变态反应性炎症改变，表现为肾间质高度水肿、有多热嗜酸细胞、淋巴细胞及旗；IgG、C3在，J见肾小管 上皮细胞嘎引起肾小管-间质损害的药物抗生素类:型:一 霉苇锋胺 新素青素羟素先磺、I z(x 素 霉 青1=一目II III）氨革青霉羟哌嗪青霉氧哌嗪青霉头抱拉定I利gi乙胺丁醇 庆大霉素 粘菌素 万古霉素 红霉素四环素卡那霉素 托布拉霉素 氯霉素 肤喃妥英 环丙氟哌酸 土霉素.隼力霉素ooO引起肾小管二间质损害的药物利尿药：速尿 氨苯喋咤 氯嚷酮嚷嗪类 利尿酸 替尼酸引起肾小管-间质损害的药物非类固醇类抗炎药布洛芬炎痛喜康阿期匹林安替匹林保太松 消炎痛 非那宗 安乃近引起肾小管-间质损害的药物其它：-苯妥英钠-别喋吟醇-冠心平-青霉胺-卡马西平-非那西汀一苯正比妥 西米替丁 硫唾喋吟 奎宁2-甲基多巴 扑热息痛三、肾小球肾炎肾小球病变为主-由非类固醇消炎药、利福平、青霉胺所致的肾 损害可以肾小球受累为主。-病理变化：利福平可引起；消炎痛、青霉胺或青霉素可引起 药源性肾损害的临床表现其它急性梗 阳性肾临床表现急性肾炎综合 征或肾病综合急性肾衰综急性过敏性间 质性肾炎综合病、急性肾衰综合征药物肾毒性 所致的急性 肾衰综合征 多为非少尿 型，每日尿 量常大于血肌酊、尿素 氮迅速升高，肌酎清除率 下降，尿比 重及尿 压下降，可 伴代酸及电杂 时，老年患 者常不可恢 复，而逐渐演 变CRF,需依 赖透析以维 持生命停药后肾功能 卜渐恢复，肌 f 酊清除率复升，进入多 尿期后，血肌 醉及尿围肾小管上皮细 胞的功能及 结构恢复正 常，则需半年:、急性间质性肾炎综 合征1、全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴 结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高，血IgE升高。2、尿检异常:血尿占95%,1/3有肉眼血尿 一见于利福平、新青霉一B边滁密竹楸南多，为无菌性白细胞尿，嗜酸性白细胞占 30%,可出现白细胞管型或红腌管虞蛋白尿，可呈少尿型ARF表现，老年患者更多见-由于药物免疫反应导致肾小球肾炎，临床表现 蛋白尿、血尿、高血压及水肿-少数呈NS表现,或伴GFR下降-突发无尿、尿素氮迅速升高，肾图示梗阻图形-梗阻解除，尿量增多，尿素氮、血肌酊降至正药源性肾损害发病机制 临床类型常见药物防治措施常见引起肾损害的药物氨基糖贰类：新霉素，庆大霉素，妥布霉素 头抱菌素类：头抱睡咤，头抱睡吩，头抱嗖琳等 青霉素类：氨芾西林，青霉素G等 四环素类：四环素，去甲金霉素磺胺类：磺胺嗦咤，磺胺甲基异嗯口坐等其他：利福平，万古霉素抗真菌类：二性霉素B等抗病毒类：阿昔洛韦、阿德福韦等常见引起肾损害的药物叫口朵美辛、布洛芬、双氯芬酸、舒林酸、托美丁、氨基比林、对乙酰氨基 酚、阿斯匹林、保泰松、安乃近等环磷酰胺、环抱素A、FK506等 丝裂霉素C、顺粕、甲氨喋吟、多柔米星卡托普利、依那普利等任何含碘造影剂 防己，木通等利尿剂：氨苯蝶咤、依他尼酸（利尿酸）、吠睡米（速尿）等 脱水剂：甘露醇等1.氨基糖试类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素-肾毒性大小与分子结构中NH?+基团数目相关，数目越多则易与生物膜相互作用而毒性 强。常用药物中NHH数目:新霉素6,庆大霉素5、妥布霉素5,丁胺卡那4,链霉素3。A肾毒性与用药时间、剂量有关 一般于用药5-7天起病,7-10天时最强 尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加 非少尿型ARF(ATN)最常见，伴肾性失钾和失 镁 危险因素：高龄、脱水、合用其他肾毒性药2.B内酰胺类抗生素本身无明显肾毒性,主要引起过敏性间质性肾炎（AIN）或急性肾小管坏死（ATN）A严重程度与药物剂量无关A临床表现轻重不一,潜伏期2天至数周，起病突然 表现为血尿、轻中度蛋白尿、无菌性白细胞尿尿沉渣可见大量嗜酸性粒细胞（占白细胞比例，；：A外周血嗜酸性粒细胞增多,在IgE升高 3.磺胺类抗生素肾损害有3种类型：-(1)磺胺结晶引起尿路梗阻导致肾损伤最多见。与药物在尿中的浓度、溶解度以及尿液PH有关 临床表现为血尿、肾绞痛、尿中可检到磺胺结晶，甚至少尿无尿、ARFo 防治：增加液体入量，碱化尿液-(2)过敏反应，导致急性间质性肾炎或肾病综合征-(3)偶可弓|发溶血性贫血(主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者),因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作用或阻塞肾小管而4.核昔类抗病毒药阿昔洛韦-合成的核甘类抗病毒药,主用于治疗单纯疱疹感染-肾功正常时,30%90%以原型自尿中排出。-当血浆浓度20 ug/ml时，可发生肾毒性,此时肾脏药物浓度可20倍于 血浆水平。本剂在水中溶解度2.5g/L,但尿中低,故在肾小管（主要在 集合管）处形成结晶,致梗阻-临床表现为血尿蛋白尿、白细胞尿和结晶尿（针形结晶），可有血肌酎 增高，但此多为暂时性,停药可恢复。-原有肾疾患、脱水者更易发生肾损伤。-机制：阿昔洛韦在肾小管内沉积、发生毒性免疫反应或超敏反应等引 起肾内梗阻所致5.核昔类抗病毒药阿德福韦、齐多福韦-核苜类似物,用于抗DNA病毒，临床用于治疗乙肝、HIVo-近端肾小管坏死和间质纤维化,有时伴近端小管转运障碍-临床表现有Fanconi综合征（糖尿、磷尿、氨基酸尿）；重则急性肾衰竭-发病机制可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子的改变有关-应注意用药前水化 一 6.抗结核药利福平-常见不良反应是胃肠道反应及肝毒性。但其引发的ARF预后严重。-多发生于间歇用药或中断治疗后再次服用者（间隔数日至数年），极 少数也可发生于持续用药过程中-服药后23d内出现“流感”样症状、腹痛、腹泻、肌痛、气喘、胸 闷。肾脏损害多见少尿/无尿型ARF,蛋白尿、血尿或一过性白细胞 尿；常伴血液系统异常：贫血为主、可有WBC增高和（或）PLT下降；部分伴肝功异常；血清中常可检到抗利福平抗体。肾活检主要呈间 质性肾炎改变-利福平引起的ARF与免疫机制有关，利福平结合血浆自蛋白激活体液 免疫。产生抗体并形成利福平-抗利福平抗体复合物，吸附于红细胞、血小板、肾小管上皮细胞膜上，形成三重免疫复合物，激活补体 系统，对上述靶细胞造成损伤。7.抗真菌药两性霉素B(amphotericin B,AmB)-广谱抗真菌药，肾毒性是其最主要的不良反应之一，发病率可达 20%80%I-主要特征是肾小球血流动力学的改变，引起肾小球滤过率下降和 一过性蛋白尿随后伴有多尿。-如果血压维持不变，AmB所致肾血管张力的增加可致肾血流量和 肾小球滤过率下降约35%40%。AmB肾毒性机制主要有两种假说,一种是药物对上皮细胞膜表面的麦角固醇的直接作用，另一种是 药物引起血管收缩和张力增加9.NSAID和止痛药机制：主要与竞争性抑制环氧化酶，从而抑 制前列腺素(PG)合成，引起肾血管收缩、肾 血流减少，缺血性肾损伤；大剂量NSAID和止 痛药可以对肾小管产生直接毒性作用止痛药肾损害多见于30-65岁女性,女:男约3-6:1许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾史,且累积剂量2 kgNS A ID和止痛药肾乳头坏死最常见,约占90%。、-慢性肾乳头坏死：早期无症状，逐渐出现夜尿增多和尿浓缩功能下降,失钠性 肾病，肾小管性酸中毒(RTA),半数以上有无菌性脓尿.蛋白尿常为轻中度,罕有 2g/d,偶有坏死肾乳头脱落，可出现血尿，如出现嵌顿则可有肾绞痛，常伴肾功 能突然下降.-急性肾乳头坏死：表现为突发性肉眼血尿，肾绞痛及严重氮质血症.间质性肾炎 大多数有血尿；80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF 无明显全身过敏症状，很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿 NSAID引起的单纯ARF并不常见，但在老年合并肝肾疾病或血容量不足等情况 下，ARF的发生率可明显升高.表现为用药几天后出现少尿与肾功能水平不 符的血钾增高，多无蛋白尿10.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI选择性扩张肾小动脉（出球入球），使依赖血管收缩维持GFR的病 人失去代偿调节机制，出现GFR下降，甚至出现ARF。危险因素：（双侧）肾动脉狭窄或血栓形成、心衰、血容量不足、合用利 尿剂/NSAID、原有肾功能减退者，故凡有上列数种情况时慎用临床表现为无症状性血肌酎升高，GFR降低、部分患者表现为急性过敏性间质性肾炎 肾病综合征（膜性肾病）多见于应用卡托普利的患者，可能与其侧链 上的筑基有关11.抗肿瘤药-顺铀最常见抗肿瘤药、细胞增殖抑制剂，广泛用于睾丸癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨癌和头颈癌等实体瘤的治疗-呈剂量依赖性，以肾小球与肾小管均受损为特征-肾衰常在用药3-5天后出现，主要表现为氮质血症、多尿和肾功能衰竭 线粒体损伤是Cis的一个重要的细胞毒性作用位点，氧化性损伤可能是其中细胞 死亡的重要机制。肾毒性机制可能为Cis经有机阳离子转运蛋白2(0 CT2)主动转运进入细胞，与亲核 性物质如DNA结合，引起DNA单链和双链的断裂,导致蛋白激酶活化，并激活p53蛋白12.抗肿瘤药-丝裂霉素C主治泌尿系统及消化系统肿瘤单次静脉注射可诱发ATN 肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血、病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内 纤维丝沉积、肾小球硬化、坏死和间质纤维化。这些改 变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好13.抗肿瘤药-甲氨蝶吟甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)在恶性肿 瘤如绒膜癌、其他滋养层肿瘤的治疗中是作 为抗代谢药物使用，它可抑制二氢叶酸还原 酶。MTX及其代谢产物7-氢甲氨蝶吟在肾内管道,尤其是肾小管阻塞是引起肾损伤的主要因素14.抗肿瘤药-多柔比星多柔比星(doxorubicin,Dox)属于意 环类抗生素，具有良好的抗肿瘤特性。长期使用Dox可引起肾病综合征，表现为 局灶性肾小球硬化、肾小管萎缩。-Dox肾毒性可能与ROS生成，引起DNA链断裂有关。-研究表明，肝微粒体代谢酶如细胞色素P450还原酶可还原Dox 为能引发活性氧生成的半醍自由基。同时,血小板激活因子和 血栓素B2可能也参与了Dox的肾毒性作用。-实验表明，血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-1)、5-脂氧合酶抑约30%接受CsA治疗的患者会出现中重度肾功能失调。临床表现：（l）ARF,由肾血流动力学改变引起，常为剂量依赖性，减药或停 药可恢复。（2）CRF,多见于疗程长者，病理呈慢性肾间质纤维化、肾小管 萎缩、局灶节段性肾小球硬化。（3）偶见溶血尿毒综合征、高血压和电解 质紊乱（高钾高氯性酸中毒、低镁血症）。机制：CsA引起肾局部内皮素释放增加，肾血管收缩和内皮细胞损伤引 起缺血，以及对肾小管上皮细胞的直接毒性作用-CsA由细胞色素P450系统代谢，故如同时应用能刺激肝细胞色素P450系统者则会增加本药之血浆廓清,而能抑制P450系统者则CsA血药浓度增加而致肾毒性。-可使CsA血药浓度增加者有红霉素、交沙霉素、酮康嗤、甲氟咪呱、尼卡地平，能降低CsA血药浓度 者有利福平、卡马西平、苯巴比妥等。能增加CsA其肾毒性者有氨基糖甘类抗生素、磺胺甲恶嘤、蔡普生、二性霉素B等。-此外本药肾毒性除与剂量、疗程有关外,还与用药前肝、肾功能状态有关。16.抗甲状腺药物丙基硫氧喀咤（PTU）-可通过引起ANCA相关小血管炎而使肾损伤，出现急性肾 衰竭或肾炎综合征表现。肾病理呈寡免疫复合物性新月 体肾炎改变。、-多同时有其它肾外表现：乏力、体重下降、皮疹、关节 痛、咯血等。实验室检查除尿检异常外，血ANCA呈阳性,是由PTU诱导的多克隆自身免疫反应17.利尿剂利尿剂(diuretics)是一类通过抑制肾小管对水、电解质的重吸收，使尿量排出增多的药物。-各种利尿剂均有潜在的肾毒性，应用后均有引起肾损害可能。-利尿剂引起的肾毒性与该类药物的细胞毒作用、免疫反应、过敏反应和代谢紊 乱等不良反应有关,应尽量避免与肾毒性药物联用，防止加重肾损害。渗透性利尿剂甘露醇致渗透性肾病较多见，占利尿剂肾损害的40.97%-甘露醇可自由通过肾小球滤过膜，能被近端肾小管重吸收，但不能被分解，从 而不断堆积,形成渗透梯度，引起细胞内水分积聚,导致肾小管上皮细胞肿胀。-当存在肾脏基础病变、血容量减少时，更容易导致肾小管损害。-主要表现为少尿或无尿，血肌醉、BUN增高。一般在用药早期(24h内)无明显肾毒 性,随用药时间延长，累积量增加而肾损害加重18.造影剂造影剂肾病(Contrast-induced nephropathy,CIN),发生率30-90%,医 院获得性肾衰的第三大原因使用造影剂后48-72 h内，血清肌酊值Scr升高，44.2 umol/L(0.5 mg/dl)或较 基线升高25%以上危险因素：慢性肾脏病、糖尿病、老年、心衰、低蛋白血症、血容量不 足以及大剂量造影剂在短期内反复注射 -(1)直接肾毒性作用，特别是肾小管细胞。(2)肾血流动力学改变：初期有短暂的肾血流增高,但继之为持久肾血管收缩,导致肾缺血缺氧。(3)注射造影剂后尤其是高渗者则血中红细胞变 形、血液粘滞性增高，加重肾髓质低灌注；且造影剂导致血红蛋白氧解离曲线左移,致组织 缺氧。(4)应用造影剂与T-H蛋白作用形成管型，阻塞肾小管。防治：严格掌握造影适应证、减少剂量；注意造影前纠正危险因素，7d 内避免重复造影；水化预防。19.含马兜铃酸类中药关木通、防己、马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风等nenhrcnathv一 A AN）包括二种类型:急性M Z-马兜铃酸肾病（aristolochic acid图184 马兜铃药源性肾损害危险因素 发病机制 临床类型常见药物防治措施预防治疗措施用药前必须询问药物过敏史，各种药物应 严格掌握适应证，避免滥用。(2)注意药物剂量、疗程，用药期内严密监测尿量、尿沉渣及肾功能变化，以便早期发现、及时停药。对老年人或原有肾功能受损者，尽量选择 肾毒性小的药物，并根据其肌酊清除率调整预防治疗措施多种药物并用时注意相互影响。有些可给预防措施，如磺胺等易在尿中形成结晶者用 药期内多饮水，碱化尿液；使用二性霉素B、环抱素A可同时应用钙离子拮 抗剂，以减轻其对肾的影响。I 一旦发现肾损害应立即停用，根据不同药 物种类及其临床表现给予相应处理，如因过敏引起 的间质性肾炎可短期应用肾上腺皮质激素，并禁止使用致敏药及该药的 衍生物。Thank You!Add your company sl ogan