基于数据挖掘探讨中医药防治干眼的用药规律与组方特点.pdf

Vol.33No.Journal of MUC(Natural Sciences Edition)第1期第3 3 卷2024Feb.2024年2 月中央民族大学学报（自然科学版）基于数据挖掘探讨中医药防治干眼的用药规律与组方特点张文晶，颉瑞萍，张花治?，刘雪，曹水清，袁晓彤（1.甘肃中医药大学附属医院，兰州7 3 0 0 2 0；2.甘肃中医药大学，兰州7 3 0 0 0 0；3.甘肃省兰州普瑞眼视光医院，兰州7 3 0 0 3 0）摘要：本文基于数据挖掘，分析中药治疗干眼的用药规律与组方特点。采用中国知网、万方和维普数据库检索有关中药内服制剂防治干眼的临床研究类文献。将符合纳入条件的方剂进行规范化处理并统计用药频次，使用SPSS系列软件进行高频药物的关联规则分子、聚类分析及因子分析。最终提取到3 0 5首复方，共计中药17 2 味，以补虚、清热药为主，枸杞子、菊花、麦冬、生地黄、甘草、熟地黄、白芍、当归、茯苓和牡丹皮是前十位中药。关联规则分析显示菊花-枸杞子是支持度最高的药物组合。结论表明，养阴生津、清热润燥是干眼的基本治法。关键词：干眼；中医药；数据挖掘；用药规律中图分类号：R289.58文献标识码：A文章编号：10 0 5-8 0 3 6（2 0 2 4）0 1-0 0 7 4-0 8干眼（dry eye disease，D ED）是由于角膜前泪膜的质量或数量异常引起泪膜稳定性下降的临床综合征，以眼部干涩不适、视力水平降低为主要表现，属于眼科的常见疾患 。DED的病理因素复杂，不健康的生活习惯和（或）工作方式、内分泌因素、精神心理因素、增龄性因素、基础疾病、眼部其他疾患以及药物影响等均可导致本病的发生【2 。研究显示，国外干眼的发病率为5.5%33.7%，我国干眼的发病率高达2 1.0%3 0.0%3 ，而绝经期这一特定阶段的发病率已达3 8.5%，且发病率逐年上升，并呈低龄化趋势，严重影响患者身心健康。针对DED泪膜稳定性差、炎症反应、眼表细胞调亡、神经调节紊乱、性激素分泌异常的发病机制，临床可供使用的药物包括人工泪液、乙酰半胱氨酸、血清制剂、眼表抗炎药、西维美林以及硝酸毛果芸香碱等【4，各类药物能减轻患者的不适症状，但由于个体差异，部分药物的药理活性、作用时间、不良反应等也不尽相同，临床应用具有一定的局限性。中医药在DED的治疗中发挥整体观念与辨证论治的诊疗优势，将辨病与辨证相结合，具有疗效突出、安全性高的特点。本研究运用SPSS系列软件挖掘中药治疗DED的组方特点与用药规律，以期为临床用药提供理论参考。1研究方法1.1文献检索在CNKI、W A NFA NG D A T A 及VIP数据库中以“干眼”“中医”“中药”“中医药”“中西医”“草药”收稿日期：2 0 2 3-0 2-12基金项目：甘肃省自然科学基金（2 1JR1RA260）；甘肃省卫生行业科研计划项目（CSWSKY2018-55）；甘肃中医药大学研究生创新基金项目（2 0 2 1CX20）作者简介：张文晶（1994-），女（汉族），甘肃定西人，甘肃中医药大学附属医院住院医师，主要研究方向：中西医结合防治眼科疾病。通讯作者：颜瑞萍（197 5-），女（汉族），甘肃天水人，甘肃中医药大学附属医院主任医师，主要研究方向：中医药防治眼科疾病。长文第1期张文晶等：基于数据挖掘探讨中医药防治干眼的用药规律与组方特点75“中草药”作为主题词，检索自建库至2 0 2 1年10 月收录的有关中药内服制剂防治干眼的临床研究献。1.2纳入标准中药复方治疗干眼的临床疗效观察类文献或随机对照试验，给药方式为口服；治疗组纳人患者3 0例；文献中涉及的方剂均有完整的药物组成、明确的给药剂量；对于有临证加减或临床复诊的文献，选择录入基础方即可。1.3排除标准排除会议论文、学位论文、报纸、年鉴、科技成果等文献；综述、述评、专家共识、诊疗指南、经验总结、学术思想传承、个案报道、临证心得等文献；不符合临床研究要求的文献；动物实验、细胞实验、用药规律数据挖掘、meta分析、网络药理学研究等文献；直流电药物离子导人、中药熏蒸、雷火灸、耳穴、中药热敷、穴位贴敷、中医定向等疗法；组内纳入的患者人数不足3 0 例者；排除药物组成不明确的成药制剂。1.4数据处理使用NoteExpress软件管理文献，提取相应的药物处方后录至MicrosoftExcel2018软件，由一人录人，双人进行独立核对，以确保数据的准确可靠。用Excel的数据透视表与COUNTIF函数统计用药频次、性味归经及功效。使用SPSSStatistic25.0与SPSSModeler14.1对高频药物进行关联规则、聚类分析、因子分析及复杂网络构建。2研究结果2.1文献检索结果共检索到3 3 0 6 篇文献，其中CNKI中147 2、WANFANGDATA中10 6 8 篇，VIP中7 6 6 篇。阅读题目和摘要，初步筛选得到文献6 8 5篇，去除重复文献后获得文献3 3 7 篇，阅读全文，根据纳人标准和排除标准，最终纳人文献3 0 5篇，具体流程见图1。数据库检索文献（n=3306）中国知网（n=1472）、万方数据（n=1068）、维普（n=766）阅读题目和摘要初筛后得到文献（n=685）删除重复文献后获得文献（n=337）根据纳入标准和排除标准，仔细阅读全文。最终纳入文献（n=305）提取处方（n=305）图1中药治疗干眼文献筛选流程图Fig.1Literature screening flow chart of Chinese medicine treatment of dry eye2.2药物频次分析提取的3 0 5首方剂，共计中药17 2 味，累计频数3 194次。使用频次最高的前十味中药分别是枸杞子、菊花、麦冬、生地黄、甘草、熟地黄、白芍、当归、茯苓、牡丹皮。频次在2 0 以上的中药42 味，累计频次2543，具体见表1。第3 3 卷中央民族大学学报（自然科学版）76表1中药治疗干眼的高频药物统计分析Tab.1Analysis of high frequency drugs in the treatment of dry eye with Chinese medicine序号药物名称频数频率（%）序号药物名称频数频率(%)1枸杞子1825.7822天花粉381.212菊花1695.3723川芎381.213麦冬1524.8324黄芪381.214生地黄1384.3825女贞子341.085甘草1344.2626黄苓321.026熟地黄1163.6827天冬310.987白芍1103.4928白术300.958当归1033.2729知母290.929茯苓1003.1830黄精280.8910牡丹皮973.0831陈皮280.8911山药942.9932防风280.8912玄参892.8333木贼260.8313石斛792.5134刺葵藜260.8314山茱英632.0035鬼针草250.7915柴胡531.6836玉竹250.7916薄荷511.6237桑叶230.7317泽泻481.5238赤药220.7018五味子481.5239桔梗220.7019决明子461.4640党参220.7020北沙参431.3741黄柏210.6721密蒙花411.3042葛根210.672.3中药功效、性味、归经统计分析对治疗干眼的17 2 味中药进行功效分析，涉及分类17 类，累计频次为3 149，主要以补虚清热药为主，活血化瘀药为辅，具体见图2。药性频数共计3 149次，以寒、平为主；药味累计频数50 3 2 次，以甘、苦为主；归经累计频次为7 995，主归肝、肺、肾经，具体见图3。45160040140035120030100025800206001510400520000公福药物频次图2治疗干眼的药物功效分析图Fig.2Analysis chart of drug efficacy in the treatment of dry eye2.4中药关联规则分析当置信度 3 0、支持度 2 0 和提升度 1时，得到核心药物组合40 个，其中支持度最高的药物组合为菊花-枸杞子，支持度最低的药物组合是山药-熟地黄；置信度最高的药物组合为山药-枸杞子，置信度最低的药物组合是枸杞子-石斛；提升度最高的药对为当归-白芍，提升度最低的是甘草-生地黄，具体见表2，复杂网络分析见图4。77张文晶等：基于数据挖掘探讨中医药防治干眼的用药规律与组方特点第1期寒甘肝200025002000三焦肺200015001500涩1500苦心包100010001000热平500500500小肠0心00淡辛膀胱牌大肠?温酸照图3 高高频药物性味归经雷达图示Fig.3High frequency drug flavor meridian radar image表2 中药治疗干眼的核心药物组合Tab.2 Core drug combinations of Chinese medicine in the treatment of dry eye组合置信度支持度提升度组合置信度支持度提升度菊花-枸杞子76.82941.3111.295山药-菊花72.04321.9671.34枸杞子-菊花69.61341.3111.295菊花-山药40.85421.9671.34生地黄-麦冬70.80331.8031.421茯苓-菊花6621.6391.227麦冬一生地黄63.81631.8031.421菊花-茯苓40.24421.6391.227熟地黄一枸杞子78.44829.8361.322茯苓-枸杞子6521.3111.095枸杞子-熟地黄50.27629.8361.322枸杞子-茯苓35.91221.3111.095山药枸杞子87.09726.5571.468玄参-生地黄71.9120.9841.601枸杞子-山药44.75126.5571.468生地黄-玄参46.71520.9841.601熟地黄-菊花68.96626.231.283石斛-枸杞子81.01320.9841.365菊花-熟地黄48.7826.231.283枸杞子-石斛35.35920.9841.365甘草-麦冬58.95525.9021.183白药-甘草58.87920.6561.34麦冬-甘草51.97425.9021.183甘草-白芍47.01520.6561.34牡丹皮-菊花73.19623.2791.361白芍-生地黄58.87920.6561.311菊花-牡丹皮43.29323.2791.361生地黄-白芍45.98520.6561.311牡丹皮一枸杞子73.19623.2791.233甘草-生地黄47.01520.6561.047枸杞子-牡丹皮39.22723.2791.233生地黄-甘草45.98520.6561.047玄参-麦冬78.65222.9511.578山药-茯苓66.66720.3282.033麦冬-玄参46.05322.9511.578茯苓-山药6220.3282.033当归-白芍65.04921.9671.854山药-熟地黄66.66720.3281.753白芍-当归62.61721.9671.854熟地黄-山药53.44820.3281.7532.5中药聚类分析聚类图横轴代表中药间距离”，距离越小，说明共性越大，当距离=2 0 时，药物聚类组合大致可分为9类，树状图展示见图6。C1：山茱萸、泽泻、山药、茯苓、牡丹皮、熟地黄、菊花；C2：木贼、刺葵藜、黄芩、桔梗、陈皮、黄柏、知母；C3：葛根；C4:川芎、防风、赤芍；C5：五味子、党参、白芍、当归、柴胡、薄荷、甘草、白术；C6：北沙参、黄精、女贞子；C7：天花粉、天冬、石斛、密蒙花、麦冬、生地黄、玄参、玉竹、桑叶、黄芪；C8：决明子；C9：鬼针草。2.6因子分析治疗干眼的高频中药因子分析，KMO统计量为0.58 2,Bartlets球形度检验卡方统计数值是4514.5，自由度为112 8,P=0.0000.05,能够进行因子分析。根据主成分法提取因子，提取特征值大于1.0的公因子总共有15个，碎石图见图7,其对总方差的累积贡献频率为6 7.2 1%。根据每个提取的公因子最相关的药物，把药物归人其贡献值最高的公因子内，最终得到12 个药物组合，具体见表4。第3 3 卷中央民族大学学报（自然科学版）78当归山药山英枸杞子密蒙花柴胡天花粉泽泻北沙参熟地黄五味子牡丹皮麦冬玄参薄荷甘草菊花生地黄白药石斛茯苓图4中药治疗干眼的药物关联复杂网络分析图示Fig.4Drug-related complex network analysis of Chinese medicine in the treatment of dry eye表4因子分析药物组合Tab.4Factor analysis drug combinations公因子药物组成F1枸杞子菊花熟地黄白芍当归茯苓山药牡丹皮山茱萸柴胡薄荷泽泻F2生地黄玄参陈皮黄柏F3白术木贼桔梗党参黄柏F4麦冬甘草薄荷天冬F5北沙参女贞子黄芩赤芍F6密蒙花F7当归川芎F8白术鬼针草F9桑叶F10菊花葛根F11葛根F12鬼针草3讨论DED属于中医学“白涩症”“神水将枯”等范畴，肝肾不足、阴精亏耗、虚火上扰是其发生的核心病机 5。本研究对检索到的3 0 5首处方、17 2 味中药进行了统计分析。结果显示，治疗DED的中药药性以寒、平为多,药味以甘、苦、辛为主,功效以补虚清热、利水渗湿、活血化瘀居多。从四气五味的属性可以看出,DED的关键病机为本虚标实，养阴和血、清热明目是其主要的治疗原则。药物主归于肝、肺、肾经，说明DED的发病主要责之于肝、肺、肾三脏,肝开窍于目，在液为泪，肝阴不足、肝失疏泄，而见目涩诸症，诸病源候论所记载：“目，肝之外候也，上液之道其液竭者，则目涩”6 ，素问逆调论云：“肾者水脏，主津液”，肾藏精为先天之本，肝肾同源、精血同源，目为精之，目珠的滋润亦有赖于肾中精气的充实 7 ；肺居上焦主布散精微，目之润得其宣发，审视瑶函五轮所属论日：“其内白睛，则属肺金”，若肺阴虚损，目珠白睛失却滋养，则见双目干涩、视物模糊，发为白睛涩痛 8 。这也基本符合目前报道的有关干眼肝肾亏虚、肺阴不足、阴虚内热、气阴两虚的辨证分型 979张文晶等：基于数据挖掘探讨中医药防治干眼的用药规律与组方特点第1期使用平均联接（组间）的谱系图惠新标度的距离聚类组合0510152025山荣英14泽泻17山药109牡丹皮11热地黄6枸杞子菊花2木贼3334黄茶2639陈皮31黄柏41知母2942川22防风32赤药38五味子18党40白药当归8柴胡15海荷16甘草5白术28北沙参19黄精30女贞子24天花粉21天冬27石解13密蒙花203生地黄4玄参12玉竹36桑叶37黄花23决明子25鬼针草35图5聚类分析树状图Fig.5Clusteranalysistreediagram枸杞子、菊花、麦冬、生地黄、熟地黄、白芍、当归等是治疗DED的高频中药。药理学研究证实，枸杞子中含有的枸杞多糖、胡萝卜素以及2-0-D-葡萄糖基-L-抗坏血酸等分子成分,具有清除自由基、抗氧化、抑制调亡、保护视网膜神经等广泛的药理学活性，在眼部疾病的防治中具有良好的治疗作用 10 。菊花活性成分复杂多样，化合物分类有挥发油、黄酮类以及三类等，各种成分均具有广泛的药理学活性，主要作用于视网膜和晶状体而发挥相应的效应 ，通过抗氧化应激、减轻炎症反应、改善局第3 3 卷中央民族大学学报（自然科学版）80碎石图543210135791113151719212325 27 29313335373941组件号图6治疗干眼高频中药因子分析碎石图Fig.6Gravel diagram of high frequency drugs in the treatment of dry eye with Chinese medicine部循环等途径起到明目的作用。麦冬属于药食两用类中药，早在神农本草经中记载：“久服轻身，不老不饥”,并将其列为养阴生津之上品【12】，主要成分有留体皂苷类、高异黄酮类、多糖类，在各系统疾病中都发挥着重要的生物学效应，可用于治疗辨证为阴虚型的眼部疾患。本草纲目记载：“地黄生则大寒，而?血，血热者需用之,熟则微温，而补肾，血衰者需用之。男子多阴虚，宜用熟地黄,女子多血热，宜用生地黄”,生地黄与熟地黄皆属于DED防治的常用药物 13 。白芍的活性成分白芍总苷及多糖组分可通过不同的作用途径影响机体的生物学过程，刘惠婷 14 研究证实，白药提取物中的芍药苷与白药多糖-2能够通过抑制炎症途径减轻干眼模型小鼠的角膜损伤，白多糖-1也具有抗炎、维护眼表、促进泪液分泌的作用。当归性温，味甘、辛，既能养血又可活血，为补而不滞之品，其化学成分复杂多样，具有抗炎、抗氧化、保肝护肾、提升免疫力等广泛的药理活性 15，能够促进血液微循环、改善眼部供血，为DED治疗之要药。关联规则分析显示，有2 0 对治疗DED的药物组合，以枸杞子、菊花、生地黄、熟地黄、麦冬等药物之间的配伍为主，可见滋阴药与清热药、滋阴药与养血药之间的关联强度最高。菊花-枸杞子是治疗DED的核心药对，枸杞子益精明目、补益肝肾之主药，菊花清肝平肝，兼能益阴明目，二者相使，可增强补肝明目之效。聚类分析显示，治疗DED的高频中药可大概分为9类，包括滋阴清热、补肾填精、养血活血、益气健脾、疏风散热等，提示杞菊地黄丸属于临床的常用方剂。该方出自医级宝鉴，主治眼睛干涩、两目昏花、视物模糊之目疾，现代研究也证实其在眼科疾病的防治中具有显著疗效，尤其在干眼的防治领域具有良好的总体疗效与安全性 16 。因子分析共提取出12 个公因子，包括5个药组、4个药味、3 个药对。其中，单味中药公因子桑叶性寒，味甘苦，具有清肝明目、疏散风热、清肺润燥之功效，具有抗炎、抗氧化、调节代谢等诸多的药理活性，在DED的治疗中具有潜在的应用价值 17 综上所述，本研究基于数据挖掘技术分析中药治疗干眼的用药特点与组方规律，为中医药的现代化研究提供全新视角。但只是对文献中提取的3 0 5个处方的用药规律和配伍特点进行总结与分析，方药数量具有一定的局限，具体药物的量效关系仍需深人探究。参考文献：YAZDANI M,ELCSToEN KBP,ROOTWELT H,et al.Tear metabolomics in dry eye disease:a review J.Int J MolSci.,2019,20(15):3755.2亚洲干眼协会中国分会，海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组，中国医师协会眼科医师分会眼表与千眼学组.中国干眼专家共识：治疗（2 0 2 0 年）J.中华眼科杂志，2 0 2 0，56（12）：90 7-913.玲责任编辑：白张文晶等：基于数据挖掘探讨中医药防治干眼的用药规律与组方特点第1期813LIU Z G,WANG H.Focusing on the management of chronic dry eye disease J.Chinese journal of ophthalmology,2018,54(02):81-83.4王明武，于莉.干眼药物研究的沿革与展望 J.中华实验眼科杂志，2 0 2 1,3 9（0 2）：97-10 1.5景域，李慧丽，王辉武.干眼的中医药治疗研究进展J.中国中医眼科杂志，2 0 2 1,3 1（0 4）：2 8 7-2 90.6龙迭戈，黎玉婷，谢意，等.浅谈从肝论治干眼J.中华中医药杂志，2 0 2 1,3 6（0 3）：146 6-146 8.7万晨阳，张东蕾，卢山.干眼症的发病机制及中医药治疗研究进展 J.实用中医内科杂志，2 0 2 0,3 4（0 4）：3 6-43.8高妙然，矫红，张珊，等.从肺论治干眼J.中国中医眼科杂志，2 0 2 0,3 0（0 9）：6 6 5-6 6 8.9梁子钰，何萍.干眼流行病学调查及中医辨证分型研究进展 J.世界中西医结合杂志，2 0 19,14（0 1）：13 8-141.10王忠忠，鲁晓丽，张自萍.枸杞子明目作用的研究进展J.中国新药杂志，2 0 13,2 2（14）：16 48-16 51.11马纳，李亚静，范吉平.菊花明目作用的研究进展J】.中医药导报，2 0 18,2 4（19)：111-113,12 7.12孙晓媛，于凡，肖伟，等.麦冬现代应用的研究进展J.中国现代中药，2 0 18,2 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standardized processing and the frequency of medi-cation was counted.SPSS series software was used for association rule molecule,cluster analysisand factor analysis of high-frequency drugs.The results showed that there were 305 prescriptions and172 herbs in total,the drug efficacy is mainly to tonify deficiency and clear heat.The top ten herbsincluded Fructus Lyci,Chrysanthemi Flos,Ophiopogonis Radix,Rehmannia Glutinosa,Radix Gly-cyrrhizae,Radix Rehmanniae,Radix Paeoniae Alba,Radix Angelicae Sinensis,Poria cocos andCortex Moutan.Association rule analysis showed that the Chrysanthemi Flos-Lycii Fructus was themost core drug pair.Nourishing yin and generating fluid,clearing away heat and moistening drynessare the basic treatment methods for dry eye disease.Qiju Dihuang Pills is the core prescription,andchrysanthemum-wolfberry fruit is the drug combination with the highest co-occurrence frequency,which can provide a reference for clinical prescription medication.Key words:dry eye disease;traditional Chinese medicine;data mining;medication rule