病因和病因推断方法.ppt

病因和病因推断方法病因和病因推断方法浙江大学医学院浙江大学医学院流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系 鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义一、病因概念和发展一、病因概念和发展Hippocrates：“Air,Water and places”1919世纪上半叶世纪上半叶瘴气学说瘴气学说活的传染物活的传染物多病因多病因病原物病原物特异病因学说特异病因学说（单病因学说）（单病因学说）多病因学说多病因学说活的传染物活的传染物人人特异病因学说（单病因学说）特异病因学说（单病因学说）郭霍法则郭霍法则(Kochs postulates):在同样特殊疾病中能发现同一病原体；在同样特殊疾病中能发现同一病原体；能从特殊疾病中分离出病原体并纯培养；能从特殊疾病中分离出病原体并纯培养；这种纯培养物接种至易感动物能引起相同的疾病；这种纯培养物接种至易感动物能引起相同的疾病；能从实验动物中重新获得病原体纯培养。能从实验动物中重新获得病原体纯培养。Robert Koch 1843-1910特异病因学说在人类与传染病的斗争中取得决定性胜利特异病因学说在人类与传染病的斗争中取得决定性胜利疾病病因模型疾病病因模型u 三角模型三角模型u 疾病因素轮状模型疾病因素轮状模型u 病因网络模型病因网络模型环境环境 Environment病因病因 Agent宿主宿主 Host1.1.三角模型三角模型 失衡失衡 疾病疾病环境病因宿主AgentEnvironmentalHost病因Agent环境Environmental宿主Host三角模型三角模型生物环境生物环境 社会环境社会环境遗传遗传宿主宿主 理化环境理化环境2.轮状模型轮状模型生物环境生物环境 包括细菌、病毒、其它微生物、动物传染源、媒介节包括细菌、病毒、其它微生物、动物传染源、媒介节肢动物、以及生物群落（包括植被、土壤、及一定环境中的各肢动物、以及生物群落（包括植被、土壤、及一定环境中的各种高等和低等的动物与植物）；种高等和低等的动物与植物）；理化环境理化环境 包括温度、湿度、气压、降雨、化学污染物、药物、包括温度、湿度、气压、降雨、化学污染物、药物、噪声、各种射线等；噪声、各种射线等；社会环境社会环境 包括经济水平、文化、政治、职业、工作环境、居包括经济水平、文化、政治、职业、工作环境、居住条件、生活饮食习惯、社会交往、和精神紧张、刺激等。住条件、生活饮食习惯、社会交往、和精神紧张、刺激等。宿主因素：宿主因素：遗传遗传、年龄、性别、营养、心理、免疫和行为特征等。、年龄、性别、营养、心理、免疫和行为特征等。社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素疾病疾病医学生物学医学生物学因素因素（致病机制）（致病机制）3.疾病因素模型疾病因素模型远因远因近因近因BEINGS ModelPreventable causes of diseaseBiologic factors and Behavioral factorsEnvironmental factorsImmunologic factorsNutritional factorsGenetic factorsServices,Social factors,and Spiritual factors4.病因网模型病因网模型 根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形成病因网。成病因网。能使人群某病发病概率增加的因素，称为该病能使人群某病发病概率增加的因素，称为该病的病因因素（或病因因子的病因因素（或病因因子,causal factor ofdisease），简称病因），简称病因(cause of disease)。在流行病学研究中，通常把尚未最后确定的可能病因因素在流行病学研究中，通常把尚未最后确定的可能病因因素称为危险因素（或危险因子称为危险因素（或危险因子,risk factor）。）。Lilienfeld AM.（1920-1984）多病因学说多病因学说(1)(1)因因相联引起一果：如未免疫的机体受深部创伤；被土因因相联引起一果：如未免疫的机体受深部创伤；被土壤污染；破伤风杆菌繁殖引起破伤风壤污染；破伤风杆菌繁殖引起破伤风 F1+F2+F3+F1+F2+F3+R R(2)(2)因果相联引起一果：病毒感染引起感冒，诱发肺结核，因果相联引起一果：病毒感染引起感冒，诱发肺结核，用链霉素治疗引起耳聋用链霉素治疗引起耳聋（3 3）多因一果：如高血压、高血脂等引起冠心病）多因一果：如高血压、高血脂等引起冠心病病因关系病因关系u有果必有因，但有因无果有果必有因，但有因无果u一因多果：一因多果：如吸烟的多种生物学效应如吸烟的多种生物学效应u多因一果多因一果 F1F2F3（4)4)因因协同引起一果：如吸烟与石棉接触后肺癌的发病因因协同引起一果：如吸烟与石棉接触后肺癌的发病率远高与单纯两者接触之和。率远高与单纯两者接触之和。石棉接触石棉接触-+吸烟吸烟-1.01.012.212.2+2.62.632.132.1表表 吸烟、石棉接触与肺癌发病危险性吸烟、石棉接触与肺癌发病危险性充分病因和必要病因充分病因和必要病因概念概念充分病因充分病因:是指有该病因存在，必定（概率为是指有该病因存在，必定（概率为100100）导致疾）导致疾病发生。病发生。必要病因必要病因:是指有相应疾病发生，以前必定（概率为是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100100）有该病因存在。有该病因存在。u按病因是否充分或必要分类按病因是否充分或必要分类 充分且必要病因充分且必要病因:传统因果观；几乎不存在传统因果观；几乎不存在 必要但不充分病因：传染病病原体；维生素缺乏症必要但不充分病因：传染病病原体；维生素缺乏症 充分但不必要病因：致死量的毒物；实际也不存在充分但不必要病因：致死量的毒物；实际也不存在 不充分且不必要病因：吸烟不充分且不必要病因：吸烟-肺癌肺癌二、病因探索方法二、病因探索方法三间分布研究三间分布研究建立病因假设建立病因假设统计学联系？统计学联系？（排除偶然性）（排除偶然性）P0.05P 2.2.关联的强度关联的强度u 关联强度越大，为因果的可能性越大关联强度越大，为因果的可能性越大u 关联强度的测定：关联强度的测定：计数资料：计数资料：RRRR、OROR 计量资料：相关系数计量资料：相关系数3.3.关联的重复性关联的重复性u在不同时间、不同地点、由不同学者用不同的研在不同时间、不同地点、由不同学者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越有说服力的次数越多，因果推断越有说服力u少数或个别研究不同甚或相反的结果并不能简单少数或个别研究不同甚或相反的结果并不能简单地反驳因果假设地反驳因果假设4.4.关联的合理性关联的合理性 在科学上应在科学上应“言之有理言之有理”，即要求能用现代医学，即要求能用现代医学理论进行解释。理论进行解释。5.5.剂量反应关系剂量反应关系 随着某因素暴露剂量随着某因素暴露剂量的增加，人群发生某的增加，人群发生某病的危险性增加，则病的危险性增加，则称该因素与该疾病之称该因素与该疾病之间存在剂量反应关系。间存在剂量反应关系。存在剂量反应关系的存在剂量反应关系的联系因果关联的可能联系因果关联的可能性也大。性也大。每日吸烟量与支气管肺癌的年龄调整死亡率每日吸烟量与支气管肺癌的年龄调整死亡率6.6.病因与疾病分布一致病因与疾病分布一致1950-1955年肺癌死亡率与烟草、年肺癌死亡率与烟草、纸烟消耗量（纸烟消耗量（Doll&Hill）6.6.实验依据实验依据u验证病因关系的强有力证据。验证病因关系的强有力证据。u例如戒烟与肺癌的关系研究中，发现戒烟后，人例如戒烟与肺癌的关系研究中，发现戒烟后，人群肺癌死亡率下降。群肺癌死亡率下降。研究设计类型与因果关系论证强度研究设计类型与因果关系论证强度病因研究实例病因研究实例 1951-19611951-1961年间，在西欧的德国和英国等年间，在西欧的德国和英国等国家，新生儿患短肢畸形病例明显增加。国家，新生儿患短肢畸形病例明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形短肢畸形”或或“海豹肢畸形海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。引起医学界的关注。缺肾、心脏畸形等。引起医学界的关注。反应停在反应停在19571957年起开始用于治疗孕妇妊娠年起开始用于治疗孕妇妊娠呕吐。到呕吐。到19591959年，在联邦德国有近年，在联邦德国有近100100万人万人服用过。服用过。19601960年，发现本地区畸形婴儿的出生率明年，发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升。因此怀疑与母亲在怀孕期间服用过显上升。因此怀疑与母亲在怀孕期间服用过反应停有关。反应停有关。反应停与先天性畸形关系的研究反应停与先天性畸形关系的研究 1959年前很少有年前很少有记录，之后有，之后有较多的多的记录，1960年明年明显增增加。加。1961年开始年开始怀疑与反疑与反应停有关。停有关。国国 家家反应停销售量反应停销售量(公斤公斤)短肢畸形例数短肢畸形例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英英 国国57695769349349荷荷 兰兰1401402525挪挪 威威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞瑞 士士1131136 6德德 国国300993009950005000一、描述性研究的结果一、描述性研究的结果二二.生态流行病学研究结果生态流行病学研究结果服用反应服用反应停史停史畸形儿畸形儿的母亲的母亲对对 照照合合 计计有有34(68.0%)34(68.0%)2(2.2%)2(2.2%)3636无无16168888104104合计合计50509090140140二、病例对照研究结果二、病例对照研究结果2=69.40,P0.001,OR=93.5三、队列研究结果三、队列研究结果孕妇使用反孕妇使用反应停史应停史患肢体缺陷患肢体缺陷的儿童数的儿童数无肢体缺陷无肢体缺陷的儿童数的儿童数合计合计发病率发病率(%)(%)怀孕后怀孕后0-80-8周用过周用过1010141424244242早期未用过早期未用过515121,43421,43421,48521,4850.240.24RR=175,AR=41.76%动物实验结果动物实验结果u证明反应停可致恒河猴短肢畸形证明反应停可致恒河猴短肢畸形u100mg100mg反应停即足以引起严重的海反应停即足以引起严重的海豹肢畸形，且剂量与畸形严重程度豹肢畸形，且剂量与畸形严重程度之间没有关系；而怀孕后之间没有关系；而怀孕后4 48 8周是周是致畸的最危险时期。并且畸形的形致畸的最危险时期。并且畸形的形态学类型与摄入时间密切相关。态学类型与摄入时间密切相关。u动物实验：对早期妊娠的大鼠和兔动物实验：对早期妊娠的大鼠和兔子可致胎儿畸形。子可致胎儿畸形。反应停通过与含有维生素反应停通过与含有维生素B2B2的辅酶竞争结合到它们的酶蛋白上。的辅酶竞争结合到它们的酶蛋白上。或者通过与维生素或者通过与维生素B B族结合而使其失活，结果使维生索族结合而使其失活，结果使维生索B B缺乏。缺乏。u制药公司于制药公司于19611961年年1111月底将反应停从市场上召回。但已月底将反应停从市场上召回。但已有有1 1万到万到1 12 2万名畸形婴儿出生，其中近万名畸形婴儿出生，其中近40004000名患儿不到名患儿不到一岁就夭折。一岁就夭折。1212月后西德市场停止出售反应停。月后西德市场停止出售反应停。19621962年年以后很少有畸形儿童。以后很少有畸形儿童。u反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法。生产与管理方法。反应停灾难事件反生后，反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方筛选方案，生产与管理方法法.新用途：新用途：治疗麻风性结节性红斑治疗麻风性结节性红斑抑制抑制Cul4ACul4A，治疗前列腺癌，治疗前列腺癌