急性肾小管间质性肾炎与急性肾小管坏死的临床鉴别分析.pdf

论著127.诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期急性肾小管间质性肾炎与急性肾小管坏死的临床鉴别分析郝家琪12，王鑫鹭*，胡晓帆，潘晓霞，徐静，马骏1（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海200025;2.上海交通大学医学院临床医学系，上海200025)摘要 目目的：分析急性肾小管间质性肾炎（acute tubulointerstitial nephritis，A T I N）患者的临床及实验室检查特征，探讨该病与急性肾小管坏死（acute tubular necrosis nephritis，A T N）的鉴别诊断要点。方法：纳人2 0 0 9年1月至2018年12 月间在上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科经肾活检病理诊断为ATIN、A T N的患者，收集其临床表现和实验室检查数据，并对两者进行比较分析。结果：10 年间我院肾脏科行经肾活检的病例总计5537 例,其中诊断为ATIN的患者共135例（2.4%，135/5537），诊断为ATN的患者10 9例（2.0%，10 9/5537）。ATIN占急性肾脏病（a c u t e k i d n e y d i s e a s e，A K D）肾活检患者的2 1.4%（135/6 30）。ATIN患者的中位确诊年龄为53岁，女性占57.0%，临床主要表现为发热、皮疹、关节痛，常见诱因为感染、药物应用和毒物接触。与ATN组相比，ATIN患者中女性占比高（57.0%比33.9%），平均体重指数（bodyweightindex，BM I)低（2 2.9+3.6 比2 4.6 3.9,P0.01），且发生急性肾损伤（a c u t e k i d n e y i n j u r y，A K I)（14.8%比6 4.2%）、少尿（17.0%比48.6%）及人院后需紧急透析（19.3%比39.4%）的百分比低（P0.01）。A T I N患者人院时，血红蛋白（hemoglobin，H b)（10 0.92 0.9）g/L比（116.7 2 9.8）g/L)和血尿素氮/肌酐比值（bloodureanitrogen/creatinine ratio，BCR）（11.8 5.4比14.6 11.0)均较ATN组低（P 55g/L）、低血清肌酐（serum creatine，Sc r)（6 2 mol/L）、低血清尿酸（urineacid,UA）（2 0 8mol/L）、低Hb水平（130 g/L)与ATIN相关，联合这4项指标建立的预测模型，其诊断ATIN的受试者操作特征曲线下面积为0.7 98（95%CI为0.7 42 0.8 53），灵敏度为7 4.4%，特异度为7 1.4%。结论：ATIN在上海地区人群接受肾活检的AKD患者中占比高，好发于中年女性，半数患者诱因不明。患者入院时的白蛋白、Scr、H b 及UA水平有助于ATIN与AIN间的鉴别,基于上述4项指标构建的ATIN患者诊断预测模型具有较好的特异度和灵敏度。关键词：急性肾小管间质性肾炎；临床特征；诱因；急性肾小管坏死,鉴别诊断中图分类号：R692.6文献标志码：A文章编号：16 7 1-2 8 7 0(2 0 2 3)0 2-0 12 7-0 7D01:10.16150/j.1671-2870.2023.02.004Clinical differential diagnosis of acute tubulointerstitial nephritis and acute tubular necrosisHAO Jiaqi2,WANG Xinlu,HU Xiaofan,PAN Xiaoxia,XU Jing,MA Jun1.Department of Nephrology,Rujin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China;2.Faculty of Clinical Medicine,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,ChinaAbstract Objective:To analyze the clinical and laboratory features of patients with acute tubulointerstitial nephri-tis(ATIN)and its differential diagnosis with acute tubular necrosis(ATN).Methods:From January 2009 to December2018,patients with ATIN or ATN confirmed by renal biopsy in the Department of Nephrology,Ruijin Hospital,ShanghaiJiao Tong Universtiy School of Medicine were included.The clinical manifestations and laboratory examination data werecollected and analyzed comparatively.Results:During the period,there were 5 537 patients receiving renal biopsy,inclu-ding 135 ATIN cases 2.4%(135/5 537)and 109 ATN 2.0%(109/5 537).ATIN accounted for 21.4%(135/630)of theacute kidney disease(AKD)patients.The median age of ATIN patients was 53 years old and the female proportion was57.0%.Main clinical manifestations of ATIN included fever,rash and arthralgia.Infection,and medicine use and toxic ex-posure were common inducements of ATIN.Compared with the ATN group,ATIN patients had higher female proportion(57.0%us 33.9%)and lower BMI(22.93.6 us 24.63.9,P0.01).The occurrence of acute kidney injury(AKI)(14.8%vs*：并列第一作者基金项目：上海市临床重点专科建设项目（shslczdzk02502)；国家科学自然基金（8 190 0 6 0 6）通信作者：马骏E-mail:;徐静E-mail:128JDiagnConceptsPract2023,Vol.22,No.264.2%),oliguria(17.0%vs 48.6%),and emergency dialysis after admission(19.3%s 39.4%)in ATIN patients is lower(P0.01).Hemoglobin(Hb)level(100.920.9)g/L us 116.729.8 g/L)and blood urea nitrogen/creatinine ratio(BCR)(11.85.4 us14.6+11.0)in patients with ATIN were lower than those in ATN group(P0.01).Multivariate regression analysis showed thathigh serum albumin(55 g/L),low serum creatine(Scr)(62 mol/L),low uric acid(UA)(208 mol/L),and low Hb lev-els(50%面积的肾皮质区有肾间质炎细胞浸润，肾小管上皮细胞间可见炎细胞浸润，且肾间质纤维化的面积2 5%5。129.诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期所有入选患者的病理切片均由2 名肾脏病理医师再次阅片确认，诊断意见一致者人选本研究。1.2.4统计学分析本研究使用SPSS21.0统计软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对所有数据进行正态性检验，符合正态分布的计量数据用平均数标准差表示，使用独立样本T检验；而非正态分布的计量数据先用计算平方根或自然对数（In）等方法使数据正态化后进行统计，若无法转换成正态数据，则用中位数（最小值，最大值)表示，使用秩和检验。计数资料用频数和率表示，2 组间比较采用卡方检验。采用Cox回归模型，逐项纳入实验室数据进行Cox单因素回归分析,将单因素回归分析中有统计学意义的项目进一步纳入Cox多因素回归分析,获取与ATIN相关的预测指标构建预测模型。采用受试者操作特征曲线（receiver operatorcharac-teristic curve,ROC曲线）来检验其对ATIN的预测作用。P0.05时认为差异有统计学意义。2结果2.1ATIN在肾活检和急性肾脏疾病（acuteked-ney disease,AKD)中的占比2009年至2 0 18 年间在我院肾脏科行肾活检者共5537 例，其中ATIN患者占2.4%（135/5537）。这10 年内行肾活检者共有6 30 例AKD患者，其中ATIN在肾小管间质性疾病中占比最高，为2 1.4%（135/6 30），A T N占17.3%（10 9/6 30）。每年ATIN在AKD中的占比见图1。2.2ATIN与ATN患者间的临床特征比较相较于ATN，A T I N患者中女性占比高（P0.01），平均体重指数(bodyweight index,BMI)更低，临床初诊为急性病程、急性肾损伤(acute kidney in-jury，A K I)、少尿、人院后需紧急透析及出院前摆脱透析的百分比高（P均0.05）（见表1)。表1ATN与ATIN患者的临床资料比较Table 1 The comparison of clinical characteristics be-tween ATN and ATINIndiceATN(n=109)ATIN(n=135)PMale(%)72(66.1%)58(43.0%)0.01Age(year)49(15-85)53(14-82)0.09BMI(kg/m)24.63.922.93.60.01AKD disease course(%)82(75.2%)60(44.4%)0.01AKI(%)70(64.2%)20(14.8%)0.01Urgent dialysis needed during43(39.4%)26(19.3%)0.01hospitalization(%)Dialysis independent22(51.2%)20(76.9%)0.03at hospital discharge(%)Clinical manifestationFever(%)23(21.1%)40(29.6%)0.12Rash(%)9(8.3%)10(7.4%)0.08Arthralgia(%)6(5.5%)4(3.0%)0.32Oliguria(%)53(48.6%)23(17.0%)0.01InducementInfection(%)22(20.2%)31(23.0%)0.60Toxicant(%)8(7.3%)2(1.5%)0.05Drugs(%)30(27.5%)34(25.2%)0.68Unknown(%)49(45.0%)68(50.4%)0.40Hypertension(%)39(35.8%)52(38.5%)0.66Diabetes(%)8(7.3%)11(8.1%)0.822.3ATIN与ATN患者间的实验室检查特征比较比较2 组患者的实验室检查结果，ATIN组患者的人院Scr、病程中最高 Scr、血UA、血甘油三酯(triglyceride，T G）、血总胆固醇(total cholesterol,TC)、血红蛋白（hemoglobin,Hb)(P0.01）、血尿素氮/肌酐比值（blood urea nitrogen/creatinine ratio,BCR)(P=0.02)低于ATN组，而血白蛋白（P0.05）（见表2）。4.5%30.0%4.0%(%)CYVUINILV25.0%3.5%3.0%20.0%2.5%15.0%2.0%1.5%10.0%1.0%5.0%0.5%0.0%0.0%60028107668121022009YearYear图1ATIN在肾活检和AKD中的占比Figure 1 Proportion of ATIN in renal biopsy and AKD130.J Diagn Concepts Pract 2023,Vol.22,No.2表2 ATN和ATIN患者的实验室检查结果比较Table2TThe comparison of laboratory findings betweenATNandATINIndiceATN(n=109)ATIN(n=135)PScr at admission(mol/L)314(81-2290)238(101-876)0.01Peak Scr(mol/L)425(102-2290)278(115-1270)0.01Scr at discharge(mol/L)264(54-1 059)171.5(50-876)0.66Prealbumin(mg/L)225.178.7225.161.61.00Alb(g/L)26(8-46)34(12-43)0.01Uric acid(mol/L)454(149-874)345(104-779)0.01TG(mmol/L)2.1(0.8-15.1)1.7(0.57.0)0.01TC(mmol/L)5.1(0.9-21.8)4.4(1.6-19.8)0.01PTH(pg/mL)*1.90.41.90.40.30Hb(g/L)116.729.8100.920.90.01BCR14.611.011.85.40.0224 h urine protein(mg/24 h)1 350(52-23 555)1 036(75-27 303)0.31hematuria(%)0.54Gross hematuria(%)11(10.1%)12(8.9%)Microscopic hematuria(%)41(37.6%)43(31.9%)Urinary sodium/Potassium2.2(0.115.8)2.8(0.2-21.5)0.04ratioUrinary urea nitrogen12.94.212.64.40.57(mmol/24 h)#*:Ln is taken to convert to normal data;#:represents taking SQRT andconverting it into normal data.2.4ATIN的危险因素分析将ATIN与ATN组间有统计学差异的临床指标和实验室检查结果进行单因素logistic回归分析，结果显示，女性、非AKI、非少尿、低BMI、人院后无需透析治疗、出院前摆脱透析与ATIN相关；实验室检查中，人院Scr低（55g/L）、血尿酸低（2 0 8 mol/L）、血甘油三酯低、胆固醇低、Hb低（130 g/L)与ATIN相关。因少尿、AKI的诊断及紧急透析治疗的选择则等临床指标，依赖于患者的尿量记录和临床医师的判断,相对较主观。因此，本研究将实验室检查的客观指标纳人多因素回归分析,结果发现，人院Scr低、血白蛋白高、血尿酸低和Hb低与ATIN相关(见表3）。2.5鉴别诊断模型建立和ROC曲线分析将上述4项指标联合，建立ATIN与ATN的鉴别诊断模型，模型评分公式（SPSS21.0软件生成）为=0.0 46 x血白蛋白-0.0 0 3（人院Scr+血尿酸）-0.031血红蛋白(P0.01)(Scr及血尿酸的单位为mol/L,血白蛋白及血红蛋白的单位为g/L)。用ROC曲线分析该模型鉴别ATIN与ATN的效能，曲线下面积为0.7 98（95%CI为0.7 42 0.8 53），当该模型评分临界值取-4.1335时,其鉴别ATIN与ATN的表3ATIN的危险因素分析Table3Logistic regression analysis of factors in ATINSingle factor regressionMultiple regressionIndiceOR(95%CI)POR(95%CI)PClinical dataFemale(%)2.58(1.534.36)0.01Age(year)1.01(1.00-1.03)0.07Non-AKI10.3(5.5819.1)0.01一Non-oliguria4.61(2.57-8.27)0.01一BMI0.88(0.82-0.96)0.01一TreatmentUrgent dialysis unneeded during hospitalization2.73(1.54-4.85)0.01Dialysis independent at hospital discharge3.18(1.079.47)0.04一Laboratory examinationScr at admission(mol/L)0.998(0.997-0.999)0.010.997(0.995-0.999)0.01Alb(g/L)1.06(1.03-1.09)0.011.05(1.01-1.09)0.01UA(mol/L)0.995(0.993-0.997)0.010.997(0.994-0.999)0.01TG(mmol/L)0.68(0.530.86)0.01一TC(mmol/L)0.82(0.730.91)0.01Hb(g/L)0.98(0.970.99)0.010.97(0.95-0.98)0.01Urinary sodium/Potassium ratio1.02(0.93-1.12)0.65131诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期灵敏度为7 4.4%，特异度为7 1.4%（见图2）。1.0Score二Guides0.80.60.40.200.20.40.60.81.01-Specificity图2 4项指标联合模型鉴别ATIN与ATN的ROC曲线图Figure 2ROC curve for the differential diagnosis ofATIN and ATN by four indicators combined model3讨论3.1ATIN在AKD患者中占比较高ATIN是肾实质性AKI 的重要病因之一 6 ,临床表现为显著的肾小管功能障碍及肾小球滤过率下降。国外既往文献报道，整体接受肾活检患者中ATIN患者占1.9%2.7%，而在儿童和成人AKI病例中，ATIN患者占5.0%15.0%，且近年来ATIN的发病率显著增加 7-10 。本研究显示,ATIN在所有肾活检中的占比为2.4%，与文献报道相似。AKD指急性或亚急性肾损伤和（或)肾功能下降，持续时间为发生AKI始发事件后7 90 d!。然而迄今为止，AKD临床研究和相关的病理研究较少,本研究报道了国内ATIN在AKD肾穿患者中的占比为21.4%提示这是AKD重要病因之一3.2ATIN的临床和实验室特征及与ATN的鉴别2018年Su等 12 报道了157 例病理诊断为ATIN患者的平均发病年龄为47.2 岁，女性占6 5.6%。2020年Kim等报道了137 例ATIN患者的平均发病年龄为55.1岁，男女占比差异不明显。本研究中，ATIN组患者中位确诊年龄为53岁，女性占57.0%，提示ATIN好发于中年女性。3.2.1ATIN诱因不明者占半数以上ATIN病因众多，文献报道主要与药物和感染相关 2。2 0 0 4年，有研究报道药物相关性ATIN占71.1%，感染性占15.6%，仅7.8%为特发性，少见病因还包括肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征、结节病等 13-15。2 0 0 4年的另一项研究报道了92%的ATIN病例与药物相关。国内学者报道中,药物和感染也是成人和儿童ATIN最常见的病因16-17 。本研究的ATIN患者中2 3.0%（31/135)为感染相关，药物相关性ATIN仅占2 3.0%（31/135），与既往文献差异较大，诱因不明占比较大(50.4%）。一方面是由于ATIN起病隐匿,临床表现不明显,因而患者常忽略可能的发病诱因,无法提供明确的发病前病史；另一方面，临床医师在询问病史时容易忽略各种传统药物、药膳、保健品等潜在致病因素。值得注意的是，本研究中31例药物相关性ATIN中，58.1%患者与服用传统药物（包括偏方）相关。这需要临床医师提高警惕，减少不必要用药，并对服用传统药物的患者加强肾功能和尿液常规监测，发现异常后应尽早停止使用可疑致病药物，并及时诊治以改善患者的预后 2 3.2.2ATIN患者较少出现少尿ATIN的临床表现多样且无特异性。2 0 0 4年Baker等 13 的研究报道了14.8%(19/12 8)ATIN患者出现皮疹，2 7.3%(35/12 8)出现发热。2 0 16 年Howell等 18 报道了2 7 例ATIN患儿，其中11例（41%）出现发热，6 例(2 2%）出现关节痛，4例（15%）出现皮疹。本研究报道的ATIN患者中，2 9.6%（40/135）出现发热，7.4%（10/135）出现皮疹，3.0%（4/135）出现关节痛，低于既往文献报道，这可能与人群差异、肾穿刺患者选择标准有关，也提醒临床医师应重视对患者系统症状和体征的询问和观察。ATIN患者中出现发热、皮疹和关节痛的比例与ATN患者无明显差别,显示2 组患者临床表现相似。但ATIN患者较少发生少尿,这与两种疾病的病理生理机制相关。ATN患者往往伴随肾小管上皮细胞大量脱落坏死及再生，临床依次出现少尿期、多尿期、恢复期改变，而ATIN以肾间质炎症改变为主，较少发生少尿。本研究ATIN组中仅17.0%患者出现少尿，而ATN组中少尿患者比例高达48.6%。因此,是否出现少尿可作为临床鉴别一个重要参考指标，临床医师应精确记录AKD患者的尿量。3.2.3ATIN贫血常见而BCR低实验室检查方面，贫血和BCR值得关注。既往文献报道,贫血是ATIN患者常见临床表现之一。任海滨等 19 发现，53例ATIN患者中58.5%（31/53）Hb低于110 g/L。张燕京等 2 0 发现ATIN组90%的患者存在贫血，明显高于ATN组（40.0%）。韩国学者也报道,ATIN组的Hb水平(9.41.9）g/dL)(1L=10dL)低于其他病理诊断组(10.92.4）g/dL,P=0.00121。在本研究中，ATIN组的平均Hb浓度为（10 0.9+2 0.9）g/L，较ATN组低（P0.01），可见贫血作者贡献/AuthorsContributions伦理批准及知情同意/EthicsApprovalandPatientConsent所有作者声明不存在利益冲突利益冲突说明/CnflictofInterests132JDiagnConceptsPract 2023,Vol.22,No.2是ATIN最常见的表现，可能与ATIN患者肾间质大量炎症细胞浸润，造成分泌促红细胞生成素的肾小管周围间质细胞功能异常有关。因此,对于伴有贫血的AKD患者,更应该考虑ATIN的可能。Salvador等 2 2 报道发现，19例ATIN患者的血BCR平均值显著低于2 3例非ATIN的AKI患者（11.2 3.8 比2 1.48.7,P0.01），且血BCR12对ATIN具有良好的诊断价值。本研究中，ATIN患者的血BCR均值明显低于ATN（11.8 5.4比14.6 11.0,P=0.02），与其结果相似，这可能与部分ATN患者存在肾缺血等灌注不足因素有关。笔者认为，血BCR在鉴别ATIN和ATN中具有提示意义，但作为ATIN的诊断标准还有待进一步的大样本研究验证。3.3ATIN的相关危险因素和鉴别诊断模型3.3.1ATIN标志物到目前为止，尚且缺乏可靠的非侵入性标志物来区分ATIN和ATN。传统上认为嗜酸性粒细胞尿是一种典型的ATIN生物标志物。但Perazella等 2 3的研究中发现,使用嗜酸性粒细胞尿诊断ATIN的灵敏度和特异度仅为6 7%和8 7%。近年来研究发现，ATIN患者尿液中单核细胞趋化蛋白1、N-乙酰-d-葡萄糖苷酶、中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白和1微球蛋白水平较高，但这些都不是ATIN的特异性标志物，它们在其他原因导致的AKI患者中也会升高,尤其是在ATN患者中也有升高 2 4。Mole-dina等 2 5 报道,ATIN患者尿液中肿瘤坏死因子和白细胞介素9水平较高，这可能有助于ATN患者的鉴别诊断，但在临床实践中尚未得到进一步的验证和应用。3.3.2鉴别诊断模型新型生物标志物和影像学技术值得期待，但受限于技术条件、设备、人员等多种因素难以在临床尤其是基层医院广泛应用。本研究通过多元回顾分析发现,患者入院时的Hb、Sc r、白蛋白及血尿酸等指标在鉴别ATIN与ATN中具有良好的相关性。查阅文献后发现，目前尚无报道ATIN与ATN间的危险因素差异和基于无创性指标的ATIN预测模型。因此，本研究纳人以上4项指标对ATIN患者进行公式评分，初步建立预测模型，获得良好的预测特异度和灵敏度。本研究构建预测中所用到的4项检测指标均在临床广泛应用，能更方便地应用于临床实践中。本研究也存在一定局限。首先研究样本量较小，相关结果还需要在多中心、大样本研究中加以验证。此外,限于样本数量，未能根据病因对ATN、ATIN做进一步分层分析。最后，作为回顾性研究，临床症状和数据的收集来源于病史回顾,难以避免主观偏倚。综上所述，ATIN是AKD重要病因，好发于中年女性。ATIN的临床表现缺乏特异性，与ATN鉴别困难，临床医师需重视对患者诱因询问和系统症状体征的观察。患者人院时的Hb、血UA、Sc r 及白蛋白水平在鉴别ATN与ATIN中具有提示意义，有助于早期识别ATIN，用于临床诊断参考，及时行肾活检明确诊断并积极治疗,改善患者预后。所有被纳入的患者均被口头和书面告知，并签署知情同意书。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会批准（2 0 11临伦审第40 号）。郝家琪和王鑫鹭主要负责数据的收集、初步统计，并进行文章起草和初稿的撰写；马骏和徐静共同设计了这项研究，并指导文章的撰写和修改；胡晓帆和潘晓霞对数据进行进一步分析、解释。全体作者对文章进行了修改。参考文献1ULINSKI T,SELLIER-LECLERC A L,TUDORACHE E,et al.Acute tubulointerstitial1nephritisJ.PediatrNephrol,2012,27(7):1051-1057.2 JOYCE E,GLASNER P,RANGANATHAN S,et al.Tu-bulointerstitial nephritis:diagnosis,treatment,and moni-toringJJ.Pediatr Nephrol,2017,32(4):577-587.3GEDIK G K,YILMAZ F,KAYA B,et al.Mercaptoacetyl-triglycine renal scan for the differential diagnosis of acutetubular necrosis and interstitial nephritis associated tovancomycinJ.Rev Esp Med Nucl Imagen Mol,2012,31(3):155-157.4JOAQUIM A I,MENDES G E,RIBEIRO P F,et al.Ga-67 scintigraphy in the differential diagnosis betweenacute interstitial nephritis and acute tubular necrosis:anexperimental studyJJ.Nephrol Dial Transplant,2010,25(10):3277-3282.5 SCHWARTZ M M.Tubulointerstitial diseases and 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