注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证草案模板.docx

注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案审核和同意目录1、概述41.1产品介绍41.2验证原因41.3验证类型41.4验证范围41.5计划验证时间42、验证依据43、验证人员及职责54、验证条件65、生产工艺和设备75.1 生产工艺处方75.2生产工艺步骤图95.3生产操作过程及工艺条件105.4关键设备一览表135.5产品质量标准156、工艺验证过程166.1配液工序176.2灌装工序226.3冻干工序257、成品检验情况278、稳定性考察起始确定289、偏差和OOS2810、工艺验证接收标准2911、验证实施过程中方案变更管理2912、取样计划表2913、再验证周期3114、附件清单3115、结论总结321、 概述1.1 产品介绍注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁为白色或类白色冻干块状物或粉末。本品为辅助用药，用于急性、慢性活动型肝炎、缺血性脑血管病后遗症、脑损伤、心肌炎等病症辅助诊疗。此次工艺验证是依据生产工艺规程，经过产品配制、过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检等工序过程控制、成品质量检验和稳定性考察，全方面评价工艺是否含有很好重现性和产品质量稳定性。1.2 验证原因中国药典凡例项下第25条要求：如已知某一成份在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适量增加投料量，以确保在使用期内含量能符合要求。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁长久稳定性试验数据，产品阴凉条件下留样10个月（使用期12个月），三磷酸腺苷二钠含量下降了约5%（关键降解产物为一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠），证实该品种在贮存期间含量有下降趋势。为了确保产品在效期内（12个月）能符合药品质量标准要求，三磷酸腺苷二钠投料量从102%增加至112%。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁，配液温度和冻品水分是影响其稳定性关键原因，为了确保产品质量，将配液用注射用水温度由4060调整至2025，同时将冻干过程二次升华时间由480min延长至840min，降低冻品水分，提升产品稳定性。为确定按变更工艺规程，能连续稳定地生产出质量相对一致产品，进行三批产品工艺验证。1.3 验证类型此次验证为在验证，故采取同时验证方法进行验证。1.4 验证范围此次验证仅考察变更带来影响配液、灌装、冻干工序，其它工序不进行验证。1.5 计划验证时间此次验证计划于20#年#月进行。2、 验证依据药品生产质量管理规范修订药品生产验证指南药品GMP指南：无菌药品，中国药典注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺规程3、 验证人员及职责姓名部门职责1、起草验证方案；2、负责验证数据搜集及数据分析；3、负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行；4、完成验证汇报。1、负责审核验证方案和验证汇报；2、跟踪验证实施进度；3、验证文件搜集归档。负责安排含有资格操作人员开展验证工作1. 负责验证各项工作安排；2. 负责验证方案和汇报审核，并监督验证实施情况负责验证方案和汇报审核负责根据方案设计要求实施验证，并完成对应验证统计中。负责完成验证相关检验工作。负责验证现场实施监控，并完成对应验证统计。1、审核验证方案及汇报；2、负责对验证中出现问题提出指导意见；3、监控验证工作进度，负责协调组织工作。1、 负责验证方案及汇报同意；2、 负责对验证中出现问题提出指导意见、同意变更等。4、 验证条件4.1本产品验证已含有了下述条件：（1） 生产该品种厂房、HVAC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成验证，并在验证使用期内。（2） 各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；全部仪器仪表全部已检验或校正并在使用期内。（3） 和此次工艺验证相关原辅料、包装材料，对应检验方法已经完成确定和验证工作，能够确保检验结果正确性。验证用各物料检验结果符合对应质量标准。（4） 和此次工艺验证相关生产工艺规程，批生产统计，和相关标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到同意，能够确保验证顺利进行。4.2为了确保验证顺利进行和验证结果正确性，本方案在同意实施后、验证实施前，起草人对参与验证人员进行本方案培训。将培训统计附在验证方案后，培训情况详见培训统计。培训统计培训课题受培训人数培训内容简述培训日期培训课时组织部门培训对象培训方法培训师考评方法考评者参与培训人员考评成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩5、 生产工艺和设备5.1 生产工艺处方5.1.1 注册处方（批量：1000瓶）：物料名称处方量三磷酸腺苷二钠1000g氯化镁320g精氨酸480g甘露醇1580g药用炭8.5g注射用水加至20L5.1.2 生产处方和批标准用量（标准批量为400000瓶）：物料名称处方用量备注三磷酸腺苷二钠40kg原料氯化镁12.8kg原料精氨酸19.2kg稳定剂，pH调整剂甘露醇63.2kg赋形剂药用炭340g吸附剂注射用水加至856kg将注册处方体积定容变更为称重定量，测定药液相对密度为1.07。5.1.3原辅料投料量计算方法：（单位：g）5.1.3.1 三磷酸腺苷二钠折干折纯后根据处方量112%投料，投料量计算：三磷酸腺苷二钠 = 处方量 含量 1-原料干燥失重 112% 5.1.3.2 氯化镁折纯后100%投料，投料量计算： 氯化镁= 处方量 含量 100%5.1.3.3精氨酸根据处方量121%备料，依据pH调整情况加入适量精氨酸。5.1.4 内包装材料清单及标准用量（标准批量40000瓶）：物料名称规格处方用量低硼硅玻璃管制注射剂瓶5ml400000只注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞（氯化）13-D1-2400000只抗生素瓶用铝塑组合盖（天蓝色）13.3mm6.3mm400000只5.1.5 药液过滤滤芯使用清单：滤芯厂家PALL可反复使用次数10次滤芯名称规格尺寸材质型号合格标准（前进流）预过滤滤芯0.45m10英寸PVDFAB1DBL7PH4/精滤滤芯0.22m10英寸PVDFAB1DFL7PH412ml/min除菌过滤滤芯0.22m5英寸PVDFAB05DFL2PH46ml/min5.2 生产工艺步骤图冷冻干燥轧 盖灌装半压塞除菌过滤 备注：B、C、D级洁净区房间温湿度控制参考值1826、45%65%5.3 生产操作过程及工艺条件5.3.1 胶塞清洗、灭菌和转运5.3.1.1胶塞在D级区经过真空自动吸料进入胶塞清洗机内，操作人员根据KJCS-12ES型胶塞清洗机操作规程设定胶塞清洗灭菌程序，确定对应控制参数（纯化水：粗洗5分钟、漂洗5分钟，注射用水：冲洗2分钟，精洗2分钟；湿热灭菌：121，30分钟），开始洗塞。5.3.1.2待胶塞清洗灭菌后系统抽真空5min进入热风真空干燥（90，30分钟、循环三次），干燥结束后将胶塞温度冷却到60以下，在B级洁净区经过象鼻子自动出料。在胶塞暂存间ORABS下对装有灭菌胶塞无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后胶塞，外层包装经过封口机密封），然后将胶塞存放到胶塞暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将胶塞转运至灌装间待用。5.3.2 铝盖清洗、灭菌和转运5.3.2.1在D级区由人工将铝盖送入铝盖清洗机，操作人员根据KJSL-12ES型铝盖清洗机操作规程设定铝盖清洗灭菌程序，确定对应控制参数（粗洗5分钟、漂洗5分钟；湿热灭菌：121，30分钟），开始洗盖。5.3.2.2待铝盖清洗灭菌结束后系统抽真空5min, 进入热风真空干燥（100，30分钟、循环三次）结束后将铝盖温度冷却到60以下，在B级洁净区经过象鼻子自动出料。在铝盖暂存间ORABS下对装有灭菌铝盖无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后铝盖，外层包装经过封口机密封），然后将铝盖存放到铝盖暂存架上，每批生产前由轧盖人员使用推车将铝盖转运到轧盖间待用。5.3.3 工器具清洗、灭菌和转运5.3.3.1直接接触药品器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按PQXDH-109598型制药用清洗机操作规程设定清洗参数（预洗3分钟、清洗5分钟、加药时间1分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗6分钟），开始清洗。4.3.3.2待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理工器具用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按XG1.DTX-0.8脉动真空灭菌柜操作规程设定灭菌参数（121，30分钟），干燥时间15min，对器具进行纯蒸汽灭菌。5.3.3.3灭菌器具在B级洁净区经过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。5.3.3.4生产前由B级岗位人员经过推车将灭菌器具转运到各操作间使用。5.3.4 洗烘瓶5.3.4.1玻璃瓶在理瓶间拆除内包装，理瓶岗位操作人员将不合格瓶（包含破损、有气泡或显著污渍）取出，然后将合格玻璃瓶经过传送带送入D级洗烘瓶间。5.3.4.2洗烘瓶岗位操作人员按KQCL100-Q型立式超声波清洗机操作规程及KSZ90-L型隧道式灭菌干燥机操作规程操作。确定降级水温度(4060)及循环水压力（0.3MPa）、超声波功率(350450W)、洗瓶速度(0450瓶/分钟)开始洗瓶操作。5.3.4.3玻璃瓶经过超声波清洗后经过网带进入烘箱进行干热灭菌处理（灭菌工艺参数：灭菌温度320335、网带速度200mm/min、出箱温度35，预热段对房间压差510Pa，加热灭菌段对房间压差612Pa，冷却段对房间压差510Pa）进入灌装间A级层流罩下理瓶盘待用。5.3.4.4洗烘瓶过程中每小时对注射用水压力、压缩空气压力、循环水水温、降级水水温、灭菌温度、冷却温度、可见异物及隧道烘箱和洗烘间压差进行监测统计。5.3.5 称量、配液和过滤4.3.5.1生产前准备：生产前确定配液系统已经过清洁灭菌并在使用期内。确定生产使用除菌滤芯（预过滤、除菌过滤一级滤芯）完整性检测合格。5.3.5.2药用炭称量、润湿配液岗位操作人员在D级调炭间按BSC-1000IIB2生物安全柜操作及清洁保养规程称量处方量已活化药用炭，装于PE袋内；从C级用锥形瓶取500ml注射用水传出，将处方量已活化药用炭配成炭浆传入C级。5.3.5.3称量：根据负压称量罩操作规程在C级负压称量罩下称量多种原辅料，称量过程中应做到一人称量一人复核，将准备盛装物料容器放至秤台上读取皮重，然后用勺子、其它容器或方法转移物料至容器中，以增量法称重至所需物料重量，点击“确定”系统自动显示所称物料皮重、净重。操作人员在秤上读取毛重。称量结束后将物料附物料标签退出称量间。5.3.5.4向配液罐1加注射用水480540kg（约占总重60%），开启配液罐1磁力搅拌，搅拌转速为350rpm, 检验注射用水温度在20-25，依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg精氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶解，加入注射用水至6571kg（约占总重80%）。5.3.5.5用20kg注射用水将剩下精氨酸溶解，调整pH值至5.05.4。5.3.5.6加入已活化并润湿340g（0.05%（W/V）药用炭，搅拌30分钟。经钛棒过滤器循环5分钟，取样观察药液澄清后，将药液经0.45m滤芯预过滤压入配液罐2。5.3.5.6从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液罐2，定容至856kg。将药液温度降至20-25，搅拌15分钟，搅拌转速为350rpm。取样检验药液性状、酸度和微生物程度。5.3.5.7经过压缩空气使药液经0.22m除菌级过滤器过滤由配液罐2进入储液罐，取样检验药液性状、酸度、澄清度和颜色、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和含量。5.3.5.8 从开始配制到精滤至储液罐应在6小时内完成。5.3.6 灌装5.3.6.1生产前准备：进入灌装间前，岗位操作人员确定灌装间层流FFU已经开启。人员进入胶塞暂存间，认真查对PE袋上品名、规格及灭菌后使用使用期，确定符合要求后使用不锈钢推车将灭菌后胶塞转运到灌装间。从B级区器具暂存间领取本批生产所需要已灭菌工器具、设备部件等，检验确保经有效灭菌（灭菌指示带变色）而且在灭菌后使用使用期内。检验灌装间生产环境应符合生产要求无报警，如A级层流罩风速（0.36-0.54m/s）、尘埃粒子、房间温湿度（1826，45%65%）、压差并做好对应统计。5.3.6.2灌装系统安装和调试:将灭菌过设备部件、灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。根据药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装泵和灌针。5.3.6.3 灌装半压塞：安装完成后，调试并调整装量，进行沉降菌、浮游菌检测。检验药液可见异物合格后进行灌装生产。理论装量2.14g计算公式为：装量=定容量 标准批量5.3.6.4灌装制品经过自动进出料系统，从上到下逐层送至冻干机冻干箱内板层上，药液除菌过滤后到灌装结束时间不超出12小时，从配液开始至灌装结束不超出16小时。5.3.7 冻干5.3.7.1生产前检验：检验确定各系统运行参数正常；确定半加塞制品已全部经过自动进料系统已全部送入冻干箱，并确定箱门已关闭。5.3.7.2冻干过程：5.3.7.2.1进料：确定进料温度为不高于255.3.7.2.2预冻：灌装最终一板层时，开启冻干机对前箱板层进行降温，使导热油温度在90min内降至-35，保持约150min，使制品完全冻结。预冻结束后，对冷凝器进行制冷，降低温度至-55以下，开启真空泵，进行升华干燥。5.3.7.2.3一次升华：设定真空度0.10 mbar。在270min内匀速将导热油温度升至10，并保持约480min，使制品连续升华干燥。5.3.7.2.4二次升华：在150min内使导热油温度升至35，并保持约840min，进行二次升华干燥。5.3.7.2.5压力升测试，当压力升测试结果P0.05mbar/2min。，可判定干燥终点已达成，结束后降温至30。5.3.7.2.6压塞：在真空状态下压塞。打开复压阀，将箱体压力恢复到常压状态。5.3.7.2.7整个产品冻干周期约43小时。5.3.8 轧盖5.3.8.1自动进出料岗位操作人员依据冻干粉针车间自动进出料岗位操作规程将冻干全压塞后产品经过自动出料系统传入轧盖间传输带，按ZG400C(A)型轧盖机操作规程调整轧盖机至设备运行稳定顺畅无卡瓶现象。试轧盖并检验轧盖产品外观是否符合要求。合格后开始轧盖。5.3.8.2轧盖过程中每隔30分钟检验一次轧盖质量（三指检验法：一手持瓶，一手以大拇指、食指、中指卡住瓶盖边缘，成三角形直立，用合适力度向一方向转动，不能转动，表明轧口牢靠。），并检验其外观是否整齐美观，不得有松动、歪盖、锯齿等现象。5.3.9 灯检灯检人员每批生产前对灯检机进行照度测试，合格后对输送轨道上轧盖后中间产品进行灯检，将灯检合格产品经过传送带进入贴标间贴标，不合格产品剔除，如破损、轧盖不严密、有异物、药粉粘塞、萎缩、内容物或颜色显著有差异等。在灯检过程中由车间工艺员填写请验单，由QA抽取检验样品。5.4 关键设备一览表5.4.1 关键设备一览表设备、仪器名称规格、型号设备编码操作间名称及编码对应操作规程编号脉动真空灭菌柜（2台）XG1.DTX-0.36oo-BTG-00001整衣灭菌间（888-326）oo-EQ-00-030；oo-CS-00-006XG1.DTX-0.8oo-BTG-00001器具灭菌间（888-337）oo-EQ-08-013；oo-CS-10-013胶塞清洗机KJCS-12ESoo-BTG-00001塞盖洗灭间（888-322）oo-EQ-08-014；oo-CS-10-016铝盖清洗机KJSL-12ESoo-BTG180202BTG-00001塞盖洗灭间（888-322）oo-EQ-08-015；oo-CS-10-017ORABS卸料系统（2台）CXGoo-BTG-00001灭菌铝盖暂存间（888-344）oo-EQ-08-014；oo-CS-10-016oo-BTG-00002灭菌胶塞暂存间（888-345）oo-EQ-08-015；oo-CS-10-017呼吸袋封口机HPL630oo-BTG-00001器具灭菌间（888-337）oo-EQ-08-005；oo-CS-10-005制药用清洗机PQXDH-109598oo-BTG-00001C级器具清洗间（888-336）oo-EQ-08-019；oo-CS-10-021VHP无菌传输舱STP125oo-BTG-00001器具灭菌间（888-337）oo-EQ-08-021；oo-CS-10-022负压称量罩6m2oo-102040BTG303-00001称量间（888-330）oo-EQ-00-019；oo-CS-00-010配液系统/oo-BTG-00001配液间（888-331）oo-EQ-08-008；oo-CS-10-009立式超声波清洗机KQCL100-Qoo-BTG-00001洗烘间（888-317）oo-EQ-08-009；oo-CS-10-010隧道式灭菌干燥机KSZ920/100-Loo-BTG-00001洗烘间（888-317）oo-EQ-08-010；oo-CS-10-011灌装加塞机KGS12-X6oo-BTG-00001灌装间（888-350）oo-EQ-08-011；oo-CS-10-012自动进出料系统RBR-AL-1000-15/15oo-BTG2BTG00301-00001灌装间（888-350）oo-EQ-08-020；oo-CS-10-015oo-BTG2BTG00301-00002真空冷冻干燥机（2台）Lyo-30(SIP、CIP)oo-BTG2BTG00201-00001冻干机房（888-364）oo-EQ-08-016；oo-CS-10-018oo-BTG2BTG00201-00002轧盖机（2台）ZG400C(A)oo-BTG-00001轧盖间（888-352）oo-EQ-08-017；oo-CS-10-019oo-BTG-000025.4.2 公用工程和关键设备配套一览表设 备 名 称设备规格、型号用途纯化水制备系统一级反渗透HSRO-390-FF制备纯化水EDI （2台）IP-LXM30HI-3蒸馏水机LDZ3000/6制备注射用水纯蒸汽发生器LCZZ1000制备纯蒸汽冷水机组（开利环境保护螺杆机）30HXC130B空调制冷30HXC200B组合卧式空调机组LAHM27-CI-F洁净区空气净化LAHM50-CI-FLAHM16-CI-F臭氧发生器JZCF-G-3-60g洁净区空气消毒JZCF-G-3-120gJZCF-G-3-120g压缩空气系统/制备压缩空气电锅炉（冻干专用）LDR0.063-0.7制备工业蒸汽，供注射用水系统保温全自动蒸汽锅炉W/NS6-1.25-Y制备工业蒸汽W/NS8-1.25-YQ环境在线监测系统/洁净环境在线监测5.5 产品质量标准5.5.1 中间产品质量标准品名内控质量项目内控质量标准注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁粗配液性状应为无色澄明液体酸度pH值应为5.05.4（稀释5倍）。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁粗滤液性状应为无色澄明液体酸度pH值应为5.05.4（稀释5倍）。微生物程度需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数不得过5cfu/10ml注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁精滤液性状本品为无色澄明液体酸度pH值应为5.05.4（稀释5倍）。溶液澄清度和颜色溶液应澄清无色可见异物应符合要求不溶性微粒每1ml中含10m及10m以上微粒不得过5粒，含25m及25m以上微粒不得过1粒。细菌内毒素以三磷酸腺苷二钠计，每1mg三磷酸腺苷二钠中含内毒素量应少于2.0EU含量本品含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）不得少于47.5mg/ml，含氯化镁应为15.216.8mg/ml。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁灌装溶液无菌应符合要求5.5.2 成品质量标准项目法定质量标准内控质量标准性状本品为白色或类白色冻干块状物或粉末本品为白色或类白色冻干块状物或粉末判别应符合要求应符合要求酸度pH 值应为4.56.5pH 值应为4.56.5溶液澄清度和颜色应符合要求应符合要求干燥失重减失重量应不得过5.0 减失重量应不得过4.5异常毒性应符合要求应符合要求热原应符合要求应符合要求无菌应符合要求应符合要求装量差异差异程度7%差异程度6%可见异物应符合要求应符合要求不溶性微粒每个供试品容器中含10m及10m 以上微粒不得过6000粒，含25m及25m以上微粒不得过600粒。每个供试品容器中含10m及10m以上微粒不得过6000粒，含25m及25m以上微粒不得过600粒。含量测定含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）应不得少于标示量90.0%，含氯化镁（MgCl26H2O）应为标示量90.0%110.0%。含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）应不得少于标示量95.0%，含氯化镁（MgCl26H2O）应为标示量95.0%105.0%。相关物质/除一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠外地其它杂质不得过2.0%，杂质总量不得过10.0%。6、 工艺验证过程在具体操作过程中，按表格中要求取样并检测，将验证统计填写在对应附表中，依据验证结果进行评价。6566.1 配液工序生产过程具体操作步骤检测项目可接收标准操作方法生产前在压力2760mbar条件测试，5英寸：流量小于6ml/min；10英寸：流量小于12 ml/min滤芯规格过滤器完整性预过滤：0.45m除菌过滤：0.22m过滤器完整性：应符合要求生产前，操作人员检验过滤器滤芯规格和完整性测试配液向配液罐1加注射用水4854kg（约占总重60%），开启配液罐1磁力搅拌，搅拌转速为350rpm, 检验注射用水温度在20-25，依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg精氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶解，加入注射用水至6571kg（约占总重80%）。用2kg注射用水将剩下精氨酸溶解，调整pH值至5.05.4。搅拌转速注射用水温度药液性状药液pH 搅拌转速：350rpm注射用水温度：20-25性状：无色澄明液体药液pH：5.05.4操作过程中岗位操作人员检验三磷酸腺苷二钠用量、氯化镁用量、搅拌转速、注射用水温度，现场QA人员取50ml检测药液性状及pH加入已活化并润湿34g（0.05%（W/V）药用炭，搅拌30分钟。经钛棒过滤器循环5分钟，取样观察药液澄清后，将药液经0.45m滤芯预过滤压入配液罐2。从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液罐2，定容至85.6kg。将药液温度降至20-25，搅拌15分钟，搅拌转速为350rpm。取样检验药液性状、酸度和微生物程度。药用炭用量吸附时间循环时间定容量搅拌时间搅拌转速药液性状pH值微生物程度药用炭：34g吸附时间：30分钟循环时间：5分钟定容量：85.6kg搅拌时间：15分钟搅拌转速：350 rpm性状：无色澄明液体pH值：5.05.4微生物程度: 5CFU/10ml操作过程中岗位操作人员检验药用炭用量、吸附时间、循环时间、定容量、搅拌时间和搅拌转速。现场QA人员用洁净玻璃瓶取药液50ml检测药液性状及pH值，用灭菌玻璃瓶取样400ml送检微生物程度经过压缩空气使药液经0.22m除菌级过滤器过滤由配液罐2进入储液罐，取样检验药液性状、酸度、澄清度和颜色、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和含量。性状酸度澄清度和颜色可见异物不溶性微粒细菌内毒素含量性状：应为无色澄明液体pH：5.05.4澄清度和颜色：应为无色澄清溶液可见异物：应符合要求不溶性微粒：每1ml中含10m及10m以上微粒不得过5粒，含25m及25m以上微粒不得过1粒内毒素：2.0EU/mg含量：三磷酸腺苷二钠不少于47.5mg/ml，含氯化镁应为15.216.8 mg/ml现场QA人员洁净玻璃瓶取精滤液100ml检验药液性状、酸度、澄清度和颜色。用洁净瓶取100ml检验可见异物，用超纯水洗过洁净瓶取50ml检测不溶性微粒，用除热原玻璃瓶取精滤液50ml检测药液内毒素，用洁净玻璃瓶取精滤液150ml检测药液含量 药液全部进入储液罐后，配液岗位人员和灌装岗位人员确定压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.22um过滤器进入无菌灌装间缓冲罐内。配液时间过滤器两端压差药液时间3h过滤器两端压差：1bar操作人员统计配液时间、过滤器两端压差生产结束在压力2760mbar条件测试，5英寸：流量小于6ml/min；10英寸：流量小于12 ml/min过滤器完整性应符合要求操作人员对过滤器进行完整性测试配液验证统计（一）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检验结果检测项目可接收标准批号：批号：批号：滤芯规格预过滤0.45m除菌过滤0.22m过滤前过滤器完整性在压力2760mbar测试， 5英寸：水流量6ml/min以下；10英寸：水流量12 ml/min以下。应符合要求除菌过滤器1：是 否除菌过滤器2：是 否除菌过滤器3：是 否除菌过滤器1：是 否除菌过滤器2：是 否除菌过滤器3：是 否除菌过滤器1：是 否除菌过滤器2：是 否除菌过滤器3：是 否三磷酸腺苷二钠用量/氯化镁用量/搅拌转速350rpm注射用水温度20-25粗配液性状应为无色澄明液体pH值5.05.4药用炭用量34g吸附时间30分钟循环时间5分钟定容量85.6kg搅拌时间15分钟搅拌转速350rpm粗滤液性状应为无色澄明液体pH值5.05.4精滤液性状应为无色澄明液体pH值5.05.4澄清度和颜色应为无色澄清溶液配液时间3小时过滤器两端压差PT301021barPT301031barPT301041bar过滤后过滤器完整性在压力2760mbar测试， 5英寸：水流量6ml/min以下；10英寸：水流量12 ml/min以下。应符合要求除菌过滤器1：是 否除菌过滤器2：是 否除菌过滤器3：是 否除菌过滤器1：是 否除菌过滤器2：是 否除菌过滤器3：是 否除菌过滤器1：是 否除菌过滤器2：是 否除菌过滤器3：是 否操作人/日期复核人/日期配液验证统计（二）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检验结果检测项目可接收标准批号：批号：批号：粗滤液：微生物程度5CFU/10ml精滤液含量含三磷酸腺苷二钠（C10H14N5Na2O13P3）不得少于47.5mg/ml含（MgCl26H2O）应为15.216.8mg/ml可见异物应符合要求不溶性微粒每1ml中含10m及10m以上微粒不得过5粒，含25m及25m以上微粒不得过1粒细菌内毒素以三磷酸腺苷二钠计，每1mg三磷酸腺苷二钠中含内毒素量应少于2.0EU。检验人/日期评价：评价人/日期6.2 灌装工序生产过程具体操作步骤检测项目可接收标准操作方法灌装进出料生产前检验环境温湿度层流罩风速温湿度：1826，45%65%风速：0.360.54m/s操作人员进入岗位后，确定环境温湿度、层流罩风速是否符合要求。岗位操作人员按操作规程操作，按要求对灌装制品取样装量差异可见异物灌装速度灌装时间药液配制到灌装结束时间装量差异：不超出3%可见异物：显著可见异物不得检出，细微可见异物2个/瓶灌装速度：0350瓶/分钟灌装时间8小时药液配制到灌装结束12小时灌装过程中岗位操作人员每30min进行一次装量差异检验,统计灌装速度，统计灌装时间和药液配制到灌装结束时间。现场QA人员生产前取12瓶检验药液可见异物。含量均匀性无菌不溶性微粒含量均匀性：三磷酸腺苷二钠RSD2.0%无菌：应无微生物生长不溶性微粒：每瓶药液中10m及10m以上微粒不得过6000粒，含25m及25m以上微粒不得过600粒现场QA人员按灌装前、中、后期次序分5次取样，每次取5瓶送检三磷酸腺苷二钠含量均匀性。现场QA人员生产过程前、中、后期，分别取36瓶送检无菌，30瓶送检不溶性微粒。冻干出料取样性状装量干燥失重性状：白色或类白色疏松块状物或粉末装量：+6.0干燥失重：不得过4.5在出料时分别在上、中、下板层各抽取20瓶压塞好冻干产品做标识，待轧盖后取样送检性状、装量、干燥失重灌装过程中，对环境进行监测（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌）悬浮粒子浮游菌沉降菌均应符合要求现场QA人员根据环境监测操作规程，对灌装间悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监测生产结束后表面微生物悬浮粒子应符合要求生产结束后，现场QA对操作人员、设备、环境进行表面接触碟取样。 20min后静态测试悬浮粒子灌装、进出料验证统计（一）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检验结果检测项目可接收标准批号：批号：批号：房间温湿度1826，45%65%层流罩风速0.360.54m/s平均装量应在理论装量（13%）g内装量差异不超出3% 灌装药液可见异物显著可见异物不得检出，细微可见异物2个/瓶灌装速度0350瓶/分钟灌装时间8小时药液配制到灌装结束时间12小时操作人/日期复核人/日期灌装、进出料验证统计（二）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检验结果检测项目可接收标准批号：批号：批号：环境监测生产过程中环境监测结果均符合要求表面微生物人员、设备、环境表面微生物均符合要求灌装药液不溶性微粒每瓶药液中10m及10m以上微粒不得过6000粒，含25m及25m以上微粒不得过600粒无菌应无微生物生长含量均匀性RSD2.0%（三磷酸腺苷二钠）冻干中间品性状白色或类白色冻干块状物或粉末装量差异+6.0干燥失重不得过4.5检验人/日期：评价：评价人/日期：6.3 冻干工序生产过程具体操作步骤检测项目可接收标准操作方法生产前检验设备参数，确定冻干程序设备设置参数进料温度不高于25，预冻：90min内使导热油降至-35，保持约150min。一次升华：真空度0.10 mbar，270min内匀速将导热油温度升至10，保持48